CZ154999A3 - Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu - Google Patents

Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu Download PDF

Info

Publication number
CZ154999A3
CZ154999A3 CZ991549A CZ154999A CZ154999A3 CZ 154999 A3 CZ154999 A3 CZ 154999A3 CZ 991549 A CZ991549 A CZ 991549A CZ 154999 A CZ154999 A CZ 154999A CZ 154999 A3 CZ154999 A3 CZ 154999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formulas
compounds
hal
formula
chlorine
Prior art date
Application number
CZ991549A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Antons
Reinhold Gehring
Tim Bielfeldt
Bernhard Beitzke
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996143826 external-priority patent/DE19643826A1/de
Priority claimed from DE19648214A external-priority patent/DE19648214A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ154999A3 publication Critical patent/CZ154999A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká jednak výhodného způsobu výroby naft hyridinových sloučenin a jednak nových meziproduktů pro jejich výrobu, které jsou zásadními sloučeninami pro tuto výrobu. Vyráběné nafthyridinové sloučeniny jsou cennými meziprodukty pro výrobu účinných látek, obzvláště vysoce účinných baktericidů (viz’například US-P 5 164 402 , US-P 5 298 629 a EP 413 455). ...
Dosavadní stav techniky
Je známé, že se nafthyridinové sloučeniny obecného vzorce Ia vyrábí tak, že se nechá reagovat halogenovaný chlorid kyseliny nikotinové s malonesterem,.potom se.jedna z obou karboxylových skupin delcarboxyluje, potom se methylenová skupina, nacházející se mezi oběma karbonylovými skupinami, převede pomocí ortho-esteru na skupinu =C=CH-OR
Takto zavedená alkoxyskupina se nechá reagovat s popřípadě substituovaným anilinem, přičemž se získá halogenovaný nikotinoylfenylaminoakrylát a z tohoto se uzavřením kruhu a popřípadě zmýdelněním přejde ná nafthyridinovou sloučeninu vzorce Ia (viz například DE-OS 35 14 076 a EP 132 845 ,
153 580 , 160 758 , 191 451 , 302 372 a 449 445). Nevýhod
•Φι»
* • fcfcfc ·· •A. · • « '4 *' · fcfc.- <· fcfc fcfc fcfc*. fcfcfcfc
I fc·· fc fcfc fc fc ··««·«' ··· ··· fci * · ·· fcfc · ·· fcfc né je při tomto způsobu mnoho stupňů a nízké celkové výtěž ky, které jsou nižší než 40 % teorie.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby
nafthýřidinových sloučenin — 1----- i- vzorců Ta až Ic
0 Hak JL ‘ -XaXijT . Hal N N 1 XCOOR 0 J^^coor 11 iT
II H
. . . Ar l Ar
(la) 0 Ί < ' ‘ -A,, . (Ib)
(Hal)n A fť' TT τ Η AAA' < .COOR i]
Ar
· ' · - — - „ ·., (ií)
ve kterých
R _ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Ar znáči popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
Hal značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu a • fc·· fcfc • fc • fc >» • fcfc fcfc ·'· fc fcfcfcfc fcfcfcfc • fc fcfcfc· fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc · fc • fc fc fcfc fcfc n značí číslo 1, 2 nebo 3 , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat halogenovaný chlorid kyseliny‘obecného vzorce Ila až líc
ve kterých mají Hal a n významy uvedené u vzorců la až lc a....... - ....... - .............. ....... ...... x
Hal’ značí atom fluoru nebo chloru, s esterem kyseliny aminoakrylové obecného vzorce III
COOR’ 'NR1R2 ve kterém
R’ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
··*· ·» · »♦ *· • ♦ · «φ» ···« • -Φ Φ · · « φ · · « · «φ * * · φ ***· · ··· ·*· ·«<+**· « φ »· · · · 9 9 9 Λ 9 ·
R1 a značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, přičemž alkylový řetězec může být popřípadě přerušený kyslíkem, sírou nebo skupinou
NH , přičemž se získají meziprodukty obecného vzorce IVa až IVc
(IVa)
COOR* ,t„Z (IVb)
COOR'
NR^2 ve kterých mají Hal a n významy ubedené u vzorců la až lc , Hal’ má významy uvedené u vzorců Ila až líc a R’, R^ a R^ mají významy uvedené u vzorce III , tyto nechají reagovat s popřípadě substituovaným anilinem obecného vzorce V
H2N - Ar (V), ve kterém má Ar význam uvedený u vzorců la až lc , ««•“Μ.» ft ·' ft ft
- 5 • ftftft ·· « · * ftt ft · • ft ·· « · · 'ft ftft • . · · * ftft ·« ftft ftft na meziprodukty obecného vzorce Via až Víc
COOR'
COOR'
COOR'
NHAr ve kterých mají Ar, Hal a n významy ubedené u vzorců Ia až Ic , Hal’ má významy uvedené u vzorců Ila až líc a R’ má významy uvedené u vzorce III , tyto se cyklisují přídavkem akceptoru kyseliny na sloučeniny vzorce Ia až Ic , kde R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a v případě výroby sloučenin obecného vzorce la až Ic , kde R = Η , se sloučeniny obecného vzorce Ia až Ic , kde R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy', zmýdelní.
R’ a pokud R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, mohou být vždy přímé nebo rozvětvené a například značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou nebo t-butylovou skupinu. R značí výhodně vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou <···· flfl flfl · flfl ww • fl * flflfl flflfl· fl fl * fl *> A · ♦ fl flfl flflfl · flflfl· fl flflfl flflfl • flfl···· « fl flfl flfl flfl · flfl flfl skupinu a R’ značí výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu.
Pokud Ar značí substituovanou fenylovou skupinu, mohou se jako substituenty vyskytovat 1 až 4 stejné skupiny ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodné substituenty jsou jeden nebo 2 atomy fluoru, chloru a/nebo bromu. Výhodně značí Ar fenylovou, 2,4-difluorfenylovou,
2-fluorfenylovou nebo 4-fluorfenylovou skupinu.
Hal značí výhodně atom fluoru nebo chloru. Když jsou přítomné dva atomy halogenu; značí výhodně jeden z nich fluor a druhý chlor. Když jsou přítomné tři atomy halogenu, značí výhodně jeden až dva z nich fluor a zbytek chlor.
Dále je výhodné, když se na uhlíkovém atomu v meta-poloze ke karbonylové skupině (to znamená v poloze 6 ve vzorci Ia a v odpovídajících polohách v ostatních vzorcích) nachází fluorový substituent.
Substituent Hal’ značí výhodně atom chloru.
Index n značí výhodně číslo 2 .
r! a jsou výhodně stejné a znáči vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, obzvláště ethylovou skupinu.
Reakce sloučenin obecného vzorce Ila až líc se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například tak, že se předloží sloučenina obecného vzorce III , rozpouštědlo a base a nadávkují se sloučeniny obecného vzorce Ila až líc. Reaktanty se mohou v principu použít v libovolných poměrech.
4444 44
4 · • i 4 * • 4 4 · »4' 4·..
• 4 · • 4 4 • ·' · * · 4 ·
4« «ϋ · » 4
4 4 4 • 4 · ··
Podle ekonomických hledisek činí molární poměr sloučenin obecného vzorce Ila až líc ke sloučenině obecného vzorce III výhodně 0,8 až 1,2 : 1 , obzvláště 1,1 : 1 . '
Jako base přicházejí v principu v úvahu nejrůznější anorganické a organické base. U basí, těžko rozpustných v reakční směsi, například anorganických basí, je výhodné přidávat katalysátor fázového přenosu. Výhodné jsou organické base, například aminy. Obzvláště výhodné jsou terciární aminy,vkteré například obsahují tři stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je triethylamin. Množství base by mělo být alespoň stechiometricky potřebné množství, výhodný je malý přebytek, například až 120 % hmotnostních stechiometricky potřebného množství.
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například chlorované uhlovodíky a aromáty. Výhodný je methylenchlorid, dichlormethan, toluen a xylen. Reakční teploty se mohou pohybovat například v rozmezí -10 °C až 80 °C . Všeobecně j e výhodné po-smí chání -reaktantů ...míchat reakční směs při reakční teplotě po nějakou dobu.
Celkový způsob výroby nafthyridonových sloučenin obecného vzorce la až Ic se může dále provádět v reaktoru, ve kterém se nachází zreagovaná reakční směs z reakce sloučenin obecného vzorce Ila až líc se sloučeninou obecného vzorce III . Isolace vyrobených sloučenin obecného vzorce IVa až IVc není potřebná.
Když by se chtěly vyrobené sloučeniny obecného vzorce IVa až IVc přesto isolovat, například aby se charakterisovaly a/nebo aby se použily pro jiné účely, než pro výrobu «Mp
Mm ···» «to • * to «' to « toto · '· . · · to toto toto •to · ·· · to to to · I to ♦ to • to · to · · · · «« « toto·· to ·· to·· toto· toto •to · ·· *· nafthyridinových sloučenin obecného vzorce la až Ic , může se například postupovat následujícím způsobem : zreagovaná reakční směs se smísí s vodou, například s 30 až 300 % objemovými (vztaženo na objem reakční směsi) , dobře se promísí, potom se oddělí vodná fáze od organické fáze a organická fáze se zbaví rozpouštědla. Mohou se tak získat sloučeniny obecného vzorce IVa až IVc v čistotě přes 95 % , které se popřípadě mohou dále čistit pomocí dosavadních metod.
Reakce sloučenin obecného vzorce IVa až IVc se sloučeninou obecného vzorce V ná sloučeniny obecného vzorce Via až Víc se může například provádět tak, že se sloučeniny obecného vzorce IVa až IVc , výhodně ve formě zreagované reakční směsi, získané při jejich výrobě, okyselí a při teplotě například pod 50 °C , výhodně pod 40 °C , popřípadě za chlazení se nadávkuje sloučenina obecného vzorce V . Sloučeniny obecného vzorce IVa až IVc i sloučenina obecného vzorce V se mohou použít v principu v libovolném vzájemném poměru. Z ekonomického hlediska činí molární poměr sloučenin obecného vzorce IVa až IVc ke sloučenině obecného •Φ ...
vzorce V výhodně 0,8 áž 1,2 : 1 , obzvláště 0,9-až 1,1 : 1 .
Pro okyselení se mohou v principu použít nejrůznější anorganické a organické kyseliny. Výhodné jsou alkylkarboxylové kyseliny se 2 až 6 uhlíkovými atomy a arylkarboxylové kyseliny se 7 až 13 uhlíkovými atomy, obzvláště kyselina octová. Množství kyseliny se může například volit tak, že se použije nepatrný přebytek ve vztahu k použité basi. Množství kyseliny může tedy činit například až 125 ekvivalentních procent, vztaženo na použitou basi.
Také zde je výhodné po smísení reaktantů reakční směs
4
4 · « ♦ ·
4 · · • · 4 * ·· 44
1« · «I · » · · * · 4*· 4
4 4 »
4 4
4 4
444
4
4 4 ještě nějakou dobu míchat při reakční teplotě. Po ukončení reakce je výhodné promýt reakční směs například jednou až třikrát vodou. Promývání se může provádět například při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 95 °C .
Celkový způsob výroby nafthyridinových sloučenin obecného vzorce Ia až lc se může dále vést s odpovídajícím roztokem, obsahujícím v podstatě vyrobené sloučeniny obecného vzorce Via až Víc a použité rozpouštědlo. Isolace vyrobených sloučenin obecného vzorce Via až Víc není potřebná.
Když by se chtěly vyrobené sloučeniny obecného vzorce Via až Víc přesto isolovat, například aby se charakterisovaly a/nebo aby se použily pro jiné účely, než pro výrobu nafthyridinových sloučenin obecného vzorce Ia až lc , může se například postupovat tak, že se zreagovaná reakční směs promyjě vodou a organická fáze se zbaví rozpouštědla. Mohou se tak získat sloučeniny obecného vzorce Via až Víc v čistotě přes 93 % , které se popřípadě mohou dále čistit pomocí dosavadních metod.
Cyklisace sloučenin obecného vzorce Via až Víc na sloučeniny obecného vzorce Ia až lc , kde R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se může například provádět tak, že se sloučeniny obecného vzorce Via až Víc , výhodně ve formě roztoku, získaného při jejich výrobě, dávkuje za přítomnosti dipolárního aprotického rozpouštědla k akceptoru kyseliny. U dipolárních aprotických rozpouštědel se může jednat například o dimethylformamíd, dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon nebo N-methylpyrrolidon. Jako akceptory kyselin přicházejí v úvahu například soli alkalických kovů, například fluoridy, uhličitany, hydrogenuhličitany a hydridy alkalických kovů. Jako jednotlivé příklady je φφφφ φφ • φ · φ φ ·.
• φ · * ♦ ♦ φ · φ φ · · φφ « φ ♦ · * φφφ » · φφφφ ♦ φφφ φφ φ
4« ·Φ • Φ · · φ · * Φ φφφ φ·Φ
Φ φ
ΦΦ φφ možno uvést fluorid sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, fluorid draselný a hydrogenuhličitan draselný. Výhodné je použití akceptoru kyseliny v přebytku, například v přebytku 10 až 50 % hmotnostních, vzta-. ženo na teoreticky potřebné množství. Dále je výhodné provádění cyklisace za pokud možno bezvodých podmínek.
Když se pracuje s přebytkem akceptoru kaseliny, je výhodné tento bezprostředně po ukončení cyklisace neutralisovat. K tomu se přidává například vodná kyselina, přičemž se vyskytuje hodnota pH v rozmezí 4 až 6 a pracuje se při teplotě v rozmezí 20 až 70 °C .
isolace vyrobených nafthyridinových sloučenin obecného vzorce Ia až Ic , ve kterých R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Se může z reakční směsi provádět tak, že se tato smísí s vodou, získaná směs se míchá, vytvořená suspense se přefiltruje a získaný zbytek se postupně promyje vodou a alkoholem.
Když. se mají vyrobit nafthyridínové sloučeniny obecného vzorce Ia až Ic , kde R = Η , tak se musí zařadit ještě zmýdelnění esteru. Toto zmýdelnění se může provést například ledovou kyselinou octovou, vodou a minerálními kyselinami a při tom vzniklý ester kyseliny ostové se z reakční směsi odstraní destilací.
Mohou se tak získat nafthyridínové sloučeniny obecného vzorce Ia až Ic v čistotě přes 99 % , často přes 99,8 % a ve výtěžcích (vztaženo na použitý halogenovaný chlorid kyseliny obecného vzorce Ha až líc) přes 80 % teorie.
Způsob podle předloženého vynálezu není výhodný pouze »V • · « · • · · · ♦ »· « ♦ · * · • · *« ··· · · • · · v · ► · • · * »4 4 »
4« · • ·· » · · · • · fc··· 4 • · · tt · kvůli dobrým výsledkům se zřetelem na výtěžky a čistotu, ale také proto, že je obzvláště jednoduchý, vyžaduje pouze dvě reakční nádoby a poskytuje vysoce čisté produkty bez isolace mezistupňů. Se zřetelem na výše zmiňovaný stav techniky je to značně překvapivé.
Sloučeniny obecného vzorce Via až Víc jsou nové. Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného vzorce Via až Víc
ve kterých
R’ značí alkylovou skupinu
Hal značí rau, nezávisle na sobě
n značí číslo 1, 2 nebo ;
- (HaO„ 0 COOR'
j 11 i >1' NR1R!
(VIb)
s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
atom fluoru, chloru nebo bro-
«w
WMhni « · tototo · ···· · ··* »·· ««•••toto to to to* to· to· * to· ·«
Hal’ značí atom fluoru nebo chloru a
Ar značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
Výhodné významy symbolů R’, Hal, n, Hal’ a Ar jsou uvedené výše.
Výše je také popsaný způsob výroby sloučenin obecného vzorce Via až Víc a jejich použití pro výhodnou výrobu nafthyridinových sloučenin obecného vzorce la až lc . Nové sloučeniny obecného vzorce Via až Víc jsou klíčovými sloučeninami při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nafthyridinových sloučenin obecného vzorce la až lc .
Příklady provedení vynálezu • Příklad 1
Výroba sloučeniny vzorce IVa , ve kterém R’=ethyl, Hal v poloze 5 - fluory Hal v poloze 6 = chlor,,Hal?=chlor a R^=R^=methyl
Do 250 ml methylenchloridu se předloží 47,2 g ethylesteru kyseliny β-dimethylaminoakrylové a 35 g triethylaminu. V průběhu 3 hodin se přikape 76 g 97% chloridu kyseliny 2,6-dichlor-5-fluornikotinové, přičemž teplota se zvýší až na 55 °C . Při této teplotě se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Nyní se přidá 250 g vody a směs se dobře promíchá. Potom se organická fáze oddělí a methylenchlorid se oddestiluje. Získá se takto 110 g 97% produktu s teplotou tání 94 °C .
** nrfVM • 444 4· ·*4 « 4 · 4 4 4 · • · 4 «444 · 4 4 4 • ♦ 4 · « 4 444« « **4 ·44 *••«44 4 4 • · 44 4« 4 4 <4
4« ·
H^-NMR (DMSO): 0,95 ppm (t, CH2CH3); 2,9 a 3,4 ppm (2 x s,
N-CH^): 3,9 ppm (q, CH2CH3); 7,95 ppm (br, S; HC=); 8,04 ppm (d, Ar-H).
Příklad 2
Výroba sloučeniny vzorce IVa , ve kterém R’=ethyl, Hal v poloze 5 = fluor, Hal v poloze 6 = chlor, Hal’=chlor, R^=R^=methyl a* Ar=2,4-difluorfenyl
Nejprve se postupuje stejně, jako je popsáno v příkladě 1 , avšak jako rozpouštědlo ,se namísto methylenchloridu použije toluen. Po ochlazení ná teplotu místnosti (=před , . f promýváním vodou) se přidá 22,5 g ledové kyseliny octové a potom se v průběhu 30 minut nadávkuje 43 g 2,4-difluoranilinu. Po jednohodinovém míchání při teplotě v rozmezí 25 až 30 °C se přidá 250 ml vody a reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C . Potom se vodná fáze oddělí a organická fáze se ještě promyje 100 ml vody. Potom se z organické fáze toluen ve vakuu odstraní -a získá -se. -138,5.„g. . 95%..........
produktu s teplotou tání 138 až 139 °C .
... . ,
H1--NMR (DMSO): 1 ppm (t, 3H, CH2CH3) ; 4 ppm (q, 2H CH2CH3);
7,2, 7,5 a 7,9 ppm (m, celkem 3H, Ar-H);
8,2 ppm (d, IH, nikotinoyl-H); 8,6 a 8,7 ppm’ (d, 1H v HC=C, cis, trans); 11,6 a 12,6 ppm (d, 1H v NH, cis, trans).
Příklad 3
Výroba ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové • ••to toto • · to · to · toto·· • toto ί · · · ·*·· • to «« » ······ to·· ··· to····· to · to· toto ·· · to· toto (vzorec la , kde R=ethyl, Ar=2,4-difluorfenyl, Hal v poloze 6=fluor a Hal v poloze 7=chlor)
Nejprve se postupuje stejně, jako je popsáno v příkladě 2 . Zde získaný promytý toluenový roztok se v průběhu 3 hodin nadávkuje do na teplotu 60 °C zahřáté předlohy ze 250 ml N-methylpyrrolidonu a 28 g bezvodého uhličitanu draselného. Současně se toluen ve vakuu kontinuálně oddestilovává. Po ukončení dávkování se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C , načež se ochladí na teplotu 18 °C . Do této směsi se přidá 12 g koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a potom 200 g vody a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Získá se takto suspense, která se přefiltruje a získaný zbytek se postupně promyje 120 g vodý a 200 g methylalkoholu. Po usušení se získá 105 g 99,9% produktu s teplotou tání 215 °C , což odpovídá výtěžku, vztaženému na použitý halogenovaný chlorid- kyseliny nikotinové, 84 % teorie.
H1-NMR (DMSO): 1,3 ppm (ΐ, 3H, CH2CH3); 4,3 ppm (q, 2H,
CHaCH^): 7,35, 7,65 a 7,9.ppm.(m, celkem 3H, Ar-H); 8,55 ppm (d, 1H, nikotinoyl-H); 8,8 ppm (s, 1H, -CH=). ,
Příklad 4 g produktu z příkladu 3 se přidá ke směsi 200 ml ledové kyseliny octové a 50 ml vody, načež se přidá 50 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž se směs zahřeje na teplotu 60 °C . Aby proběhlo úplné zmýdelnění, zahřívá se reakční směs ještě po dobu 4 hodin na teplotu 105 °C až 110 °C a vzniklý ethylester kyseliny octové se oddestiluje. Potom se při teplotě 80 °C přidá 250 ml vody a vysrážený • ••••I Φφφ ·» ♦ φ · « « · φφφ» φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφ φφφφφφ φφφ φφφ • φ Φ i φ Φ * Φ · φφ φφ φφ φ φφ φφ vnitřní soli.
H1-NMR (DMSO) produkt se při teplotě 22 °C odfiltruje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 75 g 99,9% produktu ve formě
7,4, 7,65 a 7,9 ppm (vždy m, vždy 1H, Ar-H); 8,85 ppm (d, 1H, nikotinoyl-H); 9,05 ppm (s, 1H, -CH=).
0ř. Miloš Všetečka v.t
Μ*ΜΝφφ|ί0·*Αι Φ »··· »· ft ♦ · ftftft ftftftft ftftft ftftft ftftftft ·» «i»* ··»*· «ftft a·· ^•ftft ··* · . · •ft «· *· · ft· ··

Claims (9)

  1. • ft · advokát 1SO 00 PRAHA 2, Káikcva S
    1. Způsob výroby nafthyridinových sloučenin obecného vzorce Ia až Ic
    COOR (Ia) (Ib)
    COOR
    .... (Ic)..., ve kterých
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    Ar značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
    Ar značí Hal značí mu a značí n
    značí číslo 1, 2 nebo 3 , ••••«fc fcfcfc · · ·· • fcfc fcfcfc ···· fcfcfc fc · · · fcfcfcfc • · fcfcfc ······ fcfcfc fcfcfc fcfcfc···· · · • fcfcfc fcfc « ·· fcfc vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenovaný chlorid kyseliny obecného vzorce Ila až líc ve kterých mají Hal a n významy uvedené u vzorců la až lc a
    Halznačí atom-fluoru nebo chloru, ' š esterem kyseliny aminoakrylové obecného „vzorce III
    COOR' (Hi), ve kterém
    R’ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R1 a R2 značí nezávisle na sobě alkylovou Skupinu s 1 až • •flfl flfl.
    flfl * « flfl flfl fl fl · fl . i flfl · · fl fl fl fl · ·fl
    6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylový řetězec může být popřípadě přerušený kyslíkem, sírou nebo skupinou NH , přičemž se získají meziprodukty obecného vzorce IVa až IVc ve kterých mají Hal a n významy ubedené u vzorců Ia až lc', Hal’ má významy uvedené u vzorců. Ila až líc a R’, 1 9
    Rx a R mají významy uvedené u vzorce III , tyto nechají reagovat s popřípadě substituovaným anilinem obecného vzorce V
    H2N - Ar (V) , ve kterém má Ar význam uvedený u vzorců Ia až lc , na meziprodukty obecného vzorce Via až Víc
    ΦΦΦΦ «φ φφ φ
    Φ Φ Β Φ · Φ » Φ» • Φ Φ Φ « Φ Φ Φ • Φ Φ φφφ Φ Φ
    Φ Φ Φ Φ ve kterých mají Ar, Hal a n významy ubedené u vzorců la až lc , Hal’ má významy uvedené u vzorců IlaažIIc a R’ má významy uvedené u vzorce III , tyto se cyklisují přídavkem akc-eptoru kyseliny na sloučeniny vzorce la - až- I-c , kde - R -=- alkylová. skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a v případě výroby sloučenin obecného vzorce lá až lc , kde R = Η , - se sloučeniny obecného vzorce. Ia až lc , kde R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zmýdelní.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce Via az Víc
    «0··, ·« • · 0 Μ »» • 4« ·«· 4·»» • 0» 0004 0 0*0 • 0 0 0 0 0 4000 · 004 000 • 00·«· 0 * ve kterých mají Ar, Hal, Hal’ a R’ v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechají reagovat odpovídající výchozí látky pro výrobu nafthyrídinových sloučenin obecného vzorce Ia až Ic , ve kterých
    R značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R’ značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou nebo t-butylovou skupinu,
    Ar značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující arom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy á alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    1 9
    R a R jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu a v případě, že jsou přítomné dva atomy halogenu, tak jeden z nich je fluor a druhý chlor a když jsou přítomné tři atomy halogenu, tak jeden až dva jsou fluor a zbylé jsou chlor φφφφ ΦΒ «φ « ♦ · φφφ φφφ Φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφφφφφ φ φ φ φφφ φφφφφφφ · φ φφφφ φφ φ- φφφφ a
    Hal’ značí atom chloru.
  4. 4. Způsob podle nároků 1 a 3 , vyznačující se tím, že se předloží sloučenina obecného vzorce III , rozpouštědlo a base a nadávkují se sloučeniny obecného vzorce Ila až líc v molárním poměru ke sloučenině obecného vzorce III 0,8 až 1,2 : 1 a base se použije v až 120 % hmotnostních stechiometricky potřebného množství.
  5. 5. Způsob podle nároků 1, 3 a 4 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce IVa až IVc ve formě zreagované reakční směsi, získané při jejich výrobě, okyselí a při teplotě pod 50 °C se nadávkuje sloučenina obecného vzorce V v molárním poměru sloučenin obecného vzorce IVa až IVc ke sloučenině obecného vzorce V 0,8 až 1,2 : 1 .
  6. 6: ’ Způsob podle nároků 1 a 3 až 5 , vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce Via až Víc ve formě roztoku, vznikajícího při jejich výrobě, dávkují za přítomnosti dipolárního aprotického rozpouštědla k akceptoru kyseliny, který se používá v přebytku a po ukončení cyklisace se přebytečný akceptor kyseliny neutralisuje tak, že se při teplotě v rozmezí 20 až 70 °C upraví přídavkem vodné kyseliny hodnota pH na 4 až 6 .
  7. 7. Způsob podle nároků 1 a 3 až 6 , vyznačující se tím, že se jako akceptory kyseliny použijí fluoridy, uhličitany, hydrogenuhličitany nebo hydridy alkalických kovů v přebytku 10 až 50 % hmot-
    4 4 · ·
    4*4 4 4 4 nostních, vztaženo na teoreticky potřebné množství.
  8. 8. Způsob výroby nafthyridonových sloučenin obecného vzorce Ia až lc , ve kterých R = H , podle nároků 1 a 3 až 7,vyznačuj ící se tím, že sesloučeniny obecného vzorce Ia až lc , ve kterých R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zmýdelní ledovou kyselinou octovou, vodou a minerální kyselinou a při tom vznikající ethylester kyseliny octové se z reakční směsi odstraní destilací.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 2 , ve kterých
    R’ značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou nebo t-butylovou skupinu,
    Ar značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující arom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, alkylovou. skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a v případě, že jsou· přítomné dva atomy halogenu, tak jeden z nich je fluor a druhý chlor a když jsou přítomné tři atomy halogenu, tak jeden až dva jsou fluor a zbylé jsou chlor a
CZ991549A 1996-10-30 1997-10-17 Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu CZ154999A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996143826 DE19643826A1 (de) 1996-10-30 1996-10-30 Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen und neue Zwischenprodukte
DE19648214A DE19648214A1 (de) 1996-11-21 1996-11-21 Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen und neue Zwischenprodukte
PCT/EP1997/005743 WO1998018795A1 (de) 1996-10-30 1997-10-17 Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ154999A3 true CZ154999A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=26030644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991549A CZ154999A3 (cs) 1996-10-30 1997-10-17 Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0935600A1 (cs)
JP (1) JP2001502715A (cs)
KR (1) KR20000052892A (cs)
CN (1) CN1235605A (cs)
AU (1) AU5050898A (cs)
CA (1) CA2269984A1 (cs)
CZ (1) CZ154999A3 (cs)
IL (1) IL129597A0 (cs)
PL (1) PL332941A1 (cs)
WO (1) WO1998018795A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0001054A3 (en) 1997-08-06 2001-01-29 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd 1-aryl-1,8-naphthyridin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2269984A1 (en) 1998-05-07
AU5050898A (en) 1998-05-22
IL129597A0 (en) 2000-02-29
EP0935600A1 (de) 1999-08-18
PL332941A1 (en) 1999-10-25
JP2001502715A (ja) 2001-02-27
CN1235605A (zh) 1999-11-17
KR20000052892A (ko) 2000-08-25
WO1998018795A1 (de) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5808066A (en) Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines
KR20190018021A (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
CA2422703C (en) Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives
DK175838B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater
US4639518A (en) Substituted quinazolinediones
CZ154999A3 (cs) Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu
JPH08503224A (ja) β−カルボリンの新規製造方法
KR950008313B1 (ko) 복소환 화합물 및 항궤양제
EP0899262B1 (en) Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters
US6320053B1 (en) Preparation of heteroarylcarboxamides
CZ20021713A3 (cs) Způsob přípravy 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[1,2-A]pyrimidin-3-(N,N-dimetyl-acetamidu) a meziprodukty
Dumitrascu et al. New pyrazoles by 1, 3-dipolar cycloaddition reactions between sydnones and activated alkynes
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
RU2032679C1 (ru) Производные бензатиазинов
FR2485534A1 (fr) 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)quinazoline-11-ones et procede pour leur preparation
US5342943A (en) Preparation of 1H pyrazolo [3,2-c]-S-triazole compounds
JPH02233642A (ja) Ｄ（＋）‐２‐（４‐アセチルフェノキシ）プロピオン酸エステル類の製造方法
HU194254B (en) Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives
JPH04257567A (ja) ３−アルコキシ−２−ヘテロアゾリルアミノ−アクリル酸エステルの製法
KAKEHI et al. Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIV.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(2)
MXPA99004020A (en) Method or producing naphthyridine compounds and novel intermediate products
CZ282094A3 (en) Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones
KR790001653B1 (ko) S-트리아졸로[3, 4-b] 벤조티아졸류의 제조방법
US5329009A (en) Selective phenylation of 5-hydroxy-β-carboline derivatives
KR790001654B1 (ko) S-트리아졸로[3, 4-b] 벤조티아졸류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic