DE19648214A1 - Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen und neue Zwischenprodukte - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen und neue ZwischenprodukteInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft zunächst ein vorteilhaftes Verfahren zur Her
stellung der unten durch Formeln (Ia) bis (Ic) charakterisierten Naphthyridinver
bindungen und neue Zwischenprodukte, die Schlüsselverbindungen für dieses Ver
fahren sind. Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) sind wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen, insbesondere hochwirksamen
Bakteriziden (siehe z. B. US-PS 5 164 402, US-PS 5 298 629 und
EP-OS 413 455).
Es ist bekannt, Naphthyridinverbindungen der Formel (Ia) herzustellen, indem man
ein halogeniertes Nicotinsäurechlorid mit einem Malonester umsetzt, anschließend
eine der beiden Carboxylatgruppen decarboxyliert, dann die zwischen den beiden
Carbonylgruppen befindlichen Methylengruppe mittels eines ortho-Esters in eine
überführt, die damit eingeführte Alkoxygruppe mit einem gegebenenfalls substi
tuierten Anilin umsetzt, so ein halogeniertes Nicotinoylphenylaminoacrylat erhält
und aus diesem durch Ringschluß und gegebenenfalls Verseifung zu einer
Naphthyridinverbindung der Formel (Ia) kommt (siehe z. B. die DE-OS 35 14 076
und die EP-OS'en 132 845, 153 580, 160 758, 191 451, 302 372 und 449 445).
Nachteilig bei diesem Verfahren sind die Vielstufigkeit und die niedrige
Gesamtausbeute, die unter 40% d. Th. beträgt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der
Formeln (Ia) bis (Ic)
in denen
R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl
Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom und
n für 1, 2 oder 3 stehen, gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein halogeniertes Säurechlorid der Formeln (IIa) bis (IIc)
R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl
Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom und
n für 1, 2 oder 3 stehen, gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein halogeniertes Säurechlorid der Formeln (IIa) bis (IIc)
in denen
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (c) angegebene Bedeutung haben und
Hal' für Fluor oder Chlor steht,
mit einem Aminoacrylsäureester der Formel (III) umsetzt
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (c) angegebene Bedeutung haben und
Hal' für Fluor oder Chlor steht,
mit einem Aminoacrylsäureester der Formel (III) umsetzt
in der
R' für C1-C4-Alkyl steht und
R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die Alkylkette jeweils gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen sein kann,
so Zwischenverbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc) erhält
R' für C1-C4-Alkyl steht und
R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die Alkylkette jeweils gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen sein kann,
so Zwischenverbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc) erhält
in denen
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formeln (IIa) bis (IIc) angegebene und
R', R1 und R2 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formeln (IIa) bis (IIc) angegebene und
R', R1 und R2 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
H2N-Ar (V),
in der
Ar die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene Bedeutung hat
zu Zwischenverbindungen der Formeln (VIa) bis (VIc) umsetzt
Ar die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene Bedeutung hat
zu Zwischenverbindungen der Formeln (VIa) bis (VIc) umsetzt
in denen
Ar, n und Hal die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formel (IIa) bis (IIc) angegebene und
R' die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese durch Zusatz eines Säurefangers zu einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung von Ver bindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = H die Verbindungen der Formel (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl verseift.
Ar, n und Hal die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formel (IIa) bis (IIc) angegebene und
R' die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese durch Zusatz eines Säurefangers zu einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung von Ver bindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = H die Verbindungen der Formel (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl verseift.
R' und soweit R für C1-C4-Alkyl steht können jeweils geradkettig oder verzweigt
sein und beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder
t-Butyl stehen. R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. R' steht
vorzugsweise für Methyl oder Ethyl.
Soweit Ar substituiertes Phenyl bedeutet, können als Substituenten beispielsweise
1 bis 4 gleiche oder verschiedene aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-
C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy vorliegen. Bevorzugte Substituenten sind 1 oder
2 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome. Vorzugsweise steht Ar für Phenyl, 2,4-Di
fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 4-Fluorphenyl.
Hal steht vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Wenn zwei Hal vorhanden sind, steht
vorzugsweise eines davon für Fluor und das andere für Chlor. Wenn drei Hal vor
handen sind, stehen vorzugsweise 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor. Weiter
hin ist es bevorzugt, daß sich am C-Atom in meta-Stellung zur Carbonylgruppe
(das ist die 6-Stellung in Formel (Ia) und die entsprechende Stellung in den
anderen Formeln) ein Fluor-Substituent befindet.
Hal' steht vorzugsweise für Chlor.
n steht vorzugsweise für 2.
R1 und R2 sind vorzugsweise gleich und stehen jeweils für Methyl oder Ethyl, ins
besondere für Ethyl.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (IIa) bis (IIc) mit einer Ver
bindung der Formel (III) kann man beispielsweise so durchführen, daß man die
Verbindung der Formel (III), ein Lösungsmittel und eine Base vorlegt und eine
Verbindung der Formeln (IIa) bis (IIc) zudosiert. Die Reaktanten kann man im
Prinzip in beliebigen Verhältnissen zueinander einsetzen. Aus ökonomischen Er
wägungen beträgt das Molverhältnis der Verbindung der Formeln (IIa) bis (IIc) zur
Verbindung der Formel (III) vorzugsweise 0,8 bis 1,2 : 1, insbesondere 0,9 bis
1,1 : 1.
Als Basen kommen im Prinzip die verschiedensten anorganischen und organischen
Basen in Frage. Bei im Reaktionsgemisch schwerlöslichen Basen, z. B. anor
ganischen Basen, ist es vorteilhaft einen Phasentransferkatalysator hinzuzufügen.
Bevorzugt sind organische Basen, z. B. Amine. Besonders bevorzugt sind tertiäre
Amine, die z. B. drei gleiche oder verschiedene C1-C6-Alkylgruppen enthalten wie
Triethylamin. Die Menge der Base sollte mindestens die stöchiometrisch erforder
liche Menge sein, bevorzugt ist ein kleiner Überschuß, z. B. bis zu 120 Gew.-%
der stöchiometrisch erforderlichen Menge.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe und Aro
maten in Frage. Bevorzugt sind Methylenchlorid, Dichlormethan, Toluol und
Xylol. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise im Bereich von -10 bis +80°C
liegen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, nach dem Zusammenfügen der Reak
tanden noch einige Zeit bei Reaktionstemperatur nachzurühren.
Das Gesamtverfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln
(Ic) bis Ic) kann in dem Reaktor weitergeführt werden, in dem das ausreagierte
Reaktionsgemisch der Umsetzung einer Verbindung der Formeln (IIa) bis (IIc) mit
einer Verbindung der Formel (III) vorliegt. Eine Isolierung der hergestellten
Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) ist dazu nicht erforderlich.
Wenn man die hergestellte Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) trotzdem
isolieren möchte, z. B. um sie zu charakterisieren und/oder für andere Zwecke als
für die Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) zu
verwenden, kann man z. B. wie folgt verfahren: Man versetzt das ausreagierte
Reaktionsgemisch mit Wasser, beispielsweise mit 30 bis 300 Vol.-% (bezogen auf
das Reaktionsgemisch), rührt gut durch, trennt dann die wäßrige von der
organischen Phase und befreit die organische Phase vom Lösungsmittel. Man kann
so Verbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc) in Reinheiten von über 95%
erhalten, die gegebenenfalls mit herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden
können.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) mit einer Ver
bindung der Formel (V) zu einer Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc) kann
man z. B. so durchführen, daß man eine Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc),
vorzugsweise in Form des bei ihrer Herstellung anfallenden ausreagierten
Reaktionsgemisches, ansäuert und bei Temperaturen von beispielsweise unter
50°C, vorzugsweise von unter 40°C, gegebenenfalls unter Kühlung, eine Ver
bindung der Formel (V) zudosiert. Die Verbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc)
einerseits und der Formel (V) andererseits kann man im Prinzip in beliebigen Ver
hältnissen zueinander einsetzen. Aus ökonomischen Erwägungen beträgt das Mol
verhältnis der Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) zur Verbindung der Formel
(V) vorzugsweise 0,8 bis 1,2 : 1, insbesondere 0,9. bis 1,1 : 1.
Zum Ansäuern kann man im Prinzip die verschiedensten anorganischen und
organischen Säuren verwenden. Bevorzugt sind C2-C6-Alkyl- und C7-C13-
Arylcarbonsäuren, insbesondere Essigsäure. Die Menge der Säure kann z. B. so
gewählt werden, daß ein geringer Überschuß in Bezug auf die eingesetzte Base
vorliegt. Die Menge der Säure kann also z. B. bis zu 125 Äquivalent-%, bezogen
auf die eingesetzte Base betragen.
Auch hier ist es vorteilhaft, nach dem Zusammenfügen der Reaktanden noch
einige Zeit bei Reaktionstemperatur nachzurühren. Nach der Beendigung der
Reaktion ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch z. B. 1 bis 3 mal mit Wasser zu
waschen. Die Wäsche kann z. B. bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 95°C
durchgeführt werden.
Das Gesamtverfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln
(Ia) bis (Ic) kann mit der dann vorliegenden, im wesentlichen die hergestellte
Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc) und das eingesetzte Lösungsmittel
enthaltenden Lösung weitergeführt werden. Eine Isolierung der hergestellten
Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc) ist dazu nicht erforderlich.
Wenn man die hergestellte Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc) trotzdem
isolieren möchte, z. B. um sie zu charakterisieren und/oder für andere Zwecke als
für die Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) zu
verwenden, kann man aus der nach der Wäsche mit Wasser vorliegenden Lösung
das Lösungsmittel abziehen. Man kann so Verbindungen der Formeln (VIa) bis
(VIc) von über 93% Reinheit erhalten, die man gegebenenfalls mit herkömm
lichen Methoden weiter reinigen kann.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc) zu einer Ver
bindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl kann man z. B. so durch
führen, daß man eine Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc), vorzugsweise in
Form der bei ihrer Herstellung anfallenden Lösung, in Gegenwart eines dipolaren
aprotischen Lösungsmittels zu einem Säurefänger zudosiert. Bei dem dipolaren
aprotischen Lösungsmittel kann es sich z. B. um Dimethylformamid, Dimethyl
sulfoxid, Tetramethylensulfon oder N-Methylpyrrolidon handeln. Als Säurefänger
kommen z. B. Alkalisalze wie Alkalifluoride, -carbonate, -hydrogencarbonate und
-hydride in Frage. Als Einzelbeispiele seien genannt: Natriumfluorid, Natrium
hydrid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumfluorid und Kaliumbicarbonat.
Es ist vorteilhaft, den Säurefänger in einem Überschuß einzusetzen, beispielsweise
in einem Überschuß von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die theoretisch
erforderliche Menge. Weiterhin ist es vorteilhaft, die Cyclisierung unter möglichst
wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
Wenn man mit einem Überschuß an Säurefänger gearbeitet hat ist es vorteilhaft,
diesen unmittelbar nach Beendigung der Cyclisierung zu neutralisieren. Hierzu
kann man beispielsweise eine wäßrige Säure zugeben bis ein pH-Wert z. B. im
Bereich von 4 bis 6 vorliegt und Temperaturen im Bereich von z. B. 20 bis 70°C
einhalten.
Die Isolierung der hergestellten Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis
(Ic) mit R = C1-C4-Alkyl kann man aus dem Reaktionsgemisch z. B. so
vornehmen, daß man es mit Wasser versetzt, das erhaltene Gemisch rührt, die sich
bildende Suspension abfiltriert und den Rückstand nacheinander mit Wasser und
Alkohol wäscht.
Wenn man Naphthylridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = H
herstellen möchte, so muß noch eine Esterverseifung angeschlossen werden. Diese
Verseifung kann man z. B. mit Eisessig, Wasser und Mineralsäure durchführen und
den dabei entstehenden Essigsäureester durch Destillation aus dem Reaktionsge
misch entfernen.
Man kann so Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) in Reinheiten
von über 99%, häufig über 99,8%, und in Ausbeuten (bezogen auf eingesetztes
halogeniertes Säurechlorid der Formeln (IIa) bis (IIc)) von über 80% d. Th. er
halten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur wegen dieser guten Ergebnisse hin
sichtlich Ausbeute und Reinheit vorteilhaft, sondern auch, weil es besonders ein
fach ist, nur zwei Reaktionsgefäße erfordert und ohne die Isolierung von
Zwischenstufen hochreine Produkte liefert. Im Hinblick auf den eingangs ge
schilderten Stand der Technik ist das außerordentlich überraschend.
Die Verbindungen der Formeln (VIa) bis (VIc) sind neu. Die vorliegende Er
findung betrifft deshalb auch Verbindungen der Formeln
in denen
R' für C1-C4-Alkyl,
Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom,
n für 1, 2 oder 3,
Hal' für Fluor oder Chlor und
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen.
R' für C1-C4-Alkyl,
Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom,
n für 1, 2 oder 3,
Hal' für Fluor oder Chlor und
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen.
Die bevorzugte Bedeutung der Symbole R, Hal, n, Hal' und Ar ist wie weiter oben
angegeben.
Weiter oben ist auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formeln
(VIa) bis (VIc) und deren Verwendung zur vorteilhaften Herstellung von
Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) beschrieben. Die neuen
Verbindungen der Formeln (VIa) bis (VIc) sind Schlüsselverbindungen im
erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der
Formeln (Ia) bis (Ic).
Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa) mit R' = Ethyl, Hal in 5-Stellung =
Fluor, Hal in 6-Stellung = Chlor, Hal' = Chlor und R1 = R2 = Methyl.
In 250 ml Methylenchlorid wurden 47,2 g β-Dimethylaminoacrylsäureethylester
und 35 g Triethylamin vorgelegt. Im Verlaufe von 3 Stunden wurden 76 g
97%iges 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäurechlorid zugetropft. Die Temperatur stieg
auf bis zu 55°C an. Bei dieser Temperatur wurde 1 Stunde nachgerührt und dann
auf Raumtemperatur abgekühlt. Nun wurden 250 g Wasser zugesetzt und gut ver
rührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und das Methylenchlorid ab
destilliert. So wurden 110 g 97-%iges Produkt mit einem Schmelzpunkt von 94°C
erhalten.
H1-NMR (DMSO): 0,95 ppm (t, CH2 CH 3); 2,9 und 3,4 ppm (2 × s, N-CH 3);
3,9 ppm (q, CH 2CH3); 7,95 ppm (br, S.; HC=); 8,04 ppm (d, Ar-H).
Herstellung einer Verbindung der Formel (VIa) mit R' = Ethyl, Hal in 5-Stellung =
Fluor, Hal in 6-Stellung = Chlor, Hal' = Chlor, R1 = R2 = Methyl und Ar =
2,4-Difluorphenyl.
Zunächst wurde verfahren wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch wurde statt
Methylenchlorid Toluol als Lösungsmittel verwendet. Nach der Abkühlung auf
Raumtemperatur (= vor der Wäsche mit Wasser) wurden 22,5 g Eisessig zugefügt
und dann im Verlaufe von 30 Minuten 43 g 2,4-Difluoranilin zudosiert. Nach
1-stündigem Rühren bei 25 bis 30°C wurden 250 ml Wasser zugesetzt und die
Mischung auf 80°C erwärmt. Danach wurde die wäßrige Phase abgetrennt und die
organische Phase nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurde
aus der organischen Phase das Toluol im Vakuum entfernt. Es hinterblieben
138,5 g eines 95%igen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C.
H1-NMR (DMSO): 1 ppm (t, 3H, CH2 CH 3); 4 (q, 2H, CH 2CH3); 7,2, 7,5 und
7,9 ppm (je m, insgesamt 3H, Ar-H); 8,2 ppm (d, 1H Nicotinoyl-H); 8,6 und
8,7 ppm (je d, 1H in HC = C, cis, trans), 11,6 und 12,6 ppm (je d, 1H in NH, cis,
trans).
Herstellung von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naph
tyridin-3-carbonsäureethylester (Formel (Ia) mit R = Ethyl, Ar = 2,4-Difluor
phenyl, Hal in 6-Stellung = Fluor und Hal in 7-Stellung = Chlor).
Zunächst wurde verfahren wie in Beispiel 2. Die dort erhaltene gewaschene
toluolische Lösung wurde im Verlauf von 3 Stunden auf eine 60°C erwärmte
Vorlage aus 250 ml N-Methylpyrrolidon und 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
dosiert. Gleichzeitig wurde Toluol im Vakuum kontinuierlich abdestilliert. Nach
Beendigung der Dosierung wurde 1 Stunde bei 60°C nachgerührt, dann auf 18°C
abgekühlt. In diese Reaktionsmischung wurden 12 g konzentrierte wäßrige
Salzsäure und anschließend 200 g Wasser gegeben und das entstandene Gemisch
30 Minuten gerührt. Es wurde eine Suspension erhalten, die abfiltriert und der
Rückstand nacheinander mit 120 g Walser und 200 g Methanol gewaschen wurde.
Nach dem Trocknen wurden 105 g 99,9%iges Produkt vom Schmelzpunkt 215°C
erhalten. Das entspricht einer Gesamtausbeute (bezogen auf eingesetztes,
halogeniertes Nicotinsäurechlorid) von 84% d. Th.
H1-NMR (DMSO): 1,3 ppm (t, 3H, CH2CH 3); 4,3 ppm (q, 2H, CH 2CH3); 7,35,
7,65 und 7,9 ppm (m, insgesamt 3H, Ar-H); 8,55 ppm (d, 1H, Nicotinoyl-H); 8,8
ppm (s, 1H, -CH=).
85 g des Produktes aus Beispiel 3 wurden zu einer Mischung aus 200 ml Eisessig
und 50 ml Wasser gegeben. Hierzu wurden 50 ml konz. Schwefelsäure zudosiert,
wobei sich das Gemisch auf 60°C erwärmte. Um die Verseifung zu vervoll
ständigen wurde für 4 h Stunden auf 105 bis 110°C erhitzt und der entstehende
Essigsäureethylester abdestilliert. Dann wurden bis 80°C 250 ml Wasser zugefügt,
das ausfallende Produkt bei 22°C abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge
trocknet. So wurden 75 g 99,9%-iges Produkt in Form eines inneren Salzes er
halten.
H1-NMR (DMSO): 7,4, 7,65 und 7,9 ppm (je m, je 1H, Ar-H); 8,85 ppm (d, 1H
Nictoninoyl-H); 9,05 ppm (s, 1H, -CH=).
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia)
bis (Ic)
in denen
R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl
Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom und
n für 1, 2 oder 3 stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein halogeniertes Säurechlorid der Formeln (IIa) bis (IIc)
in denen
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (c) angegebene Bedeutung haben und
Hal' für Fluor oder Chlor steht,
mit einem Aminoacrylsäureester der Formel (III) umsetzt
in der
für C1-C4-Alkyl steht und
R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die Alkylkette jeweils gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen sein kann,
so eine Zwischenverbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) erhält
in denen
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formeln (IIa) bis (IIc) angegebene und
R', R1 und R2 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
H2N-Ar (V),
in der
Ar die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene Bedeutung hat
zu Zwischenverbindungen der Formeln (VIa) bis (VIc) umsetzt
in denen
Ar, n und Hal die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formel (IIa) bis (IIc) angegebene und
R' die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese durch Zusatz eines Säurefängers zu einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = H die Verbindungen der Formel (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl verseift.
in denen
R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl
Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom und
n für 1, 2 oder 3 stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein halogeniertes Säurechlorid der Formeln (IIa) bis (IIc)
in denen
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (c) angegebene Bedeutung haben und
Hal' für Fluor oder Chlor steht,
mit einem Aminoacrylsäureester der Formel (III) umsetzt
in der
für C1-C4-Alkyl steht und
R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die Alkylkette jeweils gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen sein kann,
so eine Zwischenverbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) erhält
in denen
Hal und n die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formeln (IIa) bis (IIc) angegebene und
R', R1 und R2 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
H2N-Ar (V),
in der
Ar die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene Bedeutung hat
zu Zwischenverbindungen der Formeln (VIa) bis (VIc) umsetzt
in denen
Ar, n und Hal die bei den Formeln (Ia) bis (Ic) angegebene,
Hal' die bei den Formel (IIa) bis (IIc) angegebene und
R' die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese durch Zusatz eines Säurefängers zu einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = H die Verbindungen der Formel (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl verseift.
2. Verbindungen der Formeln
in denen
Ar, Hal, Hal' und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
in denen
Ar, Hal, Hal' und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln
R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R' für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl,
Ar für gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-C6- Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiertes Phenyl,
R1 und R2 gleich sind und für Methyl oder Ethyl stehen und
wenn zwei Hal vorhanden sind, eines davon für Fluor und das andere für Chlor, und, wenn drei Hal vorhanden sind, 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor steht und
Hal' für Chlor steht.
R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R' für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl,
Ar für gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-C6- Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiertes Phenyl,
R1 und R2 gleich sind und für Methyl oder Ethyl stehen und
wenn zwei Hal vorhanden sind, eines davon für Fluor und das andere für Chlor, und, wenn drei Hal vorhanden sind, 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor steht und
Hal' für Chlor steht.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel (III), ein Lösungsmittel und eine Base vorlegt, die
Verbindungen der Formeln (IIa) bis (IIc) in einem Molverhältnis zu (III)
von 0,8 bis 1,2 : 1 zudosiert und bis zu 120 Gew.-% der stochiometrisch
erforderlichen Menge Base einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) in Form des bei ihrer
Herstellung anfallenden ausreagierten Reaktionsgemisches ansäuert und bei
Temperaturen unter 50°C die Verbindung der Formel (V) in einem
Molverhältnis (IVa) bis (IVc) : (V) von 0,8 bis 1,2 : 1 zudosiert.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Verbindung der Formeln (VIa) bis (VIc) in Form der bei ihrer
Herstellung anfallenden Lösung in Gegenwart eines dipolaren, aprotischen
Lösungsmittels zu einem Säurefänger zudosiert, der im Überschuß ange
wendet wird und nach Beendigung der Cyclisierung den überschüssigen
Säurefänger neutralisiert, indem man bei 20 bis 70°C durch Zugabe einer
wäßrigen Säure einen pH-Wert im Bereich 4 bis 6 einstellt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Säurefänger Alkalifluoride, -carbonate, -hydrogencarbonate oder
-hydride in einem Überschuß von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die theo
retisch erforderliche Menge einsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia)
bis (Ic) mit R = H nach den Ansprüchen 1 und 3 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit
R = C1-C4-Alkyl mit Eisessig, Wasser und Mineralsäure verseift und den
dabei entstehenden Essigsäureester durch Destillation aus dem Reaktions
gemisch entfernt.
9. Verbindungen des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den
Formeln (VIa) bis (VIc)
R' für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl,
Ar für gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Sub stituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiertes Phenyl, wenn zwei Hal vorhanden sind, eines davon für Fluor und das andere für Chlor, und, wenn drei Hal vorhanden sind, 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor steht, und
Hal' für Chlor steht.
R' für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl,
Ar für gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Sub stituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiertes Phenyl, wenn zwei Hal vorhanden sind, eines davon für Fluor und das andere für Chlor, und, wenn drei Hal vorhanden sind, 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor steht, und
Hal' für Chlor steht.
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9904291A3 (en) | 2000-06-28 |
| HUP9904291A2 (hu) | 2000-05-28 |
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