JP2622135B2 - インデン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

インデン誘導体及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中R1は ａ） 場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
ホニル基、ジ低級アルキルアミノ基、アセチルアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメ
トキシ基、ピロール基及びジ低級アルキルピロール基よ
り成る群から選ばれた基１又は数種で置換されたフエニ
ル基、 ｂ） ナフタレン残基、 ｃ） チオフエン−、ピリジン−又はピロール残基であ
り、これは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフルオロ
メチル基又はトリフルオロメトキシ基より成る群から選
ばれた基１又は数種で置換されており、 R2はＨ、ハロゲン原子、低級アルキル基、メトキシ
基、ベンジル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルホニル基、ジ低級アルキルスルフアモイル基、アセチ
ルアミノ基、ベンジルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、シアノ基、ピロール基、ジ低級アルキルピロール
基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基
より成る群から選ばれ、 R3は−CN、−COOR4、−CON（R4）２又は−COR4であ
り、 R4は低級アルキル基であり、 ｎは１〜３の整数である。） なるインデン誘導体に関する。
一般式（Ｉ）なるインデン誘導体は、R1がａ）に於け
る意味を有する場合薬理学的に有効なインダン及びイン
デン誘導体の製造に有用である。これはたとえば米国特
許第4,443,448号及び第4,525,360号明細書から公知であ
る。
更に本発明は一般式（Ｉ）なる化合物の製造方法及び
次式（IV） （式中、R1,R2及びｎは上述の意味を有する。） なる化合物を製造する方法に関する。
式（IV）なる化合物（式中R1はａ）に於ける意味を有
する。）は米国特許第4,443,448号及び第4,525,360号明
細書から公知であり、それ自体上記米国特許から公知の
薬理学的に活性なインダン及びインデンである。
新規式（Ｉ）なるインデンはまた中間体（IV）を、良
好な収率で及び前記米国特許に記載された方法よりも広
い範囲の種々の置換基R1を有して製造することができ
る。
本発明によれば驚くべきことに、２−ハロゲノベンゾ
ニトリルを極めて容易にアリール−及びヘテロアリール
アセトニトリルから生じるカルバニオンでハロゲンの求
核芳香族置換し、それによって次の反応式中の一般式
（II）なる化合物を生じることを見い出した。式（II）
なる化合物を良好な収率で単離するあるいは更にその場
でハロゲノ酢酸誘導体と又は低級アルキル−ハロゲノメ
チルケトンと反応させることができる。この様にして製
造された生成物を自発閉環し、それによって式（Ｉ）な
る化合物を生じる。
反応の順序は次の反応式で表わされる： （式中Ｘはハロゲン原子、好ましくはＦ、Cl又はBr、Ｙ
はCl,Br又はＩであり、R1,R2,R3及びｎは上述の意味を
有する。） 式（Ｉ）なる化合物は選択的に２−ハロゲノベンゾニ
トリルと３−シアノ−３−アリールプロピオン酸誘導体
又は３−シアノ−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導
体とを、あるいは４−（低級アルキル）−４−オキソ−
２−アリールブチロニトリルと又は４−（低級アルキ
ル）−４−オキソ−２−ヘテロアリールブチロニトリル
とを次の反応式に従って反応させることによって製造す
ることができる： 本発明によれば式（Ｉ）なる化合物は容易に式（IV）
なる化合物に変えることができる。この変化は次の反応
式によって表わされる： 本発明の方法は、 ａ） 式（Ｖ） （式中R2,X及びｎは上述の意味を有する。） なる２−ハロゲノベンゾニトリルと式R1CH2CN（式中R1
は上述の意味を有する。）なる化合物とを反応させ、式
（II） （式中R1,R2及びｎは上述の意味を有する。） なる化合物を製造し、 （１）単離し、更に有機溶剤中で式YCH2R3（式中Ｙ及び
R3は上述の意味を有する。）なる化合物と反応させ、そ
れによって前記式（Ｉ）なる化合物を製造する又は （２）更にその場で式YCH2R3なる化合物と反応させ、そ
れによって前記式（Ｉ）なる化合物を製造するあるいは ｂ） 一般式（Ｖ）なる２−ハロゲノベンゾニトリルと
式R1−CHCN−CH2R3（式中R1及びR2は上述の意味を有す
る。）なる化合物とを反応させ、その後得られた式
（Ｉ）なる化合物を単離することから成る。
方法ａ）及びｂ）は非プロトン性有機溶剤、たとえば
N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）、1,2−ジ
メトキシエタン（DME）、テトラヒドロフラン（THF）等
々中無水条件下で不活性雰囲気中でアルカリ物質、たと
えばカリウムｔ−ブトオキサイド、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド又はアルカリ金属の炭酸塩、たとえば
炭酸カリウム又はセシウムの存在下15℃〜60℃の温度で
実施するのが好ましい。
更に本発明は一般式（IV）なる化合物の製造方法を提
供する。これは式（Ｉ） （式中R1,R2,R3及びｎは上述の意味を有する。） なる化合物を加水分解条件下で、場合により酸化条件下
で加熱し、一般式（III） （式中R1,R2及びｎは上述の意味を有する。） なる化合物を単離し、次いで式（III）なる化合物を塩
基性有機溶剤中で加熱し、その後式（IV）なるインダン
を単離することから成る。
式（III）なるインダンのこの製造方法によれば、式
（Ｉ）なる化合物〔式中R3は−CN、−COOR4又は−CON
（R4）２（式中R4は上述の意味を有する。）である。〕
を、好ましくは酢酸、硫酸及び水から成る混合物中、メ
タンスルホン酸と水との混合物中又は酢酸と濃塩酸との
混合物中で約100℃〜120℃の温度で加熱して、加水分解
及び脱カルボキシル化し、それによって式（III）なる
化合物を生じる。式（Ｉ）なる化合物〔式中R3は−COR4
（式中R4は上述の意味を有する。）である。〕に酸化性
バイヤー・ビリガー転位を行う。これはたとえばジエリ
ーマーチ（Jerry March）：“最新有機化学（Advanced
Organic Chemistry）”第３版、ウイリーインターサイ
エンス（Wiley−Intersience）ニユーヨーク1985年から
公知であり、パーオキシカルボン酸、たとえばトリフル
オロパーオキシ酢酸又はメタ−クロロパーオキシ安息香
酸（MCPBA）で不活性有機溶剤中で処理して行われる。
得られた化合物を次いでR3が−CN、−COOR4又は−CON
（R4）２である式（Ｉ）なる化合物に関して上述した様
に加水分解し、脱カルボキシル化し、それによって式
（III）なる化合物を生じる。
式（III）なる化合物の式（IV）なるインダンへの次
の変化を場合により不活性溶剤、たとえばトルエンで希
釈された弱塩基性有機溶剤、たとえばピリジン、キノリ
ン及びＮ−メチルピロリドン（NMR）中で約60℃〜120℃
の温度で実施するのが好ましい。
本文及び特許請求の範囲中に記載された“低級”なる
言葉は、炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４を意味す
る。
新規の式（Ｉ）なるインデン誘導体に於て、R1は場合
によりクロロ原子、フルオロ原子、メチル基、メトキシ
基、アセチルアミノ基及びトリフルオロメチル基より成
る群から選ばれた基１又は２種で置換されたフエニル
基、場合によりメチル基又はメトキシ基で置換されたピ
ロール基、場合によりメチル基、クロロ原子又はフルオ
ロ原子で置換されたチオフエン環、場合によりメチル基
又はフルオロ原子で置換されたピリジン環あるいはナフ
タレン環であり、R2はＨ、Cl,Br,F,CH3,CH3O又はCF3で
あり、R3は−COOCH3,−CN又は−CON（CH3）２であり、
ｎは１つである。
次に本発明の方法を例によって詳述するが、本発明は
これによって限定されるものではない。
参考例 下記化合物は本発明の化合物に類似する化合物であ
り、その製造法は本発明の化合物を製造する際に適用す
ることができる。
１−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）−６−ニトロ−１−インデン−２−カルボン酸メチ
ルエステル N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）200ml中に３−シ
アノ−４−（４−フルオロフエニル）−プロピオン酸メ
チルエステル43.0g、２−クロロ−５−ニトロベンゾニ
トリル40.0g、炭酸カリウム34.5g及び硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム7.5gを含有する懸濁液を90時間50℃で
撹拌する。
混合物を冷却し、トルエン200ml中に注加する。希塩
酸500mlを徐々に加え、混合物を２時間室温で撹拌す
る。結晶化した生成物を過によって単離し、冷いトル
エンで精製する。
収量:46.0g（理論量を62％） 融点（エタノールから）:286−289℃ 分析:C18H12FN3O4 要求値:C:61.18％ H:3.43％ N:11.90％ 測定値:C:60.72％ H:3.21％ N:11.66％ 例１ １−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）−６−トリフルオロメチル−１−インデン−２−カ
ルボン酸メチルエステル 次の処理を乾燥窒素下に行う。
1,2−ジメトキシエタン（DME）30中にカリウムｔ−
ブトオキサイド10.25kgを含有する、十分に撹拌された
懸濁液に徐々にDME15中に４−フルオロベンジルシア
ニド6kg及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルベン
ゾニトリル9.6kgを含有する溶液を加え、約20℃の内部
温度で維持する。次いで反応混合物を１時間室温で撹拌
する。メチルクロロアセタート9.7kgを徐々に加え、混
合物を一晩室温で撹拌する。
翌日反応混合物を60℃に加熱し、３時間撹拌する。反
応混合物を冷却し、希酢酸で冷やす。溶剤（DME）の大
部分を減圧で除去し、引き続きの常法での処理で生成物
１−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）−６−トリフルオロメチル−１−インデン−２−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。
収量:13.84g（理論量を83％） 融点（エタノールから）:178−179℃ 分析:C18H12F4N2O2 要求値:C:60.64％ H:3.22％ N:7.45％ 測定値:C:60.50％ H:3.19％ N:7.37％ 例２ １−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）−１−インデン−２−カルボン酸メチルエステル 次の処理を乾燥窒素下に行う。
N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）800ml中にカリウ
ムｔ−ブトオキサド234.6gを含有する。撹拌された溶液
に徐々にDMF 400ml中に４−フルオロベンジルシアニド1
35.1g及び２−クロロベンゾニトリル144.5gを含有する
溶液を加え、25〜30℃の内部温度で維持する（氷浴）。
次いで反応混合物を１時間室温で撹拌する。メチルクロ
ロアセタート115mlを徐々に加え、反応混合物を一晩室
温で撹拌する。
翌日反応混合物を50℃に加熱し、２時間撹拌し、冷却
し、希塩酸3.5、ｎ−ヘプタン500ml及びトルエン250m
lから成る混合物中に注加する。生成物を１時間以内に
結晶化し、懸濁液の過によって単離する。結晶性生成
物に水（２×500ml）、トルエン（２×100ml）及びｎ−
ヘプタン（２×250ml）を添加して精製する。生成物を6
0℃で一晩減圧乾燥する。
収量:260.6g（理論量を84.5％） 融点:198−202℃ 分析:C18H13FN2O2 要求値:C:70.11％ H:4.26％ N:9.09％ 測定値:C:69.80％ H:4.17％ N:8.83％ 例３ １−アミノ−６−クロロ−３−シアノ−３−（チエン−
３−イル）−１−インデン−２−カルボン酸メチルエス
テル 次の処理を乾燥窒素下に行う。
無水1,2−ジメトキシエタン（DME）75ml中にカリウム
ｔ−ブトオキサイド18.9gを含有する、撹拌された懸濁
液に徐々に無水DME150ml中に2,5−ジクロロベンゾニト
リル15.0g及びチオフエン−３−アセトニトリル10.0gを
含有する溶液を加え、15℃〜20℃の内部温度で維持する
（氷浴）。次いで反応混合物を15分、20℃で撹拌し、10
℃に冷却する。メチルクロロアセタート25mlを徐々に加
え、反応混合物を一晩室温で撹拌する。
翌日反応混合物を希塩酸で冷やす。常法でジエチルエ
ーテルを用いて抽出処理して結晶性生成物20.0g（理論
量の74％）が得られる。
融点（エタノールからの再結晶）:199−201℃ 分析:C16H11ClN2O2S 要求値:C:58.09％ H:3.36％ N:8.47％ 測定値:C:57.71％ H:3.16％ N:8.20％ 例４ ２−シアノ−４′−フルオロヘンズヒドリルシアニド 次の処理を乾燥窒素下に行う。
N,N−ジエチルホルムアミド（DMF）3.6中にカリウ
ムｔ−ブトオキサイド700gを含有する、撹拌された溶液
に徐々にDMF1.2中に４−フルオロベンジルシアニド40
1.4g及び２−クロロベンゾニトリル429.2gを含有する溶
液を加え、25℃〜30℃の内部温度を維持する（氷浴）。
次いで反応混合物を１時間室温で撹拌し、希塩酸で冷や
す。ジエチルエーテルで抽出処理して、生成物２−シア
ノ−４′−フルオロベンズヒドリルシアニドが得られ
る。
収量:602.1g（理論量の85.8％） 融点:87−89℃ 分析:C15H9FN2 要求値:C:76.25％ H:3.85％ N:11.86％ 測定値:C:76.05％ H:3.74％ N:11.55％ 例５ １−アミノ−２−アセチル−３−シアノ−３−（４−フ
ルオロフエニル）−１−インデン 次の処理を乾燥窒素下に行う。
２−シアノ−４′−フルオロベンズヒドリルシアニド
5.0gをDMF 25ml中に無水炭酸カリウム4.4gを含有する、
十分に撹拌された懸濁液に加える。反応混合物を十分に
30分撹拌し、クロロアセトン5.0gを徐々に冷却しながら
加える。生じた反応混合物を48時間室温で撹拌する。ジ
エチルエーテルで引き続き抽出処理して、生成物１−ア
ミノ−２−アセチル−３−シアノ−３−（４−フルオロ
フエニル）−１−インデンが得られる。
収量:4.9g（理論量の79％） 融点:190−192℃ 分析:C18H13FN2O 要求値:C:73.95％ H:4.49％ N:9.59％ 測定値:C:73.77％ H:4.53％ N:9.42％ 例６ ３−カルボキシ−３−（４−フルオロフエニル）−イン
ダン−１−オン １−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）−１−インデン−２−カルボン酸メチルエステル5
0.0gと氷酢酸250mlとの混合物を約90℃に加熱し、均一
溶液が生じるまで約15分間撹拌する。濃硫酸80mlと水40
mlとの混合物を徐々に加え、90−100℃の内部温度に維
持する。次いで温度を110℃に上げ、反応混合物をこの
温度で４時間撹拌し、砕かれた氷中に注加する。トルエ
ンで抽出処理して、生成物３−カルボキシ−３−（４−
フルオロフエニル）−インダン−１−オンが得られる。
収量:40.0g（理論量の91.0％） 融点:106−108℃ 分析:C16H11FO3 要求値:C:71.10％ H:4.11％ 測定値:C:71.01％ H:4.22％ 例７ ３−（４−フルオロフエニル）−インダン−１−オン 次の処理を乾燥窒素下に行う。
Ｎ−メチル−ピロリドン50ml中に３−カルボキシ−３
−（４−フルオロフエニル）−インダン−１−オン40.0
gを含有する溶液を100℃に加熱し、２時間この温度で撹
拌する。反応混合物を冷却し、水250ml中に注加する。
引き続きの抽出処理で生成物３−（４−フルオロフエニ
ル）−インダン−１−オンが得られる。
収量:28.5g（理論量の85.0％） 融点:120−121℃ 分析:C15H11FO 要求値:C:79.62％ H:4.91％ 測定値:C:79.43％ H:5.05％ 例１〜４に記載した条件と同等の条件下で製造される
式（Ｉ）なる化合物を次表に挙げる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 333/24 333/24

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中R1は ａ）場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ
    ニル基、ジ低級アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、
    シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキ
    シ基、ピロール基及びジ低級アルキルピロール基より成
    る群から選ばれた基１又は数種で置換されたフエニル
    基、 ｂ）ナフタレン残基、 ｃ）チオフエン−、ピリジン−又はピロール残基であ
    り、これは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフルオロ
    メチル基又はトリフルオロメトキシ基より成る群から選
    ばれた基１又は数種で置換されており、 R2はＨ、ハロゲン原子、低級アルキル基、メトキシ基、
    ベンジル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ
    ニル基、ジ低級アルキルスルフアモイル基、アセチルア
    ミノ基、ベンジルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    シアノ基、ピロール基、ジ低級アルキルピロール基、ト
    リフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基より成
    る群から選ばれ、 R3は−CN、−COOR4、−CON（R4）２又は−COR4であり、 R4は低級アルキル基であり、 ｎは１〜３の整数である。） なるインデン誘導体。
  2. 【請求項２】R1は場合によりクロロ原子、フルオロ原
    子、メチル基、メトキシ基、アセチルアミノ基及びトリ
    フルオロメチル基より成る群から選ばれた基１又は２個
    で置換されたフエニル基、場合によりメチル基又はメト
    キシ基で置換されたピロール基、場合によりメチル基、
    クロロ原子又はフルオロ原子で置換されたチオフエン
    環、場合によりメチル基又はフルオロ原子で置換された
    ピリジン環あるいはナフタレン環であり、R2は水素原
    子、クロロ原子、ブロモ原子、フルオロ原子、メチル
    基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基であり、R3は
    −COOCH3、−CN又は−CON（CH3）２であり、ｎは１であ
    る特許請求の範囲第１項記載のインデン誘導体。
  3. 【請求項３】R1は場合によりクロロ原子、フルオロ原子
    又はトリフルオロメチル基で置換されたフエニル基であ
    り、R2は６−位で水素原子、クロロ原子、フルオロ原
    子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基で
    あり、R3は−COOCH3、−CN又は−CON（CH3）２であり、
    ｎは１である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のイ
    ンデン誘導体。
  4. 【請求項４】R1は場合によりメチル基又はフルオロ原子
    で置換されたチオフエン環であり、R26−位で水素原
    子、クロロ原子、フルオロ原子、メチル基、メトキシ基
    又はトリフルオロメチル基であり、R3は−COOCH3、−CN
    又は−CON（CH3）２であり、ｎは１である特許請求の範
    囲第１項又は第２項記載のインデン誘導体。
  5. 【請求項５】１−アミノ−３−シアノ−３−（3,4−ジ
    クロロフエニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチ
    ルエステルである特許請求の範囲第１項記載のインデン
    誘導体。
  6. 【請求項６】１−アミノ−３−シアノ−３−（４−フル
    オロフエニル）−６−クロロ−１−インデン−２−カル
    ボン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載
    のインデン誘導体。
  7. 【請求項７】１−アミノ−３−シアノ−３−（４−フル
    オロフエニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチル
    エステルである特許請求の範囲第１項記載のインデン誘
    導体。
  8. 【請求項８】１−アミノ−３−シアノ−３−（チエニル
    −３）−６−クロロ−１−インデン−２−カルボン酸メ
    チルエステルである特許請求の範囲第１項記載のインデ
    ン誘導体。
  9. 【請求項９】１−アミノ−３−シアノ−３−（チエニル
    −３）−１−インデン−２−カルボン酸メチルエステル
    である特許請求の範囲第１項記載のインデン誘導体。
  10. 【請求項１０】ａ）一般式（Ｖ） （式中、 R2はＨ、ハロゲン原子、低級アルキル基、メトキシ基、
    ベンジル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ
    ニル基、ジ低級アルキルスルフアモイル基、アセチルア
    ミノ基、ベンジルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    シアノ基、ピロール基、ジ低級アルキルピロール基、ト
    リフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基より成
    る群から選ばれ、 ｎは１〜３の整数であり、 Ｘはハロゲン原子である。） なる２−ハロゲノベンゾニトリルと式 R1CH2CN （式中R1は ａ）場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ
    ニル基、ジ低級アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、
    シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキ
    シ基、ピロール基及びジ低級アルキルピロール基より成
    る群から選ばれた基１又は数種で置換されたフエニル
    基、 ｂ）ナフタレン残基、 ｃ）チオフエン−、ピリジン−又はピロール残基であ
    り、これは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフル
    オロメチル基又はトリフルオロメトキシ基より成る群か
    ら選ばれた基１又は数種で置換されている。）なる化合
    物と反応させ、一般式（II） （式中、R1,R2及びｎは上述の意味を有する。） なる化合物を製造し、 （１）単離し、更に有機溶剤中で式 YCH2R3 （式中ＹはCl,Br又はＩであり、R3は−CN、−COOR4、−
    CON（R4）２又は−COR4である。） なる化合物と反応させ、又は （２）更にその場で式YCH2R3（式中Ｙ及びR3は上述の意
    味を有する。）なる化合物と反応させ、 一般式（Ｉ） （式中R1,R2,R3及びｎは上述の意味を有する。） なるインデン誘導体を製造する、あるいは ｂ）上記一般式（Ｖ）なる２−ハロゲノベンゾニトリル
    と式R1−CHCN−CH2R3（式中R1及びR3は上述の意味を有
    する。）なる化合物と反応させ、その後得られた上記一
    般式（Ｉ）なるインデン誘導体を単離することを特徴と
    する、上記インデン誘導体の製造方法。
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