WO2009149622A1 - 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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茆勇军
李剑峰
谢凯
李海泓
张容霞
段宏亮
郭洪利
沈敬山
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上海特化医药科技有限公司
中国科学院上海药物研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a 6-nitroacetophenone compound which can be used for preparing a 3-substituted-4-hydroxyquinoline compound and a 3-substituted-4-chloroquinoline compound, a preparation method and use thereof, and a middle portion thereof body. More specifically, it relates to a 6-nitroacetophenone compound of the formula I as shown in the following formula I, a process for the preparation thereof, and a process for the preparation of a 3-substituted-4-hydroxyquinoline compound (compound represented by formula A) And the use of a 3-substituted-4-chloroquinoline compound (formula A, a compound shown). Background technique
  • 3-Substituted 4-hydroxyquinoline compounds (Formula A) and 3-substituted-4-chloroquinoline compounds (Formula A') are important pharmaceutical intermediates for the preparation of 3,4-disubstituted quinolines
  • a 3,4-disubstituted quinoline compound is an irreversible small molecule tyrosine kinase inhibitor (Journal of Medicinal Chemistry, 46(1): 49-63) having anticancer activity, some of which are compounds such as EKB- 569 and HKKI-272 (Journal of Medicinal Chemistry, 48 (4): 1107-1131) are effective in the treatment of colorectal cancer, breast cancer and non-small cell lung cancer.
  • the key synthetic step of this class of compounds is the formation of the quinoline parent ring, and the synthesis of the quinoline parent ring requires high temperature conditions.
  • the compound of the formula A is prepared by heating the compound of the formula C to a temperature of 240 ° C to 260 ° C for 10-20 hours in a high boiling solvent (Reaction Formula I) (WO03093241, WO2005065181, CN101012225) 0 )
  • the reaction conditions used are harsh, and the yield is low, only 40 ⁇ 50%, and the high boiling point solvent such as Dowtherm inevitably volatilizes at high temperature, which has an adverse effect on the working environment and the health of the operator.
  • the environment is polluted and not suitable for large-scale industrial production. Therefore, it is particularly urgent to find a preparation method suitable for industrial production with mild conditions, high yield, low cost, and low environmental pollution.
  • the present inventors are working to find 3-substituted-4-hydroxyquinoline compounds and 3-substituted-4-chloroquinolines which are mild in conditions, simple in operation, high in yield, low in cost, safe and environmentally friendly, and suitable for large-scale commercial production.
  • a method for preparing a porphyrin compound thus, a 6-nitroacetophenone compound having a structural formula of the following formula I was invented, and the 6-nitroacetophenone compound represented by the formula I was used in a simple and high yield.
  • a 3-substituted-4-hydroxyquinoline compound and a 3-substituted-4-chloroquinoline compound were synthesized.
  • An object of the present invention is to provide a 6-nitroacetophenone compound.
  • the present invention provides a 6-nitroacetophenone compound of the following formula I: In formula I,
  • Z is -NH -, -0- or - N - ;
  • Ri and Ri which are the same or different from each other, are a decanoyl group, a C 1 to C 10 alkyl group, a C 1 to C 10 alkenyl group, an aryl group, an aryl group substituted C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkanoyl group, and an aromatic group.
  • R 2 is a C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkenyl group or an aryl group, and the alkyl group is not necessarily halogen, alkoxy, aryl or a heterocyclic group having 1 to 2 or 0 or N (for example) a pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl) group, wherein the heterocyclic group is not necessarily substituted by a C1 to C10 alkyl group or a C1 to C10 alkoxy group;
  • R 2 is not a fluorenyl group.
  • Z is -NH- or -0-
  • R 2 is an indenyl group, an ethyl group, a propyl group, a benzyl group, -(CH 2 ) n -Cl, -(CH 2 ) n -Br, ⁇
  • X is cyano (-CN), ethoxylated (-COOC 2 H 5 ), ⁇ oxycarbonyl (-COOCH 3 );
  • Z is -NH- or -0-
  • R 2 is ethyl, -(CH 2 ) 3 -C1 , -(CH 2 ) 3 -Br , or
  • Formula I is:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a 6-nitroacetophenone compound of the formula I, characterized in that the process comprises:
  • Z is -NH -, -0- or - N - ;
  • Ri and Ri which are the same or different from each other, are a decanoyl group, a C 1 to C 10 alkyl group, a C 1 to C 10 alkenyl group, an aryl group, an aryl group substituted C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkanoyl group, and an aromatic group.
  • R 2 is a C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkenyl group or an aryl group, and the alkyl group is not necessarily halogen, alkoxy, aryl or 1 to 2 0 or N heterocyclic groups (for example, pyrrole) Alkyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl), wherein the heterocyclic group is not necessarily substituted by a C1 to C10 alkyl group or a C1 to C10 alkoxy group;
  • heterocyclic groups for example, pyrrole
  • R 4 is hydrogen, C1 to C10 alkyl, C1 to C10 alkenyl, aryl or aryl substituted C1 to C10 alkyl;
  • R 2 is not a fluorenyl group.
  • the compound V can be purchased from the market; or the 3,4-disubstituted-6-nitrobenzoic acid as a raw material can be obtained by referring to the method of the fifteenth embodiment or the twenty-third embodiment.
  • 3,4-Disubstituted-6-nitrobenzoic acid can be obtained commercially or by nitration of 3,4-disubstituted benzoyl phthalate by hydrolysis, hydrolysis of ester groups, or 3-amino-4-substitution - 6-Nitrobenzoic acid is obtained by amination, or is obtained by acidification of 3-substituted-4-hydroxy-6-nitro-benzoic acid decyl ester.
  • the invention further relates to the use of a 6-nitroacetophenone compound of the formula I, characterized in that The 6-nitroacetophenone compound represented by the formula I can be used to prepare the compound of the formula A as follows.
  • the ground is hydrogen, C1 ⁇ C10 alkyl, C1 ⁇ C10 alkenyl, aryl or aryl substituted C1 ⁇ C10 alkyl;
  • Z is -NH -, -0- or - N - ;
  • Ri and Ri which are the same or different from each other, are a decanoyl group, a C 1 to C 10 alkyl group, a C 1 to C 10 alkenyl group, an aryl group, an aryl group substituted C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkanoyl group, and an aromatic group.
  • R 2 is a C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkenyl group or an aryl group, and the alkyl group is not necessarily substituted by a halogen, an alkoxy group, an aryl group or a heterocyclic group having 1 to 2 0 or N groups.
  • pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, homopiperazine wherein the heterocyclic ring may be optionally substituted by a C1 to C10 alkyl group or a C1 to C10 alkoxy group;
  • Y is -N(R 5 ) 2 or -OR 5
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or differently selected from the group consisting of C1 to C10 alkyl, C1 to C10 alkenyl, aryl and aryl substituted In the C1 to C10 alkyl group.
  • Compound VI provides a compound of formula VII under reducing conditions, and a compound of formula VII is cyclized to give a compound of formula A; or compound VII can be directly subjected to a ring-closing reaction without isolation.
  • the compound of formula A is obtained; the reaction formula is:
  • R 8 may be a general protecting group, that is, a decanoyl group, a C1 to C10 alkanoyl group, an aroyl group, an aryl-substituted C1 to C10 alkanoyl group, a C1 to C10 alkoxycarbonyl group or an aryl-substituted C1 to C10 alkoxy group.
  • Alkylcarbonyl The reaction for the preparation of the compound A from the compound X can be carried out in one pot, and the intermediates XI and XII can be obtained without isolation.
  • the condensation reaction with E may be carried out by directly mixing the substrate with E without adding a catalyst, and performing the reaction at normal temperature or under heating.
  • the reducing condition may be: reacting with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, the hydrogenation catalyst may be palladium carbon, active nickel or Pt0 2 ; or: adding a reducing agent, for example, adding iron powder, zinc powder or Stannous chloride.
  • the preparation of the compound A from the compound VI may be carried out in one step in the presence of a reducing agent in the reduction and cyclization reaction without isolation of the intermediate VII; the preparation of the compound A from the compound VIII may be carried out by mixing the compound VIII with E at normal temperature or under heating.
  • the condensation and cyclization reactions are carried out in one step without isolation of intermediates VII and/or IX.
  • Compound X is obtained by conventional acylation or substitution reaction of compound VIII with an anhydride or a substitute containing a R 8 substituent.
  • the compound E is preferably N,N-diamide amide diacetal (DMF-DMA), tridecyl orthoformate or triethyl orthosilicate.
  • the preferred reduction conditions are: in the presence of a hydrogenation catalyst, a reaction is carried out by introducing hydrogen gas, the hydrogenation catalyst is palladium carbon, and the solvent used is acetic acid; or the reducing condition is: adding a reducing agent, the reducing agent is Iron powder or zinc powder, further added calcium chloride or ice Acetic acid, the solvent used is an alcohol or an alcohol-water mixed solvent.
  • the present invention also relates to another use of the 6-nitroacetophenone compound of the formula I, characterized in that the 6-nitroacetophenone compound of the formula I can be prepared as in the following manner.
  • Compound, Wherein R 2 , X and Z are as defined for the compound of formula A.
  • Y is -N(R 5 ) 2 or -OR 5
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or differently selected from the group consisting of C1 to C10 alkyl, C1 to C10 alkenyl, aryl and aryl substituted In the C1 to C10 alkyl group.
  • Compound VI is reduced, cyclized, chlorinated to give Formula A, a compound; or an intermediate thereof
  • the conditions for the reduction, cyclization, and condensation reaction with E are the same as those for the above formula A.
  • the chlorination reaction can be carried out by using a chlorinating reagent, for example, a chlorinating reagent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride.
  • the invention also provides a compound of the formula ⁇ :
  • ⁇ the same or different from each other is a decanoyl group, a C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkenyl group, an aryl group, an aryl group substituted C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkanoyl group, an aroyl group, an aryl group substituted a C1 to C10 alkanoyl group, a C1 to C10 alkoxy group or an aryl-substituted C1 to C10 alkoxy group;
  • R 2 is a C1 to C10 alkyl group, a C1 to C10 alkenyl group or an aryl group, the alkane
  • the base is optionally substituted by halogen, alkoxy, aryl or a heterocyclic group containing 1 to 2 0 or N, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl,
  • Ri is preferably a C1 to C5 alkyl group, an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group or a triphenylsulfonyl group; and R 2 is preferably a mercapto group or an ethyl group.
  • Alkyl is a C1 ⁇ C5 alkyl group
  • Z is preferably -NH- Or -0-
  • Y Preference is given to -N(C3 ⁇ 4) 2 , -OC3 ⁇ 4, OC 2 H 5
  • R 8 is preferably acetyl, tert-butoxy, benzyloxycarbonyl.
  • the above compound is further preferably:
  • the compound of formula II is preferably:
  • the compound of formula III is preferably:
  • the compound of formula IV is preferably:
  • the compound of formula V is preferably:
  • the compound of formula VI is preferably:
  • the method for preparing the compounds A and A by using the compound I can avoid the use of high temperature conditions and avoid the use of a high boiling point solvent, and is environmentally friendly and safe with respect to the literature method for the preparation of the existing quinoline ring.
  • Compound I can be obtained from industrial raw materials in a convenient and high yield.
  • the reaction conditions are mild, the intermediate is stable, the purification is easier, the yield is high, and the cost is greatly lowered.
  • the present invention realizes a completely new synthetic route of a 3-substituted-4-hydroxyquinoline compound and a 3-substituted-4-chloroquinoline compound, which is mild in condition, simple in operation, safe and effective.
  • the invention is further illustrated by the following examples, which are merely used to illustrate the preferred embodiments of the invention, and are not intended to limit the invention.
  • the technical solutions of the present invention described above are all technical solutions that can achieve the object of the present invention. That is, the temperature used in the following examples And reagents, all of which may be substituted with the corresponding temperatures and reagents described above to achieve the objectives of the present invention.
  • nuclear magnetic resonance was measured by Bmker AMX-400 and INVOA-600 nuclear magnetic resonance spectrometers, TMS was an internal standard, and chemical shifts were in ppm; mass spectrometry was performed by MAT-711 and MAT-95.
  • the concentration means that the solvent in the preparation compound solution is distilled off by a rotary evaporator; the drying means drying the prepared compound at 60 ° C in a DHG-9240A constant temperature drying oven.
  • reaction liquid was poured into 2000 mL of ice water, and a large amount of solid was precipitated, and the mixture was stirred for lh, filtered, washed with water, and dried to give 154.3 g of 3-acetamido-4-hydroxybenzoic acid decyl ester as a milky white solid, yield 92.2%. .
  • reaction solution was slowly poured into 2 volumes of ice water and stirred for 1 h, and a yellow powder was precipitated, suction filtered, washed with water, washed with a small amount of ethylene glycol dioxime ether, and dried at 40 ° C to obtain a yellow powder.
  • Example 34 The title compound of Example 34 was obtained from the title compound of the title compound (yield: m. ESI-MS (m/z) 318 (Ml)schreib

Description

6-硝基苯乙酮类化合物、 其制备方法及用途 技术领域
本发明涉及可用于制备 3-取代 -4-羟基喹啉类化合物和 3-取代 -4-氯代 喹啉类化合物的 6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和用途， 以及其中间 体。 更具体而言， 涉及结构式如下文式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物及 其制备方法和其用于制备 3-取代 -4-羟基喹啉类化合物 （式 A所示化合物） 和 3-取代 -4-氯代喹啉类化合物 （式 A，所示化合物） 的用途。 背景技术
Figure imgf000002_0001
A A'
3—取代 -4-羟基喹啉类化合物 （式 A ) 以及 3-取代 -4-氯代喹啉类化合 物（式 A' )是重要的医药中间体， 是制备 3，4-二取代喹啉类化合物的重要 中间体。 例如， 3，4-二取代喹啉类化合物是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制 剂（ Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63 )， 具有抗癌活性， 其中的 部分化合物如 EKB-569和 HKI-272( Journal of Medicinal Chemistry, 48 (4): 1107-1131 )等对治疗大肠癌、 乳腺癌和非小细胞肺癌有效， 已经进入临 床研究阶段， 很有可能会成为具有较好市场前景的抗肿瘤新药。 还有 Bosutinib(SKI-606) ( Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(23),3965-3977 )， 也是临床上很有希望的抗肿瘤新药。
Figure imgf000003_0001
ΗΚΙ-272 Bosutinib (SKI606) 当式 A中的 X为酯基时， 不同的 3，4-二取代喹啉类化合物在抗疟、 抗球虫病 （US3542781 )或治疗 II型糖尿病 （ WO2005073229 ) 方面也具 有广泛应用。 因此， 优化 3-取代 -4-羟基喹啉类化合物和 3-取代 -4-氯代喹 啉类化合物的合成工艺， 就具有重要的实用价值。
该类化合物的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成 多需用到高温条件。 例如当 X为氰基时， 式 A化合物的制备方法为， 将 式 C化合物于高沸点溶剂中加热到 240°C -260°C反应 10-20小时 （反应式 I ) ( WO03093241 , WO2005065181 , CN101012225 )0 所用反应条件较为 苛刻， 且收率低， 仅为 40〜50 %， 而且高沸点溶剂如道生油 （Dowtherm ) 在高温下不可避免的挥发对工作环境与操作人员的健康有不利影响，对环 境有污染， 不适合用于大规模工业生产。 因此， 寻找条件温和、 收率高、 成本低、 对环境污染小的、 适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。
Figure imgf000003_0002
C A
反应式 I
发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、 操作简便、 收率高、 成本低、 安全环 保、适合大规模商业化生产的 3-取代 -4-羟基喹啉类化合物和 3-取代 -4-氯代 喹啉类化合物的制备方法。 由此发明了结构式如下文式 I所示的 6-硝基苯 乙酮类化合物， 并采用式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物简便、 高收率地 合成了 3-取代 -4-羟基喹啉类化合物和 3-取代 -4-氯代喹啉类化合物。
本发明的一个目的是提供 6-硝基苯乙酮类化合物。
本发明的另一个目的是提供上述 6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法。 本发明的还一目的是提供上述 6-硝基苯乙酮类化合物的用途。
本发明的又一目的是提供上述制备方法涉及的中间体。
本发明提供如下式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物：
Figure imgf000004_0001
式 I中，
X为氰基、 三氟曱基、 硝基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -N=CHR3或 -C02R3， 其中 R3和 R3，彼此相同或不同地为氢、 C1〜C10烷基、 C 1〜C 10链烯基、 芳基或芳基取代的 C 1〜C 10烷基；
Z为 -NH -、 -0-或 - N - ;
Ri及 Ri，彼此相同或不同地为曱酰基、 C 1〜C 10烷基、 C 1〜C 10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1〜C10烷基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基叛基或芳基取代的 C1〜C10烷氧基叛基；
R2为 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基或芳基， 所述烷基不必须地被卤 素、 烷氧基、 芳基或者含 1〜2个 0或 N的杂环基（例如吡咯烷基、 哌啶 基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基）取代，其中所述杂环基不必须地被 C1〜C10 烷基或 C1〜C10烷氧基取代；
且当 Z为- 0-、 Ri为曱基时， R2不为曱基。
在本发明优选的实施方案中， 式 I中，
X 为氰基、 三氟曱基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1-C10 烷氧羰基或羧基；
Z为 -NH-或 -0-；
为 1〜 5烷基、 乙酰基、 丙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄基、 苄氧羰基或三苯曱基；
/ ~ \
-†CH2i-N N-Alkyl
R2为曱基、乙基、丙基、苄基、 -(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、 ^
-†CH2i-( N-Alkyl
或 " ^ ， 其中 n=l〜5的整数， Alkyl为 C1〜C5烷基。 在本发明进一步优选的实施方案中， 式 I中，
X为氰基 ( -CN )、 乙氧叛基 (-COOC2H5)、 曱氧羰基（ -COOCH3 );
Z为 -NH-或 -0-；
为乙酰基、 苯曱酰基、 苄基或曱基；
R2 为 乙 基 、 -(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br 、
Figure imgf000005_0001
或
-†CH2j^ ~ ^N-CH3 在本发明更进一步优选的实施方案中， 式 I为：
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮；
3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮；
3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2- ^苯乙酮；
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-乙氧基叛基苯乙酮；
3，-曱氧基 -4，-(4-曱基小哌嗪基)丙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮。
本发明涉及式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法， 其特征在 于， 该方法包括：
( 1 )当 X为氰基、三氟曱基、 肖基、 -NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3，、 -N=CHR3或 -C02R3， 其中 R3和 R3，彼此相同或不同地为氢、 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基或芳基取代的 C1〜C10烷基时， 由化合物 V经脱羧 反应得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000006_0001
Z为 -NH -、 -0-或 - N - ;
Ri及 Ri，彼此相同或不同地为曱酰基、 C 1〜C 10烷基、 C 1〜C 10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1〜C10烷基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基叛基或芳基取代的 C1〜C10烷氧基叛基；
R2为 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基或芳基， 所述烷基不必须地被卤 素、 烷氧基、 芳基或者含 1〜2个 0或 N杂环基（例如吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基）取代， 其中所述杂环基不必须地被 C1〜C10 烷基或 C1〜C10烷氧基取代；
R4为氢、 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基或芳基取代的 C1〜C10 烷基；
且当 Z为- 0-、 Ri为曱基时， R2不为曱基。
其中， 化合物 V可由市场购买； 或以 3，4-二取代 -6-硝基苯曱酸为原 料参照实施例十五或实施例二十三的方法制备得到。 3，4-二取代 -6-硝基苯 曱酸可由市场购买或由 3，4-二取代苯曱酸曱酯经硝化、水解酯基后制备得 到， 也可用 3-氨基 -4-取代 -6-硝基苯曱酸经氨基化得到， 或以 3-取代 -4-羟 基 -6-硝基-苯曱酸曱酯经酸化得到。
或者 ( 2 ) 当 X=氰基时， 由化合物 B硝化得到化合物 D， 化合物 D溴代得 到化合物 II， 化合物 II经氰基取代反应得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000007_0001
B D II I 其中 Z、 1^和 的定义同上；
或者
( 3 ) 当 X=氰基时， 由化合物 B溴化得到化合物 III， 化合物 III硝化 得到化合物 II， 化合物 II经氰基取代反应得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000007_0002
其中 Z、 1^和 的定义同上；
或者
( 4 ) 当 X=氰基时， 由化合物 B溴代得到化合物 III， 化合物 III经氰 基取代反应得到化合物 IV， 化合物 IV硝化得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000007_0003
其中 Z、 和 的定义同上；
在上述反应中， 式 I化合物的制备中， 所述脱羧、 溴代、 硝化、 取代等反应都是本技术领域内的常规反应。 化合物 B可由市场购买， 或以 对羟基苯乙酮为原料参照实施例一的方法合成， 或者以 3 -曱氧基 -4-羟基苯 乙酮为原料参照实施例三十五的方法合成。
本发明还涉及式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的用途，其特征在于， 式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物可按如下方法制备式 A所示化合物，
Figure imgf000008_0001
X为氰基、 三氟曱基、 硝基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3, -CONR3R3，、 -N=CHR3、 或 C02R3， 其中 R3和 R3，彼此相同或不同地为氢、 C1〜C10 烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基或芳基取代的 C1〜C10烷基；
Z为 -NH -、 -0-或 - N - ;
Ri及 Ri，彼此相同或不同地为曱酰基、 C 1〜C 10烷基、 C 1〜C 10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1〜C10烷基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基叛基或芳基取代的 C1〜C10烷氧基叛基；
R2为 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基或芳基， 所述烷基不必须地被卤 素、 烷氧基、 芳基或者含 1 ~ 2个 0或 N的杂环基取代， 例如吡咯烷、 哌 啶、 吗啉、 哌嗪、 高哌嗪， 其中所述杂环可不必须地被 C1〜C10 烷基或 C1〜C10烷氧基取代；
( 1 )化合物 I与化合物 E进行缩合反应得到式 VI所示化合物，
Figure imgf000008_0002
E
其中， Y为 -N(R5)2或 -OR5， R5、 R6和 R7相同或不同地选自 C1〜C10 烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基和芳基取代的 C1〜C10烷基中。
化合物 VI在还原条件下得到式 VII所示化合物， 式 VII所示化合物环 合得到式 A所示化合物； 或者化合物 VII可以不经分离直接进行环合反应 得到式 A所示化合物； 其反应式为：
Figure imgf000009_0001
或者
( 2 )化合物 I在还原条件下得到化合物 VIII或化合物 VIII的酸加成 盐，化合物 VIII (或其酸加成盐）与化合物 E进行缩合反应得到化合物 VII 和 /或化合物 IX， 化合物 VII和 /或化合物 IX环合得到式 A所示化合物； 或 者化合物 VII和化合物 IX可以不经分离直接进行环合反应得到式 A所示化 合物； 其反应式为：
Figure imgf000009_0002
； 或者
( 3 )化合物 I在还原条件下得到化合物 VIII， 化合物 VIII的芳氨基与 酸酐（（R8)20 )或卤代物 （例如 R8C1、 R8Br )反应， 得到化合物 X， 化合 物 X与化合物 E进行缩合反应得到化合物 XI， 化合物 XI经环合得到化合 物 XII， 化合物 XII脱 保护基得到化合物 A； 其反应式为：
Figure imgf000010_0001
其中 R8可以为一般的 保护基， 即曱酰基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰 基、芳基取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基羰基或芳基取代的 C1〜C10 烷氧基羰基。 由化合物 X制备化合物 A的反应可以用一锅法完成， 中间体 XI和 XII可以不经分离。
上述制备化合物 A的方法中， 所述的与 E进行缩合反应的条件可以是 在不加催化剂的情况下直接将底物与 E混合， 在常温或加热条件下进行反 应。 所述的还原条件可以是： 在氢化催化剂存在条件下， 通入氢气进行反 应， 氢化催化剂可以为钯碳、 活性镍或 Pt02; 也可以是： 加入还原剂， 例 如加入铁粉、 锌粉或氯化亚锡。 由化合物 VI制备化合物 A可以是在还原 剂存在的条件下还原和环合反应一步完成，无需分离中间体 VII； 由化合物 VIII制备化合物 A可以是将化合物 VIII与 E混合，在常温或加热条件下缩 合和环合反应一步完成， 无需分离中间体 VII和 /或 IX。 化合物 X是由化 合物 VIII与含 R8取代基的酸酐或 代物进行常规的酰化或 代反应得到。 化合物 E优选 N，N-二曱酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA)、 原曱酸三曱酯或原曱 酸三乙酯。
上述制备化合物 A的方法中， 优选的还原条件为： 在氢化催化剂存在 条件下， 通入氢气进行反应， 氢化催化剂为钯碳， 所用溶剂为醋酸； 或者 还原条件为： 加入还原剂， 还原剂是铁粉或锌粉， 进一步加入氯化钙或冰 乙酸， 所用溶剂为醇或醇-水混合溶剂。
本发明还涉及式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的另一用途， 其特征 在于， 式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物可按如下方法制备式 A，所示化合 物，
Figure imgf000011_0001
其中， R2、 X和 Z的定义同式 A化合物。
( 1 )化合物 I与化合物 E进行缩合反应得到式 VI所示化合物，
O 6
Y人 OR7
E
其中， Y为 -N(R5)2或 -OR5， R5、 R6和 R7相同或不同地选自 C1〜C10 烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基和芳基取代的 C1〜C10烷基中。
化合物 VI经还原、 环合、 氯代得到式 A，化合物； 或者其中中间体化
'化合物； 其反应式为：
Figure imgf000011_0002
或者
( 2 )化合物 I在还原条件下得到化合物 VIII， 化合物 VIII与化合物 E 进行缩合反应得到化合物 VII和 /或化合物 IX， 化合物 VII和 /或化合物 IX 经环合、氯代得到式 A，所示化合物； 或者中间体化合物 VII/化合物 IX和化 合物 A不经分离直接制备式 A，所示化合物； 其反应式为：
Figure imgf000012_0001
上述制备化合物 A'的方法中， 所述还原、 环合、 与 E进行缩合反应的 条件同上述式 A的制备方法。 所述氯代反应可采用氯代试剂进行反应， 例 如采用三氯氧磷、 五氯化磷等氯代试剂进行反应。
发明还提供下式 Π〜ΧΙ的化合物：
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
其中， X为氰基、三氟曱基、硝基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -N=CHR3或 -C02R3， 其中 R3和 R3，彼此相同或不同地为氢、 C1〜C10烷 基、 C1〜C10链烯基、 芳基或芳基取代的 C1〜C10烷基； Z为 -NH -、 -0- 或 -; ！^及！^，彼此相同或不同地为曱酰基、 C1〜C10烷基、 C1〜C10链 烯基、 芳基、 芳基取代的 C1〜C10烷基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基 取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基叛基或芳基取代的 C1〜C10烷氧 基叛基； R2为 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基或芳基， 所述烷基不必须地 被卤素、 烷氧基、 芳基或者含 1 ~ 2个 0或 N的杂环基取代， 例如吡咯烷 基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基， 其中所述杂环基可不必须地被 C1〜C10烷基或 C1〜C10烷氧基取代； 且当 Z为- 0-、 为曱基时， R2不 为曱基； Y为 -N(R5)2或 -OR5， R5选自 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基、 芳 基和芳基取代的 C1〜C10烷基中； R8可以为一般的氨基保护基，即曱酰基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基 羰基或芳基取代的 C1〜C10烷氧基羰基。
以上化合物中， Ri优选为 C1〜C5烷基、 乙酰基、 丙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄基、 苄氧羰基或三苯曱基； R2优选为曱基、 乙基、 丙基、
-+CH2-1-N N-Alkyl 卄 CH2" N-Alkyl 千基、 -(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、 ^ 或 '" ^ ， 其 中 n=l〜5， Alkyl为 C1〜C5烷基； X优选为氰基、 三氟曱基、 -NHCOOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1〜C10烷氧羰基或羧基； Z优选为 -NH-或 -0-； Y 优选 -N(C¾)2、 -OC¾、 OC2H5; R8优选乙酰基、 叔丁氧叛基、 苄氧羰基。 以上化合物进一步优选为：
式 II化合物优选：
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-肖基 -2-溴苯乙酮；
3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮；
3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮；
3，-曱氧基 -4，-(4-曱基- 1 -哌嗪基)丙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮；
式 III化合物优选：
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -2-溴苯乙酮；
3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -2-溴苯乙酮；
3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -2-溴苯乙酮；
3，-曱氧基 -4，-(4-曱基 -1-哌嗪基)丙氧基 -2-溴苯乙酮；
式 IV化合物优选：
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -2-氰基苯乙酮；
3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -2-氰基苯乙酮；
3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -2-氰基苯乙酮；
3 '-曱氧基 -4，-(4-曱基- 1 -哌嗪基)丙氧基 -2-氰基苯乙酮；
式 V化合物优选：
3-(5-乙酰胺基 -4-乙氧基 -2-硝基苯基) 羰基 -丙酸乙酯；
2-(5-乙酰氨基 -4-乙氧基 -2-硝基苯曱酰基)丙二酸二乙酯；
式 VI化合物优选：
N-(5-(2-氰基 -3- (二曱基胺基)丙烯酰基) -2-乙氧基 -4-硝基苯基）乙酰胺；
N-(5-(2-氰基 -3-(曱氧基)丙烯酰基) -2-乙氧基 -4-硝基苯基）乙酰胺；
N-(5-(2-乙氧基羰基 -3- (二曱基胺基）丙烯酰基) -2-乙氧基 -4-硝基苯基) 乙酰胺； 式 VIII化合物优选：
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-氨基 -2-氰基苯乙酮；
3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-氨基 -2-氰基苯乙酮；
3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -6，-氨基 -2-氰基苯乙酮；
3，-曱氧基 -4，-(4-曱基- 1 -哌嗪基)丙氧基 -6，-氨基 -2-氰基苯乙酮。 本发明实现的技术效果如下：
( 1 )在本发明中， 用化合物 I制备化合物 A及 A，的方法， 相对于已 有的喹啉环的制备的文献方法， 可以避免使用高温条件，避免使用高沸点 溶剂， 环保而且安全。 特别的， X=氰基或酯基时收率达到 80%以上， 明 显优于现有的方法。
( 2 )化合物 I可由工业原料很方便、 高产率地得到。
( 3 )反应的转化率高， 操作简便， 且反应条件温和。 多步中间体不 需分离纯化， 可直接用于下步反应， 极大地提高了收率， 简化了操作。 可 以实现工业化生产。
( 4 )在用化合物 I制备化合物 A或 A，的方法中， 优选方法（ 2 )， 其 反应条件温和， 中间体稳定， 更易纯化， 收率较高， 且成本大大降低。 制 备目标物 A或 A，的反应产生的杂质少， 产物容易纯化， 操作简便， 总收 率较高， 更易实现工业化生产。
总之， 通过本发明， 实现了 3-取代 -4-羟基喹啉类化合物和 3-取代 -4- 氯喹啉类化合物的全新的合成路线， 条件温和， 操作简易， 安全有效。 具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明， 以下实施例仅用于更具体说明本 发明的优选实施方式， 不用于对本发明的技术方案进行限定。 上述本发明 的技术方案均为可实现本发明目的的技术方案。 即以下实施例所采用温度 和试剂， 均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。 下述制备例中， 核磁共振由 Bmker AMX-400型和 INVOA-600型核 磁共振仪测定， TMS为内标， 化学位移单位为 ppm; 质谱由 MAT-711型 和 MAT-95型质 i普仪测定； 柱层析用硅胶 200-300目， 青岛海洋化工厂生 产； TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析预制板； 石油 醚沸程为 60 - 90°C ; 采用紫外灯， 碘缸显色。 制备例中若未特别指出操 作方法， 所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出； 所述 干燥指用 DHG-9240A恒温干燥箱在 60°C将制备化合物烘干。
实施例一 3-乙酰胺基 -4-乙氧 乙酮（化合物 B, 乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- )的合成
( 1 ) 3-硝基 -4-羟基苯乙酮的制备
冰浴中， 将对羟基苯乙酮（ 136.2g， l .Omol )加入到浓石 υ酸（ 1000ml ) 中， 搅拌 10min， 加入硝酸钾（ 103.0g， 1.02mol ), 搅拌 2h， 反应结束。 将反应液倒入 3000ml碎冰中， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡 黄色粉末的 3-硝基 -4-羟基苯乙酮 171.2g， 收率 94.5%。
( 2 ) 3 -氨基 -4-羟基苯乙酮的制备
常温下， 将 3-硝基 -4-羟基苯乙酮 （ 171.2g， 0.945mol ) 溶于 THF
( 1500ml )中， 力口入 Raney Ni 20g， 常压氢化反应 24h， 反应结束。 过滤， 浓缩， 干燥， 得黄褐色固体的 3-氨基 -4-羟基苯乙酮 132.8g， 收率 93.0%。
( 3 ) 3-乙酰胺基 -4-羟基苯乙酮的制备
将 3 -氨基 -4-羟基苯乙酮（ 121.0g， 0.8mol )溶于冰乙酸（ 1000ml )中， 60°C搅拌， 滴加乙酸酐（ 115.0ml， 1.2mol ), lh加完， 再搅拌 30min， 反 应结束。 将反应液倒入 2000ml冰水中， 析出大量固体， 搅拌放置 2h， 抽 滤， 水洗， 干燥， 得黄褐色粉末的 3-乙酰胺基 -4-羟基苯乙酮 134.8g， 收 率 87.2%。 ( 4 ) 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯乙酮的制备
将 3-乙酰胺基 -4-羟基苯乙酮 （96.6g， 0.5mol ) 和碳酸钾 （ 138.2g， l .Omol )溶于 DMF ( 500ml ) 中， 60°C搅拌 lOmin, 滴加溴乙烷 ( 60ml, 0.75mol ), lh加完， 再搅拌 30min， 反应结束。 将反应液倒入 2000ml冰 水中， 用乙酸乙酯提取（ 600mlx4 )， 水洗有机层， 干燥， 浓缩得灰褐色 粉末的 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯乙酮（化合物 B， Ri=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) 100.9g, 收率 91.2%。 1HNMR (300MHz, CDC13)51.49 (t， 3H), 2.22 (s, 3H), 2.56 (s， 3H), 4.19 (q， 2H), 6.90 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.96 (s, 1H)。 ESI-MS (m/z) 222 (M+l), 244(M+23), 260(M+39)。 实施例二 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯乙酮（化合物 D, 乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- )的合成
将化合物 B ( 1^=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) ( 88.5g， 0.4mol )溶 于硝基曱烷（ 1000ml ) 中， 加入发烟硝酸（ 17.7ml， 0.4mol ), 于 40 °〇搅 拌 12h， 补加发烟硝酸（ 15.5ml， 0.35mol )， 搅拌 10h， 反应结束。 将反应 液倒入饱和碳酸氢钠溶液（ 1000ml )中， 搅拌， 分液， 水洗有机层， 干燥， 过滤， 滤液中加入 10g活性炭， 回流 20min， 热滤， 浓缩得红色油状物， 40°C常压干燥得淡红色固体的 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯乙酮（化合 物 D， 乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- )86.5g,收率 81.2%。 1HNMR (300MHz, CDC13)51.52 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.53 (s, 1H),
7.98 (s， 1H), 8.52 (s， 1H)。 ESI-MS (m/z) 265 (M-l)。 实施例三 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮（化合物 II, 乙 酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) 的合成
将化合物 D ( Ri=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) ( 79.9g， 0.3mol )溶于 二氯曱烷（ 1000ml ) 中， 加入液溴（15.7ml， 0.306mol ), 常温搅拌 12h， 反应液由淡红色变为淡黄色， 反应结束。 浓缩得淡红色油状物的 3，-乙酰 胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮 （化合物 II， R尸乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) HO.Og,可直接用于下一步反应。 1HNMR (300MHz， CDC13)51.55 (t， 3H), 2.24 (s， 3H), 4.27 (q， 2H), 4.30 (s， 2H), 7.64 (s， 1H), 8.01 (s， 1H), 8.58 (s， 1H)。 ESI-MS (m/z) 346 (M+l), 368(M+23)0 实施例四 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 苯乙酮（化合物 I, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH- ) 的合成
将化合物 II ( 1^=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) ( HO.Og, 0.3mol )溶于 乙醇（ 600ml )和 DMSO( 200ml )中，冰浴冷却，滴加氰化钠（ 29.4g, 0.6mol ) 的水（ 300ml )溶液， lh加完， 反应液呈黑褐色， 常温反应 6h， 反应结束。 将反应液倒入 2000ml水中，用 1M盐酸调溶液 pH值为 5，析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得灰黄色粉末的 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-氰 基苯乙酮 （化合物 I， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 68.3g, 收率 78.2%。 1HNMR (300MHz, CDC13)51.56 (t， 3H), 2.28 (s， 3H), 3.85 (s， 2H), 4.28 (q, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。 ESI-MS (m/z) 290(M-l)o 实施例五 N-(5-(2- L基 -3- (二甲基胺基)丙烯酰基) -2-乙氧基 -4-硝基苯基) 乙酰胺（化合物 VI, 乙酰基， R2=乙基， X= l^, Y=-N(CH3)2, Z=-NH- ) 的合成
将化合物 I ( R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) ( 58.3g, 0.2mol ) 溶于乙二醇二曱醚（600ml )中，加入 N，N-二曱酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA) ( 29.2ml, 0.22mol ), 室温搅拌， 反应液中逐渐析出淡黄色粉末， lh后反 应结束。 抽滤， 洗涤， 干燥， 得淡黄色粉末的 N-(5-(2-氰基 -3- (二曱基胺 基)丙烯酰基) -2-乙氧基 -4-硝基苯基）乙酰胺（化合物 VI， R尸乙酰基， R2= 乙基， X=氰基， Y=-N(C¾)2，Z=-NH- )93.0g ,收率 91.0%。 ifiNMR (300MHz: DMSO)51.43 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.73 (s， 1H), 8.26 (s， 1H), 9.52 (s， 1H)。 ESI-MS (m/z) 345 (M-l)。 实施例六 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3- 1基 -4-羟基喹淋（化合物 A, 乙酰 基， R2=乙基， X= FU-» Z=-NH- ) 的合成
将化合物 VI ( 1^=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=-N(CH3)2， Z=-NH- ) ( 34.6g， O. lmol )溶于 DMF ( 300ml )， 力口入 Raney Ni 6g， 常压氢化反应 3h, 反应结束。 过滤， 滤液浓缩至一半体积， 再用水（600ml )稀释， 析 出固体， 室温放置过夜， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡黄色粉末的 6-乙酰胺 基 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， R 乙酰基， R2=乙基， X= 氰基， Z=-NH- ) 16.6g, 收率 61 %。 iHNMR pOOMHz' DMSO^l ^S (t， 3H)， 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例七 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3- 1基 -4-羟基喹淋（化合物 A, 乙酰 基， R2=乙基， X= FU-» Z=-NH- ) 的合成
将化合物 VI ( R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=-N(C¾)2， Z=-NH- ) ( 5.0g, 0.0144mol )溶于 DMF ( 60ml )和乙醇（ 10ml )， 加入氯化钙 ( 7.2 g， 0.0648mol )的水（ 10ml )溶液， 加入还原铁粉 ( 3.6g, 0.0648mol )， 75 °C 反应， 6h后反应结束， 加入活性炭（0.5g )， 于 75 °C脱色 20min。 抽滤， 滤液浓缩至一半体积， 滤液倒入碎冰（100 g ) 中， 放置 lh， 析出土黄色 固体， 抽滤， 水洗， 干燥得土黄色固体 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-羟 基喹啉（化合物 A， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 3.1g, 收 率 79%。 1HNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t， 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例八 N-(5-(2- L基 -3- (甲 丙烯酰基) -2-乙 ½-4-硝基苯基）乙酰 胺（化合物 VI, 乙 StJ^, R2=乙基， X= FU-> Y=-OCH3, Z=-NH- ) 的合成
将化合物 I( Ri=乙酰基， R2=乙基， X= L&, Z=-NH- )( 58.3g, 0.2mol ) 悬浮于乙二醇二曱醚（ 600ml )中，加入原曱酸三曱酯（化合物 E， Y=OCH3 ) ( 63.6g, 0.6mol ), 通氮气保护， 加热回流， 5-6h反应结束。 蒸出溶剂得 棕黄色固体， 用乙酸乙酯 /石油醚重结晶， 得淡黄色粉末的 N-(5-(2-氰基 -3- (曱氧基)丙烯酰基) -2-乙氧基 -4-硝基苯基）乙酰胺（化合物 VI， Ri=乙酰 基， R2=乙基， X=氰基， Y=-OCH3, Z=-NH- ) 50.2g, 收率 81%。 1HNMR (300MHz, DMSO)51.46 (t， 3H), 2.18 (s， 3H), 4.12 (s， 3H), 4.31 (q， 2H), 7.81 (s， 1H), 8.13 (s， 1H), 8.30 (s， 1H), 9.64 (s, 1H)。 ESI-MS (m/z) 334 (M+l)。 实施例九 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3- 1基 -4-羟基喹淋（化合物 A, 乙酰 基， R2=乙基， X= FU-» Z=-NH- ) 的合成
将化合物 VI ( R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=-OCH3, Z=-NH- ) ( 30.5g， O. lmol )溶于 DMF ( 300ml )， 力口入 Raney Ni 6g， 常压氢化反应 4h， 反应结束。 过滤， 滤液浓缩至一半体积， 再用水（600ml )稀释， 析 出白色固体， 室温放置过夜， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡黄色粉末的 6-乙 酰胺基 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- )20.5g,收率 76%。 ifiNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t， 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例十 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -2-溴苯乙酮（化合物 III, 乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- )的合成
将化合物 B ( 1^=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) ( 66.4g, 0.3mol )溶于 二氯曱烷（ 1000ml ) 中， 加入液溴（ 15.7ml， 0.306mol )， 常温搅拌 2h， 反 应液中析出灰色固体， 反应结束。 浓缩反应液至 300 mL， 抽滤、 洗涤、 干燥， 得灰色固体的 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -2-溴苯乙酮（化合物 III，
Figure imgf000021_0001
乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) 98.0g , 产率 80%。 ifiNMR (300MHz,
CDC13)51.56 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.02 (s， 1H), 8.58 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 300(M+) , 299 ( M-l )。 实施例十一 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮（化合物 II, 乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) 的合成
将化合物 III ( Ri=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) ( 98.0g， 0.3mol )溶于 硝基曱烷（ 1000ml ) 中， 加入发烟硝酸（ 15.1ml， 0.36mol )， 于 40°C搅拌 5h， 补加发烟硝酸（ 13.3ml，0.3mol )， 搅拌 2h， 反应结束。 将反应液倒入 饱和碳酸氢钠溶液（ 1000ml )中， 搅拌， 水洗有机层， 干燥， 过滤， 滤液 中加入 10g活性炭， 回流 20min， 热滤， 浓缩得褐色油状物， 40°C常压干 燥得褐色固体的 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-溴苯乙酮 （化合物 II， R尸乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) 86. lg, 收率 83.2%。 1HNMR (300MHz, CDC13)51.55 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (s， 1H), 8.58 (s， 1H)。 ESI-MS (m/z) 346 (M+l), 368(M+23)。 实施例十二 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2- 1基苯乙酮（化合物 I, Ri= 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH-) 的合成
将化合物 II (R尸乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) (HO.Og, 0.3mol)溶于 乙醇（600ml)和 DMSO (200ml) 中， 固体未全溶， 冰浴冷却， 滴加氰 化钠 （29.4g， 0.6mol) 的水（ 300ml)溶液， lh加完， 常温反应 6h， 反应 结束。 将反应液倒入 2000ml水中， 用 1M盐酸调溶液 pH值为 5， 析出大 量固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡黄色粉末的 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，- 硝基 -2-氰基苯乙酮（化合物 I， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 68.3g, 收率 80% 1HNMR (300MHz, CDC13)51.56 (t， 3H), 2.28 (s， 3H), 3.85 (s， 2H), 4.28 (q， 2H), 7.64 (s， 1H), 8.02 (s， 1H), 8.58 (s， 1H)。 实施例十三 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 苯乙酮（化合物 IV, 乙酰 基， R2=乙基， X=FU-» Z=-NH-) 的合成
将化合物 III (1^=乙酰基， R2=乙基， Z=-NH- ) (98.0g, 0.3mol)溶于 乙醇（ 500ml)和 DMSO ( 300ml) 中， 固体未全溶， 冰浴冷却， 滴加氰 化钠 （29.4g， 0.6mol ) 的水（ 300ml)溶液， lh加完， 反应液中的固体逐 渐溶解， 常温反应 2h， 反应结束。 将反应液倒入 2000ml水中， 用 1M盐 酸调溶液 pH值为 5， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡黄色粉末 的 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -2-氰基苯乙酮 （化合物 IV， Ri=乙酰基， R2=乙 基， X=氰基， Z=-NH-)57.0g,收率 77.2%。 1HNMR (300MHz， DMSO)51.38 (t， 3H), 2.11 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.54 (s， 1H), 9.17 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 246 (M+)。 实施例十四 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-H基苯乙酮（化合物 I, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH-) 的合成 将化合物 IV(R尸乙酰基， R2=乙基， X= L&， Z=-NH- X 73.8g, 0.3mol) 溶于硝基曱烷（ 1000ml)中， 加入发烟硝酸（ 15.1ml， 0.36mol)， 搅拌 2h， 补加发烟硝酸（ 13.3ml，0.3mol)， 搅拌 5h， 反应结束。 将反应液倒入饱和 碳酸氢钠溶液（ 1000ml) 中， 搅拌， 水洗有机层， 干燥， 过滤， 滤液中 加入 10g活性炭， 回流 20min， 热滤， 浓缩， 干燥， 得到褐色固体的 3，- 乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮 （化合物 I， Ri=乙酰基， R2= 乙基， X=氰基， Z=-NH-) 71g, 产率 81%。 1HNMR(300MHz， CDC13)51.56 (t, 3H), 2.28 (s， 3H), 3.85 (s， 2H), 4.28 (q， 2H), 7.64 (s， 1H), 8.02 (s， 1H), 8.58 (s， 1H)。 实施例十五 3-(5-乙酰胺基 -4-乙 ½-2-硝基苯基) -2-H^-3-^-丙酸乙 酯（化合物 V, 乙酰基， R2=乙基， R4=乙基， X=H^, Z=-NH-)的 合成
将 3-胺基 -4-羟基苯曱酸曱酯（ 133.7 g, 0.8 mol )溶于冰乙酸（ 1000 mL ) 中， 60 °C搅拌， 未全溶， 滴加乙酸酐（ 115.0 mL， 1.2 mol)， lh力口完， 反 应结束， 析出大量固体。 将反应液倒入 2000 mL冰水中， 析出大量固体， 搅拌放置 lh， 抽滤， 水洗， 干燥， 得乳白色固体的 3-乙酰胺基 -4-羟基苯 曱酸曱酯 154.3 g， 收率 92.2%。
将 3-乙酰胺基 -4-羟基苯曱酸曱酯 ( 104.6 g,0.5 mol)和碳酸钾 ( 138.2 g， l.Omol)溶于 DMF (500 mL) 中， 60 °C搅拌 10min， 未全溶， 滴加溴 乙烷（60.0 mL， 0.75 mol), l h力。完， 反应结束， 析出大量固体。 将反应 液倒入 2000 mL冰水中， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡粉色 固体的 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯曱酸曱酯 112.0 g， 收率 94.5%。 1H-NMR (300MHz, CDC13)51.47 (t， 3H), 2.21 (s, 3H), 3.87 (s， 3H), 4.15 (q， 2H), 6.87 (d, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.77 (dd， 1H), 8.97(d， 1H)。 ESI-MS (m/z) 238 (M+l), 260(M+23) o
常温下将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基苯曱酸曱酯（ 95.0 g， 0.4 mol )溶于硝基 曱烷（ 1500 mL )中，加入发烟硝酸（ 50.0 mL， 1.2 mol )， 于 30 °C搅拌 3 h， 反应结束。 将反应液倒入碳酸钠 （80.0 g， 0.75 mol )水溶液（ 1200 mL ) 中， 搅拌， 分液， 水洗有机层， 干燥， 蒸出溶剂得淡红棕色固体的 3-乙 酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酸曱酯 104.0 g， 收率 92.0%。 1H-NMR (300MHz, CDC13)51.52 (t， 3H), 2.25 (s, 3H), 3.88 (s， 3H), 4.22 (q， 2H), 7.44 (s， 1H), 7.90 (s， 1H), 8.74(s， 1H)。 ESI-MS (m/z) 283 (M+l), 305(M+23)o 将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酸曱酯（85.0 g, 0.3 mol )溶于 THF
( 500 mL )和 10% 氢氧化钠水溶液（ 500 mL, 1.3 mol )， 回流反应 4 h， 反应结束。 冷却至室温， 反应液分层， 上层为淡黄色， 下层为黑褐色， 分 液， 下层用冰乙酸调 pH值为 4-5， 乙酸乙酯提取（200 mLx5次）， 水洗 有机层， 干燥， 蒸出溶剂得褐色块状固体的 3-胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱 酸曱酯 63.8g , 收率 94%。 直接用于下一步反应。 1H-NMR (300MHz, DMSO)51.37 (t， 3H), 4.13 (q， 2H), 6.40 (s, 1H), 6.68 (s， 1H), 7.44(s， 1H), 13.20(bs, 1H)。 ESI-MS (m/z) 227 (M+l)。
将 3-胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酸曱酯（63.8g， 0.282 mol )溶于冰乙酸
( 600 mL ) 中， 60 °C搅拌， 滴加乙酸酐（ 29.0 mL， 0.3 mol )， l h力口完， 反应结束。 将反应液倒入冰水（ 1000 mL ) 中， 析出大量灰色粉末， 放置 1 h, 抽滤， 水洗， 干燥， 得灰黄色固体的 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯 曱酸 63.0g，，收率 83%。1H-NMR (300MHz, DMSO)51.40 (t， 3H), 2.17(s, 3H), 4.26 (q， 2H), 7.60 (s， 1H), 8.56 (s， 1H), 9.46(s, 1H), 13.50(bs, 1H)。。 ESI-MS (m/z) 267 (M-l)。
将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酸（ 54.0g， 0.2mol )溶于二氯曱烷 ( 300ml ) 中， 未全溶， 加入氯化亚砜 ( 58.0ml, 0.8mol ), 回流反应， 冷 凝管上端放置无水氯化钙干燥管， 2h 后反应结束， 反应液澄清。 浓缩得 到褐色固体的 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酰氯。
将金属钠 （9.2g， 0.4mol )溶于乙醇 （ 150ml )， 待钠全溶后再回流反 应 10min， 待反应液冷却至 50°C -60°C， 滴加氰基乙酸乙酯 （ 47.0ml， 0.44mol ), lOmin加完， 反应液中生成大量白色粉末， 再回流反应 30min， 而后冰盐浴冷却至 -8 °C。 向反应液中滴加 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯 曱酰氯的无水 THF溶液（ 150ml )， lh加完， 保持反应温度 0°C以下， 滴 加完毕反应即结束。 向反应液中滴加冰水（ 100ml )， 保持反应液温度在 10°C以下， 再向反应液中加入浓石克酸 （ 10ml， 0.15mol ) 的冰水（ 1000ml ) 溶液， 调反应液 pH值为 1 -2， 析出大量固体， 搅拌放置 lh， 抽滤， 洗涤， 干燥得黄褐色固体的 3-(5-乙酰胺基 -4-乙氧基 -2-硝基苯基) -2-氰基 -3-羰 基-丙酸乙酯（化合物 V, Ri=乙酰基， R2=乙基， R4=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 68.0g, 收率 93.5% 1HNMR (300MHz, DMSO)50.96 (t， 3H), 1.43 (t， 3H), 2.20 (s, 3H), 3.86 (q， 2H), 4.28 (q， 2H), 7.79 (s， 1H), 8.14 (s， 1H), 9.51 (s, 1H)。 ESI-Ms (m/z) 362 (M-l)„ 实施例十六 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-H基苯乙酮（化合物 I, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH- ) 的合成
将化合物 V( Ri=乙酰基， R2=乙基， R4=乙基， X=氰基， Z=-NH- X 36.3g, O. lmol )溶于 96% DMSO/水（160ml )， 于 110°C反应 30 min。 反应液冷 却后用水（ 800ml )稀释， 析出黄色粉末， 用 IN 克酸调溶液 pH为 1-2， 抽滤， 水洗， 干燥， 得到淡黄色固体的 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2- 氰基苯乙酮（化合物 I， R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 25.8g, 收率 88.6%。 1HNMR (300MHz, CDC13)51.56 (t， 3H), 2.28 (s， 3H), 3.85 (s， 2H), 4.28 (q， 2H), 7.64 (s， 1H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (s， 1H)。 实施例十七 3，-苯甲酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 苯乙酮（化合物 I, 苯甲酰基， R2=乙基， X= FU^, Z=-NH- )的合成
以 3-氨基 -4-羟基苯乙酮为原料， 按照实施例一的步骤 3、 4以及实施 例二至四的操作， 经苯曱酰化、 乙基化、 硝化、 溴代、 氰基化制备标题化 合物， 得黄色粉末的标题化合物 3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2- ^ 苯乙酮（化合物 I， 苯曱酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ), 总收率 56 %。 ESI-MS (m/z) 352(M-1)„ 实施例十八 3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 苯乙酮（化合物 I, Ri= 苄基， R2=乙基， X=H^, Z=-NH- )的合成
以 3-苄胺基 -4-乙氧基苯乙酮为原料， 按照实施例二至四的操作， 同 法制备标题化合物， 得黄色粉末的标题化合物 3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝 基 -2-氰基苯乙酮（化合物 I， Ri=苄基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- )。 ESI-MS (m/z) 338(M-1)0 实施例十九 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，- ^-2-H基苯乙酮（化合物 VIII, 乙酰基， R2=乙基， X= FU-> Z=-NH- )的合成
化合物 I ( Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) ( 29.1g, O.lmol ), 铁粉（28g， 0.5mol )与 400ml四氢呋喃、 50ml乙醇、 20ml水混合， 加稀 盐酸调 pH=4-5， 回流 2h， 反应结束。 过滤， 蒸干溶剂得褐色固体， 用四 氢呋喃 /乙酸乙酯（1 :1， 200ml )打浆得灰黄色固体的化合物 VIII ( R尸乙 酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 21.5g, 收率 81%。 1HNMR (300MHz， DMSO)51.36 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.28 (s， 1H), 7.76 (s， 1H), 8.88 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 261 (M+)。 实施例二十 6-乙酰胺基 -7-乙 ¾基 -3-H^-4-羟基喹啉（化合物 A, 乙 酰基， R2=乙基， X=H^, Z=-NH-)的合成
室温，化合物 VIII (R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH-)(26.1g, O.lmol ) 溶于乙二醇二曱醚（ 250 mL)， 加入 N，N-二曱酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA) ( 16.0ml, 0.12mol), 反应 4h， 反应液中析出灰黄色粉末， 抽 滤，洗涤，干燥得灰黄色固体 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化 合物 A， Ri=乙酰基， R2=乙基， X= L&, Z=-NH- ) 22.5g, 收率 83.0%。 1HNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t， 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例二十一 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-4fU^-4-羟基喹啉（化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH-) 的合成
冰浴下， 化合物 Vin'HCl (即 VIII的盐酸盐， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH-)(29.7g, O.lmol)与乙二醇二曱醚混合，冰浴，滴加 Ν,Ν- 二曱酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA) ( 13.3 ml， O.lmol), 反应 4h， 反应结束。 将反应液浓缩至一半体积， 滤液倒入碎冰（100g) 中， 放置 lh， 析出土 黄色固体， 抽滤， 水洗， 干燥得土黄色固体 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， Ri=乙酰基， R2=乙基， X= L&, Z=-NH-)23.5g, 收率 80% ifiNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t， 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H): 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例二十二 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-4fU^-4-羟基喹啉（化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH-) 的合成 化合物 VIII ( R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- )( 26.1g, O. lmol ) 悬浮于乙二醇二曱醚（ 250 ml ), 加入原曱酸三乙酯 （20.0ml， 0.12mol )， 回流反应 3h， 反应结束。 反应液中析出土黄色粉末， 抽滤， 洗涤， 干燥 得土黄色固体的 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， R尸 乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 20.5g,收率 76%。 1HNMR (300MHz， DMSO)51.45 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例二十三 2-(5-乙酰氛基 -4-乙氣基 -2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯（化 合物 V, 乙基， R2=乙基， X=乙氧基 R4=乙基， Z=-NH- ) 的合 成
常温下， 将 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酸（ 5.3g， 0.02mol )悬浮 于二氯曱烷（60ml ) 中， 加入氯化亚砜（ 7.2ml， O.lmol ), 回流反应， lh 后反应结束， 反应液澄清。 蒸干溶剂得褐色固体， 加入无水 THF 溶液 ( 30ml ), 蒸干， 得 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酰氯， 可直接用于下 一步反应。
常温下， 将金属钠 （ 1.0g， 0.043mol )溶于乙醇（ 30ml )， 待钠全溶后 再回流反应 1 Omin，待反应液冷却至 50 °C - 60 °C，滴加丙二酸二乙酯（ 7.0ml， 0.046mol ), 3min加完， 再回流反应 3 Omin, 溶液澄清， 而后冷却至 -10°C。 向反应液中滴加 3-乙酰胺基 -4-乙氧基 -6-硝基苯曱酰氯的无水 THF 溶液 ( 30ml ), 20min加完， 保持反应温度 0°C以下， 滴加完毕反应即结束。 向反应液中滴加冰水（ 20ml )， 保持反应液温度在 0 °C以下， 再用稀硫酸 调反应液 pH值为 1-2， 搅拌放置， 析出固体， 抽滤， 洗涤， 干燥得黄褐 色固体的 2-(5-乙酰氨基 -4-乙氧基 -2-硝基苯曱酰基)丙二酸二乙酯（化合物 V, Ri=乙基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， R4=乙基， Z=-NH- ) 6.4g, 收率 78.0%。 'H-NMR (300MHz, CDC13)5 0.98 (t， 3H), 1.36 (t， 3H), 1.53 (t， 3H), 2.23 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H) 8.53 (s， 1H), 14.1 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 410 (M+)。 实施例二十四 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-乙氣基羰 乙酮 （化 合物 I, 乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基羰基， Z=-NH- ) 的合成
将化合物 V ( Ri=乙基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， R4=乙基， Z=-NH- ) ( 3.1g, 0.0076mol )溶于 90% DMSO/水（20ml )， 于 110°C反应 30min。 反应液冷却后用水（ 150ml )稀释， 析出黄色粉末， 用稀硫酸调反应液 pH 值为 2-3， 搅拌放置， 析出固体， 抽滤， 洗涤， 干燥得淡黄色固体的化合 物 I ( R1=乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， Z=-NH- ) 2.3g, 收率 91.0%。 1H-NMR (300MHz, CDC13)5 1.25 (t, 3H), 1.53 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.83 (s， 2H), 4.17 (q， 2H), 4.24 (q， 2H), 7.59 (s， 1H), 7.95 (s， 1H), 8.59 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 338 (M+)。 实施例二十五 N-(5-(2-乙氧基羰基 -3- (二甲 Jfe基)丙烯酰基) -2-乙氧基 -4- 硝基苯基)乙酰胺（化合物 VI, 乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基氛基， Y=-N(CH3)2, Z=-NH- ) 的合成
将化合物 I ( Ri=乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， Z=-NH- ) ( 0.8g, 0.00236mol )溶于乙二醇二曱醚（ 20ml )， 加入 N，N-二曱酰胺二曱缩醛
(DMF-DMA) ( 0.93ml, 0.007mol ), 回流反应 6-8h， 反应结束。 蒸干溶剂 得淡黄色固体化合物 VI ( R尸乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基羰基， Y=-N(CH3)2， Z=-NH- ) 0.95g,可直接用于下一步反应。 1H-NMR (300MHz， CDC13)5 0.91 (t， 3H), 1.45 (t， 3H), 2.17 (s， 3H), 3.04 (s， 3H), 3.32 (s， 3H), 3.87 (q， 2H), 4.16 (q， 2H), 7.53 (s， 1H), 7.92 (s， 1H), 7.98 (s， 1H), 9.39 (s, 1H)。 EI-MS (m/z) 393 (M十)。 实施例二十六 化合物 111 ( =乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基羰基， Z=-NH-)的合成
将化合物 I (1^=乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， Z=-NH- ) (0.8g, 0.00236mol)溶于 THF(20ml)，力口入 Raney Ni( 0.2g )，室温氢化反应 12h, 反应结束。 过滤， 蒸干滤液得黄褐色固体的化合物 VIII (1^=乙酰基， R2= 乙基， X=乙氧叛基， Z=-NH- ) 0.67g, 收率 91.5%。 1H-NMR (300MHz， CDC13)51.22 (t， 3H), 1.48 (t， 3H), 2.20 (s， 3H), 3.95 (s， 2H), 4.18 (q， 2H), 4.24 (q, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)。 ESI-MS
Figure imgf000030_0001
实施例二十七 6-乙酰胺基 -7-乙氣基 -3- J l^-4-羟基喹淋（化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X=乙 HiJ^, Z=-NH-) 的合成
将化合物 VI (1^=乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， Y=-N(CH3)2， Z=-NH- ) (0.4g, lmmol )溶于 DMF (3mL), 力口入 Raney Ni O.lg, 常压氢 化反应 4h， 反应结束。 过滤， 滤液浓缩至一半体积， 再用水（4mL)稀 释， 析出白色固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得淡黄色粉末的 6-乙酰胺基 -7- 乙氧基 -3-氨基羰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=乙 氧基羰基， Z=-NH- ) 0.20g, 收率 62%。 1H-NMR (300MHz, DMSO)51.26 (t， 3H), 1.47 (t， 3H), 2.18 (s， 3H), 4.20 (q， 4H)， 7.07 (s， 1H), 7.36 (s， 1H), 8.68 (s， 1H), 9.13 (s， 1H), 12.04 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 318 (M+)。 实施例二十八 6-乙酰胺基 -7-乙氣基 -3- J l^-4-羟基喹啉 (化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X=乙 U ^, Z=-NH-)的合成 常温， 化合物 VIII (R尸乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基羰基， Z=-NH- ) (0.31g, lmmol) 悬浮于乙二醇二曱醚（4mL)， 加入 N，N-二曱酰胺二曱 缩醛 (DMF-DMA) (0.16mL， 1.2mol)，反应 2h，反应液中析出土黄色粉末， 抽滤， 洗涤， 干燥得土黄色固体 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3- ^-4-羟基喹啉 (化合物 A， Ri=乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基羰基， Z=-NH-) 0.22g, 收 率 69%。 实施例二十九 6-乙酰胺基 -7-乙氣基 -3- L^-4-氯喹啉（化合物 A，， 乙 酰基， R2=乙基， X=H^, Z=-NH-)的合成
将化合物 VI (1^=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=N(CH3)2， Z=-NH- ) ( 15.5g, 0.045mol)溶于 DMF ( 130ml), 加入 Raney Ni 6g, 常压氢化反 应 5〜6h， TLC检测反应结束。 过滤， 滤液浓缩至干， 所得产物再用二乙 二醇二曱醚（ 120ml)溶解，加入三氯氧 （9.3ml，0.099mol)， 于 80°C (外 温） 下反应。 4hr至 4.5hr反应完毕， 将反应液緩慢倒入 2体积冰水中并 搅拌 lh， 析出黄色粉末， 抽滤， 水洗， 再用少量乙二醇二曱醚洗涤， 40 °C 下干燥， 得黄色粉末的化合物入，^尸乙酰基， R2=乙基， X=乙氧基叛基， Z=-NH-)9.12g,收率 70.6% 1HNMR (300MHz, DMSO)51.49 (t， 3H), 2.25 (s， 3H), 4.38 (q， 2H), 7.58 (s， 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s， 1H), 9.51 (s, 1H)。 ESI-Ms(m/z)289 (M-l)„ 实施例三十 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3- L基 -4-氯喹淋（化合物 A，， 乙酰 基， R2=乙基， X=FU-» Z=-NH-) 的合成
化合物 VIII (R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) ( 11.75g, 0.045mol ) 悬浮于乙二醇二曱醚（250 ml), 加入原曱酸三乙酯 （ 20.0ml， 0.12mol), 回流反应 3h， 反应结束。 冷至室温， 再加入三氯氧磷（ 1 lml )， 于 80°C (外温） 下反应。 4hr至 4.5hr反应完毕， 将反应液緩慢倒入 2体 积冰水中并搅拌 ih， 析出黄色粉末， 抽滤， 水洗， 再用少量乙二醇二曱 醚洗涤， 40 °C下干燥， 得黄色粉末的化合物 A，(R尸乙酰基， R2=乙基， X= 乙氧基叛基， Z=-NH-)8.9g, 收率 68.5%。 1HNMR (300MHz， DMSO)51.49 (t， 3H), 2.25 (s， 3H), 4.38 (q， 2H), 7.58 (s, 1H), 8.98 (s， 1H), 9.09 (s， 1H), 9.51 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 289 (M-l)。 实施例三十一 3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，- ^-2-H^苯乙酮（化合物 X, 乙酰基， R2=乙基， X=H^, R8 丁氧 Z=-NH- )的合成 将实施例十九的标题化合物（ lg， 0.0038mol )溶于 12mL吡啶， 室温 下加入 (BOC)20 ( 0.83mL, 0.0046mol, X 室温反应 12hr， 反应液加 20mL 水， 用二氯曱烷萃取 3次（ 10mL /次）， 合并有机相， 有机相用无水硫酸 钠干燥， 后蒸干溶剂， 得淡黄色固体 1.10g， 收率 80%。 实施例三十二 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-4fU^-4-羟基喹啉（化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH- ) 的合成
冰浴下， 化合物 X ( Ri=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， R8=叔丁氧羰基， Z=-NH- ) ( O. lmol )溶于乙二醇二曱醚（250 mL )， 加入 N，N-二曱酰胺二 曱缩醛 (DMF-DMA)( 16.0ml, 0.12mol )，反应 5h，加入对曱苯磺酸（ O.lmol ), 反应液中析出土黄色粉末，抽滤， 洗涤，干燥得土黄色固体 6-乙酰胺基 -7- 乙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Z=-NH- ) 22.5g, 收率 83.0%。 1HNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t, 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。 实施例三十三 6-苯甲酰胺基 -7-乙氧基 -3-H^-4-羟基喹啉（化合物 A, 苯甲酰基， R2=乙基， X= FU^, Z=-NH- )的合成
以实施例十七的标题化合物为原料， 按照实施例 19 ~ 20 的操作， 同 法制备实施例三十三的标题化合物，总收率 71 %。ESI-MS (m/z) 332(M-1)。 实施例三十四 6-苄胺基 -7-乙氣基 -3-H^-4-羟基喹啉（化合物 A, 苄 基， R2=乙基， X= FU-» Z=-NH- )的合成
以实施例十八的标题化合物为原料， 按照实施例 19 ~ 20 的操作， 同 法制备实施例三十四的标题化合物， 得黄色固体， 总收率 69 %。 ESI-MS (m/z) 318(M-l)„ 实施例三十五 3-甲氧基 -4-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基苯乙酮（化合物 B, 甲基， R2=(4-甲基 -1-哌嗪基)丙基， Z=-0- )的合成
将 3-曱氧基 -4-(3-氯丙氧基)苯乙酮 （化合物 B， Ri=曱基， R2=3-氯丙 基， Z=-0- ) (以 3-曱氧基 -4-羟基苯乙酮为原料按照文献制备（Journal of Medicinal Chemistry, 1989， 32 (1): 105-118 ) )与 DMF、 碳酸钾混合， 60 °C 反应 5小时，后处理同实施例一的步骤 4，得实施例三十五的标题化合物。 EI-MS (m/z) 306(M+)。 实施例三十六 3，-甲氧基 -4，-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙 ½-6，-硝基 -2- L基苯 乙酮（化合物 I, 甲基， R2=(4-甲基 -1-哌嗪基)丙基， X= l^, Z=-0- ) 的合成
参照实施例 2到实施例 4的合成操作， 以实施例三十六的标题化合 物为原料，同法制备实施例三十六的标题化合物，三步总收率 69 %。EI-MS (m/z) 376(M+)。 实施例三十七 3，-甲氧基 -4，-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙 ½-6，-氨基 -2- L基苯 乙酮（化合物 VIII, 甲基， R2=(4-甲基 -1-哌嗪基)丙基， X= L^, Z=-0-) 的合成
化合物 1 ( =曱基， R2=(4-曱基 -1-哌嗪基)丙基， X=氰基， Z=-0- ) 采用铁粉还原， 参照实施例十九的制备方法， 得黄色固体的化合物 VIII (Ri=曱基， R2=(4-曱基 -1-哌嗪基)丙基， X=氰基， Z=-0- ), 收率 85%。 EI-MS (m/z) 346(M+)。 实施例三十八 6-甲氧基 -7-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 -3-H^-4-羟基喹啉 (化合物 A, 甲基， R2=(4-甲基 -1-哌嗪基)丙基， X= l^, Z=-0-)的 合成
冰浴下，化合物 VIII (Rf曱基， R2=(4-曱基小哌嗪基)丙基， X=氰基， Z=-0-) (34.6g, O.lmol)悬浮于乙二醇二曱醚（250 mL)， 加入 N，N-二曱 酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA) ( 16.0ml， 0.12mol)， 反应 4h， 反应液中析出土 黄色粉末， 抽滤， 洗涤， 干燥得土黄色固体 6-曱氧基 -7-(4-曱基小哌嗪基) 丙氧基 -3-氰基 -4-羟基喹啉（化合物 A， 曱基， R2=(4-曱基小哌嗪基) 丙基， X= L&， Z=-0-) 29.5g, 收率 82.8%。 ESI-MS (m/z) 357(M+1)。 实施例三十九 6-甲氧基 -7-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氣基 -3-H^-4-氯喹淋（化 合物 A，， 甲基， R2=(4-甲基 -1-哌嗪基)丙基， X= l^, Z=-0-)的合 成
化合物 VIII (R尸曱基， R2=(4-曱基 -1-哌嗪基)丙基， X= L&， Z=-0- ) ( 15.6g, 0.045mol ) 悬浮于乙二醇二曱醚（ 250 ml), 加入原曱酸三乙酯 (20.0ml, 0.12mol), 回流反应 3h， 反应结束。 冷至室温， 再加入三氯氧 磷（llml), 于 80°C (外温）下反应。 4hr至 4.5hr反应完毕， 将反应液緩 慢倒入 2体积冰水中并搅拌 lh， 析出黄色粉末， 抽滤， 水洗， 再用少量 乙二醇二曱醚洗涤， 40°C下干燥，得黄色粉末的化合物 A，(R尸曱基， R2=(4- 曱基 -1 -哌嗪基）丙基， X=氰基， Z=-0-)11.5g , 收率 68%。 EI-MS (m/z) 376(M+)。 实施例四十 6-乙酰胺基 -7-乙 ¾基-3- 1^-4-羟基喹淋（化合物 A, 乙 酰基， R2=乙基， X=H^, Z=-NH- )的合成
将化合物 VI ( 1^=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=-N(CH3)2， Z=-NH- ) ( 15 g, 0.0433 mol )悬浮于乙醇（ 200 mL )、水（ 200mL )和冰乙酸（ 4mL， 0.065 mol ), 加入锌粉 ( 22 g， 0.35 mol ), 100 °C 回流反应约 12 h， TLC 检测反应完全后， 略冷却， 直接向反应液中力 p NaOH (0.13mol) , 反应液 混浊。 接着进行抽滤， 而后进行如下步骤：
将上述滤液在 50-60 °C调 pH至 3 以下， 析出产物。 过滤， 水洗， 干 燥， 得标题化合物 （酮式结构） 10.1 g， 收率 86%。 1HNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t， 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (d， 1H), 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H), 12.58 (d， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。
或者， 将上述滤液在 50-60 °C调 pH至 5-6， 析出产物。 过滤， 水洗， 干燥， 得标题化合物 (酚式结构） 10.0 g， 收率 85%。 1HNMR (300MHz, DMSO)51.45 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (s， 1H), 9.19 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。
Figure imgf000035_0001
酮式结构 酚式结构 实施例四十一 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-4fU^-4-羟基喹啉（化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH-) 的合成
将化合物 VI (R尸乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=-N(C¾)2， Z=-NH- ) ( 15 g， 0.0433 mol )悬浮于乙醇 ( 300 mL )，再加入 Fe粉（ 11 g， 0.18 mol )、 CaCl2 (lOg, 0.0866 mol), 回流 15 h反应结束。 略冷却， 直接向反应液中 加 NaOH(0.13mol)， 反应液混浊， 抽滤， 上述滤液在 50-60 °C调 pH至 3 以下， 析出产物。 过滤， 水洗， 干燥， 得标题化合物 6.7 g， 收率 57%。 实施例四十二 6-乙酰胺基 -7-乙氧基 -3-4fU^-4-羟基喹啉（化合物 A, 乙酰基， R2=乙基， X= L^, Z=-NH-) 的合成
将化合物 ¥1(1^=乙酰基， R2=乙基， X=氰基， Y=-N(CH3)2， Z=-NH- ) ( 15 g， 0.0433 mol ) 悬浮于冰乙酸（ 300 mL )， 再加入 lg 5% 钯碳、 室温 常压通氢气反应， 15h反应结束。 反应液中逐渐析出固体。 抽滤， 水洗， 干燥， 得标题化合物 7.1 g， 收率 61%。

Claims

权利要求
1、 如下式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物：
Figure imgf000037_0001
其中，
X为氰基、 三氟曱基、 硝基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -N=CHR3或 -C02R3， 其中 R3和 R3，彼此相同或不同地为氢、 C1〜C10烷基、 C 1〜C 10链烯基、 芳基或芳基取代的 C 1〜C 10烷基；
Z为 -NH -、 -0-或
Figure imgf000037_0002
Ri及 Ri，彼此相同或不同地为曱酰基、 C 1〜C 10烷基、 C 1〜C 10链烯基、 芳基、 芳基取代的 C1〜C10烷基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基取代的 C1〜C10烷酰基、 C1〜C10烷氧基叛基或芳基取代的 C1〜C10烷氧基叛基；
R2为 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基或芳基， 所述烷基不必须地被卤 素、 烷氧基、 芳基或者含 1〜2个 0或 N的杂环基取代， 其中所述杂环基 不必须地被 C1〜C10烷基或 C1〜C10烷氧基取代；
且当 Z为- 0-、 Ri为曱基时， R2不为曱基。
2、 根据权利要求 1所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物， 其中， X 为氰基、 三氟曱基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1-C10 烷氧羰基或羧基；
Z为 -NH-或 -0-；
为 1〜 5烷基、 乙酰基、 丙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄基、 苄氧羰基或三苯曱基； R2为曱基、乙基、丙基、苄基、 -(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
， 其中 n为 1〜5的整数， Alkyl为 C1〜C5烷基。
3、 根据权利要求 2所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物， 其中， X为氰基、 乙氧羰基或曱氧叛基；
Z为 -NH-或 -0-；
为乙酰基、 苯曱酰基、 苄基或曱基；
R2 为 乙 基 、 -(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
4、 根据权利要求 3所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物， 其中， 所述化合物为：
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮、
3，-苯曱酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮、
3，-苄胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2- ^苯乙酮、
3，-乙酰胺基 -4，-乙氧基 -6，-硝基 -2-乙氧基叛基苯乙酮、 或
3，-曱氧基 -4，-(4-曱基 -1 -哌嗪基)丙氧基 -6，-硝基 -2-氰基苯乙酮。
5、 权利要求 1所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法， 其特征在于， X为氰基、三氟曱基、硝基、 -NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3'、 -N=CHR3或 -C02R3， 其中 R3和 R3，彼此相同或不同地为氢、 C1〜C10烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基或芳基取代的 C1〜C10烷基时， 由化合物 V经脱羧 反应得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000039_0001
其中 Ri、 R2和 Z的定义同权利要求 1 ; R4为氢、 C1〜C10烷基、 C1-C10 链烯基、 芳基或芳基取代的 C1〜C10烷基。
6、 权利要求 1所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法， 其特征在于， 当 X为氰基时， 其制备方法为：
( 1 )化合物 B硝化得到化合物 D， 化合物 D溴代得到化合物 II， 化 合物 II经氰基取代反应得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000039_0002
其中 Ri、 R2和 Z的定义同权利要求 1 ; 或者
( 2 )化合物 B溴化得到化合物 III， 化合物 III硝化得到化合物 II， 化 合物 II经氰基取代反应得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000039_0003
其中 Ri、 R2和 Z的定义同权利要求 1 ; 或者
( 3 )化合物 B溴代得到化合物 III， 化合物 III经氰基取代反应得到化 合物 IV， 化合物 IV硝化得到化合物 I； 其反应式为：
Figure imgf000039_0004
其中 Ri、 R2和 Z的定义同权利要求 1。
7、权利要求 1所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物在制备式 A所 示化合物中的用途， 其中， 按如 方法制备式 A所示化合物，
Figure imgf000040_0001
其中 R R2、 Z和 X的定义与权利要求 1相同；
( 1 )化合物 I与化合物 E进行缩合反应得到式 VI所示化合物，
Figure imgf000040_0002
其中， Y为 -N(R5)2或 -OR5， R5、 R6和 R7相同或不同地选自 C1〜C10 烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基和芳基取代的 C1〜C10烷基中；
化合物 VI在还原条件下得到式 VII所示化合物， 式 VII所示化合物环 合得到式 A所示化合物； 或者化合物 VII不经分离直接进行环合反应得到 式 A所示化合物； 其反应式为：
Figure imgf000040_0003
； 或者
( 2 )化合物 I在还原条件下得到化合物 VIII或化合物 VIII的酸加成 盐， 化合物 VIII或其酸的加成盐与化合物 E进行缩合反应得到化合物 VII 和 /或化合物 IX， 化合物 VII和 /或化合物 IX环合得到式 A所示化合物； 或 者化合物 VII和化合物 IX不经分离直接进行环合反应得到式 A所示化合 物； 其反应式为：
Figure imgf000041_0001
'还原 Ri'
R2C ■N(¾ R20' 、NH2
VIII
； 或者
( 3 )化合物 I在还原条件下得到化合物 VIII， 化合物 VIII的芳氨基与 酸酐 (R8)20或 代物 R8C1、 R8Br反应， 得到化合物 X， 化合物 X与化合物 E进行缩合反应得到化合物 XI， 化合物 XI经环合得到化合物 XII， 化合物 XII脱 R8保护基得到化合物 A， 其反应式为：
Figure imgf000041_0002
其中 R8为曱酰基、 C1〜C10烷酰基、 芳酰基、 芳基取代的 C1〜C10烷酰 基、 〜 0烷氧基叛基或芳基取代的 1〜 0烷氧基叛基； 或者由化合物 X制备化合物 A的反应一锅完成， 中间体 XI和 XII不经分离。
8、 权利要求 1所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物在制备式 A， 所示化合物中的用途， 其中， 按如下方法制备式 A，所示化合物，
Figure imgf000042_0001
A,
其中 R R2、 Z和 X的定义与权利要求 1相同；
( 1 )化合物 I与化合物 E进行缩合反应得到式 VI所示化合物，
ORe
Y人 OR7
E
其中， Y为 -N(R5)2或 -OR5， R5、 R6和 R7相同或不同地选自 C1〜C10 烷基、 C1〜C10链烯基、 芳基和芳基取代的 C 1〜C 10烷基中；
化合物 VI经还原、 环合、 氯代得到式 A，化合物； 或者其中中间体化 合物 VII、 化合物 A不经 接反 A，化合物； 其反应式为：
Figure imgf000042_0002
或者
( 2 )化合物 I在还原条件下得到化合物 VIII, 化合物 VIII与化合物 E 进行缩合反应得到化合物 VII和 /或化合物 IX， 化合物 VII和 /或化合物 IX 经环合、氯代得到式 A，所示化合物； 或者中间体化合物 VII/化合物 IX和化 合物 A不经分离直接制备式 A，所示化合物； 其反应式为：
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
9、根据权利要求 7或 8所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的用 途， 其特征在于， 还原条件为： 在氢化催化剂存在条件下， 通入氢气进行 反应， 氢化催化剂为钯碳、 活性镍或 Pt02; 或者还原条件为： 加入还原剂， 还原剂是铁粉、 锌粉或氯化亚锡。
10、根据权利要求 9所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物的用途， 其特征在于， 还原条件为： 在氢化催化剂存在条件下， 通入氢气进行反应， 氢化催化剂为钯碳， 所用溶剂为醋酸； 或者还原条件为： 加入还原剂， 还 原剂是铁粉或锌粉， 进一步加入氯化钙或冰乙酸， 所用溶剂为醇或醇 -水混 合溶剂。
11、 根据权利要求 7所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合物在制备 式 A所示化合物中的用途， 其特征在于， X为氰基的式 A所示化合物， 按 如下方法制备：
( 1 )
Figure imgf000043_0002
( 2 )
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
其中， 其中 R2和 Z的定义与权利要求 1相同； Y的定义与权利要 求 7相同。
12、根据权利要求 7或 8或 11所述的式 I所示的 6-硝基苯乙酮类化合 物的用途， 其特征在于， 其制备方法中所述的化合物 E为 N，N-二曱酰胺二 曱缩醛、 原曱酸三曱酯或原曱酸三乙酯， 与 E的反应条件是在常温或加热 条件下直接将底物与 E混合进行反应。
13、 如下式 II所示^ <合物：
Figure imgf000044_0003
其中， Ri、 R2和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R: R2和 Z定义相同。
14、 如下式 III所示化合物：
Figure imgf000045_0001
III
其中， Ri、 R2和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R: 112和2定义相同。
15、 如下式 IV所示化合物：
Figure imgf000045_0002
其中， Ri、 R2和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R: R2和 Z定义相同。
16、 如下式 V所示化合物：
Figure imgf000045_0003
V
其中 R2、 X和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 Ri、 R2、 X和 Z定义相同； R4的定义与权利要求 5中定义相同。
17、 如下式 VI所示化合物
Figure imgf000045_0004
VI
其中 Ri、 R2、 X和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 Ri、 R2、 X和 Z定义相同； Y的定义与权利要求 7中定义相同。
18、 如下式 VII所示^ <合物：
Figure imgf000046_0001
其中 Ri、 R2、 X和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R2、 X和 Z定义相同； Y的定义与权利要求 7中定义相同。
19、 如下式 VIII所示化合物：
Figure imgf000046_0002
其中 R R2、 X和 Z的定义与权利要求 1 -3中任意一项权利要求中的
R2、 X和 Z定义相同。
20、 如下式 IX所示化合物：
Figure imgf000046_0003
其中 R R2、 X和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R2、 X和 Z定义相同； Y的定义与权利要求 7中定义相同。
21、 如下式 X所示化合物：
Figure imgf000046_0004
其中 R!、 R2、 X和 Z的定义与权利要求 1 -3中任意一项权利要求中的 R2、 X和 Z定义相同。 R8的定义与权利要求 7中定义相同。
22、 如下式 XI所示化合物：
Figure imgf000047_0001
其中 Ri、 R2、 X和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R2、 X和 Z定义相同； Y和 R8的定义与权利要求 7中定义相同。
23、 如下式 XII所示化合物：
Figure imgf000047_0002
XII 其中 R R2、 X和 Z的定义与权利要求 1-3中任意一项权利要求中的 R2、 X和 Z定义相同； R8的定义与权利要求 7中定义相同。
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