SK13452002A3 - Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov - Google Patents

Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov Download PDF

Info

Publication number
SK13452002A3
SK13452002A3 SK1345-2002A SK13452002A SK13452002A3 SK 13452002 A3 SK13452002 A3 SK 13452002A3 SK 13452002 A SK13452002 A SK 13452002A SK 13452002 A3 SK13452002 A3 SK 13452002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
thieno
pyrimidin
carboxylate
chloro
Prior art date
Application number
SK1345-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank-Hardi Wartenberg
Thomas Koppe
Walter Wetzel
Markus Wydra
Achim Benz
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK13452002A3 publication Critical patent/SK13452002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

di)
SK 1345-2002 A3
Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy benzokondenzovaných heterocyklov obecného vzorca I
kde znamená
X atóm síry, kyslíka alebo skupinu NH.
R1 skupinu CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA alebo
CONR4R· ,
R2 a R3 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu A, NO2, CN, OH, OA alebo Ac,
R4 a R5 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu A, Ar alebo Ac, alebo
R4 a R5 spolu dohromady skupinu - (CH2) - (CH2) n ~ (CH2) -,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ac acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
Ar nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou A, N02, CN, OH alebo OA a n 2, 3 alebo 4,' pri ktorom sa necháva reagovať tetrahydrobenzokondenzovaný heterocyklus obecného vzorca II kde znamená
(II)
X atóm síry, kyslíku alebo skupinu NH,
R1 skupinu CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA alebo
CONR4R5.
R2 a R3 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu A, NO2, CN, OH, OA alebo Ac,
R4 a R5 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu A, Ar alebo Ac, alebo
R4 a R5 spolu dohromady skupinu - (CH2) - (CH2) - (CH2) - .
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ac acetylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou A, N02, CN, OH nebo OA η 2,3 alebo 4, s katalickým množstvom ušľachtilého kovu ako katalyzátoru v prítomnosti akceptoru vodíka a potom sa acylované aminoskupina deacyluje pridaním amínu.
Doterajší stav techniky
Benzokondenzované heterocykly obecného vzorca I sú dôležitými medziproduktmi pre priemyslové organické syntézy napríklad pre výrobu jemných chemikálií, farbív a prostriedkov pre ochranu rastlín. Sú tiež dôležitými medziproduktami pre výrobu drog.
Benzokondenzované heterocykly obecného vzorca I, kde znamená X atóm síry, sú tiež osobitne dôležité pre výrobu PDE-V inhibítorov, ktoré sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 99/55708 a WO 00/78767. Osobitne ethyl-2aminobenzo[b]thiofen-3karboxylát je medziproduktom pre prípravu 4 — [4 — (3-chlór-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny, ktorá je známa zo svetového patentového spisu číslo WO 99/55708 alebo 4-[4- (3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylove j kyseliny, ktorá je známa zo svetového patentového spisu číslo WO 00/78767.
Podľa samo o sebe známeho spôsobu sa tetrahydrobenzokondenzované zlúčeniny aromatizujú reakciou s elementárnou sírou za vysokých teplôt (Gewald a kol., Chem. Ber. 101, str. 1933, 1968). Nevýhodou tohto spôsobu sú vysoké náklady na energiu v dôsledku vysokých reakčných teplôt, uvoľňovaním sírovodíku, ktorý je otravným zápachom a problémy s čistením, pretože sa elementárna síra rozpúšťa iba v sírouhlíku, ktorý je velmi vysoko horľavý.
Zvláštnym príkladom spôsobu, známeho zo stavu techniky, je reakcia 2-acetylamino-3-methoxykarbonyl-4,5-tetramethylenthiofenu s dvomi ekvivalentmi síry a s di'methylftalátom pri teplote 200 až 220° C, ktorú popísal Hallas a kol. (Dyes Pigm. 35, str. 219 až 237, 1997). Izoluje sa 2-acetylamino-3methoxykarbonylbenzo[b]thiof en, ktorý sa v druhom stupni deacetyluje v ethanolu reakciou s vodným roztokom hydroxidu draselného.
Inou známou možnosťou pre aromatizáciu tetrahydrobenzokondenzovanej zlúčeniny je reakcia s ekvimolárným množstvom hydrogenačního katalyzátoru. Zvláštny prípad, totiž dehydrogenacia methyl-2acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylátu s približne ekvimolárným množstvom palládia na uhlie (20% paládium na uhlie) v chloroforme ako rozpúšťadle, popísal Eiden a kol. (Árch. Pharm. 317, str. 675 až 680, 1984).
Z ekologických dôvodov je reakcia s elementárni sírou nepraktická pre výrobu v priemyselnom meradle.
Podľa druhej varianty sa musí množstvo hydrogenačného katalyzátoru udržovať pokial možno malé z ekonomických dôvodov. Benzokondenzované heterocykly, vyrobené dehydrogenáciou, sú často nepatrne rozpustné v používaných rozpúšťadlách a vyzrážajú sa, len čo sa heterogénna reakčná zmes ochladí. Tým sa stáva oddelenie katalyzátorov na báze ušľachtilých kovov ťažšie a sú potrebné veľké množstvá rozpúšťadiel k oddeleniu produktu od katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu.
Úlohou vynálezu je preto vyvinúť spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov obecného vzorca I, ktorý by bol výhodnejším než spôsoby známe zo stavu techniky.
Podstata vynálezu ,
Podstatou vynálezu je hore popísaný spôsob prípravy. S prekvapením sa totiž zistilo, že tetrahydrobenzokondenzované zlúčeniny obecného vzorca II sa môžu aromatizovať reakciou s katalyckým množstvom hydrogenačného katalyzátoru v prítomnosti akceptora vodíka. Bezprostredná deacylácia aminoskupiny v polohe 2 heterocyklu pridaním amínu poskytuje benzokondenzované zlúčeniny obecného vzorca I ako ochotne rozpustné produkty, umožňujúce oddelenie od katalyzátora na báze ušľachtilého kovu jednoduchou filtráciou. Spôsob podľa vynálezu je spôsobom prevádzaným v jednej nádobe, to znamená, že sa aromatizácia a deacylácia prevádzajú následovne po sebe bez izolácie medziproduktu, ktorý je v tomto prípade benzokondenzovaný heterocyklus s acylovanou aminoskupinou.
Všetky skupiny v zlúčeninách obecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú viacej ako raz, napríklad A alebo Ac, majú na sebe nezávislý význam.
V obecnom vzorci I sa alkylovou skupinou myslí skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou s 1,2,3 alebo 4 a najmä s 1 alebo 2 atómy uhlíka. Alkyl preto znamená najmä napríklad skupinu methylovú, ďalej ethylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú,1-, 2- alebo -methylbutylovú , 1,1-, 1,2- alebo 2,2dimethylpropylovú, 1-ethylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-methylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3dimethylbutylovú, 1- alebo 2-ethylbutylovú, 1-ethyl-lmethylpropylovú, l-ethyl-2-methylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,26 trimethylpropylovú skupinu. Predovšetkým znamená A skupinu methylovú alebo ethylovú.
Symbol Ac znamená acylovú skupinu a.najmä acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Príkladne sa uvádza skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pentanoylová alebo hexanoylová alebo trifluóracetylová. Predovšetkým znamená Ac skupinu acetylovú.
Symbol Ar znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou A, N02, CN, OH alebo OA. Symbol Ar teda znamená s výhodou skupinu fenylovú , o-, malebo p-methylfenylovú, o-, m- alebo p-ethylfenylovú, o-, malebo p-propylfenylovú, o- m- alebo p-isopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-,m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-methoxyfenylovú, o-, m- alebo p-ethoxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-kyanofenylovú skupinu. Predovšetkým Ar znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.
Symbol COAr znamená aroylovú skupinu, pričom Ar má zhora uvedený význam. Predovšetkým COAr znamená skupinu benzoylovú.
Symbol COOAr znamená aryloxykarbonylovú skupinu, pričom Ar má- zhora uvedený význam. Predovšetkým COOAr znamená skupinu fenoxykarbonylovú.
Symbol X znamená atóm síry, kyslíka alebo skupinu NH, predovšetkým však znamená atóm síry.
Symbol R1 znamená skupinu CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA alebo CONR4R5, pričom A, Ac a Ar majú zhora uvedený význam a R4 a R5 majú dole uvedený význam. Predovšetkým znamená R1 skupinu CN alebo COOA a najvýhodnejšie skupinu COOA.
Ί
Symbol R2 a R3 znamená, vždy na sebe nezávisle, ' atóm H, skupinu A, N02, CN, OH OA alebo Ac, pričom A a Ac majú zhora uvedený význam. Predovšetkým R2 a R3 znamenajú atóm vodíka.
Symbol R4 a R5 znamená, vždy na sebe nezávisle, atóm H, skupinu A, Ar alebo Ac, pričom A, Ac a Ar majú zhora uvedený význam. Predovšetkým R4 a R5 znamenajú atóm vodíka. Symboly R4 a R5 tiež spolu dohromady znamenajú skupinu - (CH2)- (CH2)n- (CH2)- a n znamená 2, 3 alebo 4. Symboly R4 a R5 spolu dohromady znamenajú s výhodou skupinu - (CH2)- (CH2)2~ (CH2)- alebo - (CH2)- (CH2)3- (CH2)- a predovšetkým skupinu - (CH2)-(CH2)3-(CH2)-.
Hydrogenačnými katalyzátorami (čím sú zmienené katalyzátory na báze ušľachtilých kovov) môžu byť vhodne ušľachtilé kovy ako palládium, platina alebo rhodium na nosiči, ako sú uhlie, aktivované uhlie, oxid hlinitý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan vápenatý alebo uhličitan strontnatý. Podiel ušľachtilého kovu v katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu je hmotnostné 1 až 20 %, s výhodou 5 až 10 % a predovšetkým 5 %.
Palládium na aktivovanom uhlí, na uhlí, na oxidu hlinitom, na uhličitanu barnatom, na síranu barnatom, na uhličitanu vápenatom alebo na uhličitanu strontnatom, platina na aktivovanom uhlí, na uhlí alebo na oxidu hlinitom alebo rhodium na uhlí alebo na oxidu hlinitom sa najmä môžu používať pre spôsob podľa vynálezu. Najmä výhodné je použitie palládia na aktivovanom uhlí (5 % palládia).
Inou možnosťou je použitie solí ušľachtilých kovov, ktoré sa môžu redukovať in situ redukčnými činidlami a produkovať in situ jemne rozptýlené druhy palládia s nulovým mocenstvom. Ako príklady solí ušľachtilých kovov sa uvádzajú acetát, bromid alebo chlorid palládia a ako príklady vhodných redukčných činidiel vodík, hydrazin, natriumborhydrid a formáty.
Spôsob prípravy benzokondenzovaných herocyklov obecného vzorca I podlá nárokov 1 a 2 spočíva podľa vynálezu v tom, že sa používa katalyzátor na báze ušľachtilého kovu, vybraný zo súboru zahŕňajúceho palládium a aktivovanom uhlí, na uhlí, na oxidu hlinitom, na uhličitanu barnatom, na síranu barnatom, na uhličitanu vápenatom alebo na uhličitanu strontnatom, platinu na aktivovanom uhlí, na uhlí alebo na oxidu hlinitom a rhodium na uhlí alebo na oxidu hlinitom.
Nenákladné organické akceptory vodíka, ktoré sú známe pracovníkom v obore, sú najmä vhodné pre spôsob podľa vynálezu. Príkladne sa ako nenákladné organické akceptory vodíka uvádzajú styrén, α-methylstyrén, stilben, tolany, estery škoricovej kyseliny alebo cyklohexén. Predovšetkým je vhodný amethylstyrén. Ako iné akceptory vodíka, ktoré sú vhodné podľa vynálezu, sa uvádzajú kyslík alebo zmesi kyslíka a plynu, pričom sa plynom rozumie dusík alebo vzácne plyny, ako je hélium, neón, argón alebo xenón. Podiel kyslíka vo zmesi kyslíka a plynu je 1 až 99 %, s výhodou 10 až 50 % a najmä 15 až 25 %. S výhodou je zmesou kyslíka a plynu vzduch.
Organický akceptor vodíka môže podliehať polymeračným reakciám v priebehu aromatizácie. Vytváranie takých vedľajších produktov, to je polymérov, sa môže znížiť pridávaním akceptoru vodíka v malých množstvách, postupne (polokontinuálne) alebo kontinuálne v priebehu reakcie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy benzokondenzovaných heterocyklov obecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, pri ktorom sa používa akceptor vodíka volený zo súboru zahŕňajúceho styrén, α-methylstyrén, stilben, tolany, estery škoricovej kyseliny, napríklad methylcinnamát alebo ethylcinnamát, cyklohexen, kyslík a zmesi kyslíka a plynu.
I
Dehydrogenácia a teda aromatizácia pri použití katalyckého množstva hydrogenačného katalyzátora by sa mala s výhodou prevádzať v prostredí inertného plynu, aby sa predišlo explóziám, a preto je tiež výhodné pri použitie organických akceptorov vodíka volených zo súboru zahŕňajúceho styrén, amethylstyrén stilben, tolany, estery škoricovej kyseliny a cyklohexen.
K decylácii acylovanej aminoskupiny zlúčenín obecného vzorca II a benzokondenzovaného medziproduktu po aromatizácii sa pridáva do reakčnej zmesi primárny alebo sekundárny amín o teplote varu 50 až 200° C, s výhodou 50 až 150° C. Najmä výhodné je pre tento účel použitie pyrrolidínu, piperidínu, piperazínu, morfolínu alebo dioktylamínu a predovšetkým pyrrolidínu.
Vynález sa tiež týka hore popísaného spôsobu, pri ktorom sa volí pre deacyláciu primárny alebo sekundárny amín o teplote varu 50 až 200°C.
Aromatizácia a deacylácia sa s výhodou prevádzajú v inertnom vysokovrúcom rozpúšťadle, pričom výhodným vysokovrúcim inertným rozpúšťadlom je benzén, toluén, xylén, mesitylén, difenyléther alebo sulfolán. Xylén sa s výhodou používa vo forme izomerné zmesi. Vhodné sú tiež isoméry o-, ma p-xylénu. Predovšetkým je výhodný xylén.
Vynález sa tiež týka zhora popísaného spôsobu, pri ktorom sa reakcia prevádzajú v inertnom vysokovrúcom rozpúšťadle.
Dehydrogenácia a deacylácia sa s výhodou prevádzajú pri teplotách 50 až 250° C pričom teplotný rozsah dehydrogenácie je s výhodou 100 až 250° C a najmä 140 až 200° C s teplotný rozsah deacylácie je s výhodou 50 až 200° C a najmä s výhodou 80 až 150° C.
I ŕ . I , . Vynález sa tiež týka hore popísaného spôsobu, pri ktorom sa reakcie prevádzajú pri teplote 50 až 200° C.
Pri spôsobe podlá vynálezu sú výťažky benzokondenzovaných heterocyklov obecného vzorca I spravidla 65 až 80 % teórie vrátane deacylačného stupňa.
Hore popísaný spôsob podlá vynálezu je vhodný najmä pre prípravu methyl- alebo ethyl-2-aminobenzo[b]thiofen-3karboxylátu. Podlá vynálezu sa pripravuje reakciou methylalebo ethyl-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylátu s katalyckým množstvom katalyzátora na báze ušľachtilého kovu v prítomnosti akceptora vodíka a následnou deacetyláciou acetylovanej aminoskupiny adícií amínu.
Vynález sa ďalej týka použitia methyl- alebo ethyl-2aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, pripraveného spôsobom podlá vynálezu, ako medziproduktu pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-ď]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny, ktorá je známa zo svetového patentového spisu WO 99/55708. Inými medziproduktami pre prípravu 4-[4- (3-chlór-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny z methyl-2aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu sú methyl-4-(4hydroxybenzo[4,5]-thieno[2, 3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexankarboxylát, methyl-4- (4-chlórbenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexankarboxylát a methyl-4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylát.
Známy spôsob zo svetového patentového spisu číslo WO
99/55708 pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamino) benzo[4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny zahŕňa nasledujúce stupne:
stupeň a) methyl-2-aminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylát sa najprv cyklizuje s methyl-4-kyanocyklohexankarboxylátom, stupeň b) tetrahydrobenzothiofenová jednotka vytvoreného medziproduktu sa dehydrogenuje so sírou pri získaní methyl-4- (4-hydroxybenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2yljcyklohexankarboxylátu, stupeň c) hydroxylová skupina sa chlóruje reakciou s chlóračným činidlom s výhodou s oxychloridom fosforečným, stupeň d) methyl-4-(4-chlórbenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2yljcyklohexankarboxylát zo stupňa c) sa necháva reagovať s 3-chlór-4-methoxybenzylamínom pri získaní esteru methyl-4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamíno) benzo[4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidín-2-yl] cyklohexankarboxylát, stupeň e) ester zo stupňa d) sa zmydelní, stupeň f) volná kyselina sa prevádza na farmakologicky prijatelnú sol.
Z ekologických dôvodov je však reakcia s elementárnou sírou nepraktikovateľná v priemyselnom meradle.
Vynález sa preto týka spôsobu prípravy 4-[4-(3-chlór12
4-methoxybenzylamíno)benzo[4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidín-2yljcyklohexankarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý má nasledujúce stupne:
stupeň a) alkyl-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylát sa necháva reagovať podľa jedného z nárokov 1 až 7 s katalytickým množstvom katalyzátoru na báze ušlachtilého kovu v prítomnosti akceptoru vodíka a acetylovaná aminoskupina sa potom deacetyluje pridaním amínu pri získaní alkyl-2-aminobenzo[b]thiof en-3-karboxylátu, stupeň b) alkyl-2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylát sa cyklizuje reakciou s alkyl-4-cyanocyklohexankarboxylátom, stupeň c) hydroxylová skupina alkyl-4-(hydroxybenzo[4, 5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylátu zo stupňa b) sa chlóruje chloračným činidlom, stupeň d) alkyl-4-(4-chlórbenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2yljcyklohexankarboxylát zo stupňa c) sa necháva reagovať s 3-chlór-4-methoxybenzylamínem pri získaní esteru alkyl-4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylaminobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2yl]cyklohexankarboxylát, stupeň e) ester zo stupňa d) sa zmydelní, stupeň f) volná kyselina sa prevádza na farmakologicky prijateľnú sol.
Alkylesterom sa myslí napríklad methylester, ethylester, propylester alebo butylester. Výhodné je použitie methyl-alebo ethyl-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylátu ako a1ky1-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofenkarboxylátu a všetkých následných medziproduktov na báze tejto esterovej jednotky. Výhodné je použitie methyl-trans-4-kyanocyklo13 hexankarboxylátu ako alkyl-4-kyanocyklohexankarboxylátu a všetkých následných medziproduktov na báze tejto esterovej jednotky.
Reakčné podmienky cyklizácie b) pri príprave podľa vynálezu 4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3d]pyrimidín-2yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny sú známe z Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988.
Ako príklady vhodných chlóračných činidiel sa uvádzajú oxychlórid fosforečný, thionylchlórid alebo kyanurchlórid. Chlórovanie oxychlóridom fosforečným alebo thionylchlóridom sa prevádza za reakčných podmienok známych pracovníkom v obore. Reakcia sa prevádza s výhodou v inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne, v dichlórmethane alebo v dimethylformamidu.
Reakcia methyl-4-[4-chlórbenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín2_yl]cyklohexankarboxylátu v stupni d) a e) spôsobu podľa vynálezu pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]-thieno[2, 3-d]pyrimidín-2yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny, jak hore uvedené, a stupeň f) sú známe zo svetového patentového spisu WO číslo 99/55708, príklad 1, str. 11 až 12 a príklad 2, str. 14.
Vynález sa ďalej týka použitia methyl- alebo ethyl-2aminobenzothiofen-3-karboxylátu, pripraveného hore popísaným spôsobom, ako medziproduktu pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4 methoxybenzylamino)benzo[4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] cyklohexankarboxylovej kyseliny, ktorá je známa zo svetového patentového spisu číslo WO 00/78767. Inými medziproduktami pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4-hydrobenzylamino)benzo[4,5]-thieno [2,314
d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny z methyl-2aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu sú methyl-4-([4-hydroxybenzo[4,5]thieno [2,3d]py rimidín-2-yl)cyklohexankarboxylát, methy1-4(4-chlórbenzo[4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexankarbo xylát a methyl-4-[4-(3-chlór-4-hydroxybenzylamino) benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylát.
Pri spôsobe známom zo svetového patentového spisu číslo WO 00/78767 pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylove j kyseliny sa necháva reagovať methyl-4-(4-chlórbenzothieno[2,3—d] pyrimidín-2-yl)cyklohexankarboxylát s 3-chlór-4hydroxybenzylamínom, pričom je methyl-4-(4-chlórbenzothieno[2,3-d]pyrimidín2-yl)cyklohexankarboxylát pripravený, ako je tiež popísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 99/55708, cyklizáciou methyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylátu s methyl-3-kyanocyklohexankarboxylátom, dehydrogenáciou so sírou a nasledujúcou chloráciou systémom oxychlorid fosforečný/dimethylamín.
Avšak z ekologických dôvodov je reakcia s elementárnou sírou neprevádzkovateľná v priemyselnom meradle.
Vynález sa preto týka spôsobu prípravy 4-[4-(3-chlór-4hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohehankarboxylovej kyseliny alebo · jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahŕňa stupeň a) pri ktorom sa necháva reagovať alkyl-2acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylát podía jedného alebo niekolko nárokov 1 až 7 s katalyckým množstvom katalyzátora na báze ušľachtilého kovu v prítomnosti akceptoru vodíka a acetylovaná aminoskupina sa potom deacetyluje pridaním amínu pri získaní alkyl—2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, stupeň b) alkyl-2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylát sa cyklizuje reakciou s alkyl-4-kyanocyklohexánkarboxylátom, stupeň c) hydroxylová skupina alkyl-4-(4-hydroxybenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexánkarboxylátu zo stupňa b) sa chlóruje chloračným činidlom, stupeň d) alkyl-4-(4-chlórbenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexánkarboxylát zo stupňa c) sa necháva reagovať s 3-chlór-4-hydroxybenzylamínem pri získaní esteru alkyl-4-[4- (3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexánkarboxylát, stupeň e) ester zo stupňa d) sa zmydelní, stupeň f) voľná kyselina sa prevádza na farmakologicky prijateľnú soľ.
Definícia výrazu alkylester a reakčné podmienky cyklizácie a chlórovania, hore popísané pre 4-[4-(3-chlór-4methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-2yljcyklohexankarboxylovú kyselinu, sú použiteľné tiež pre 4-[4-(3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3—d] pyrimidín-2yl]cyklohexankarboxylovú kyselinu. Reakčné podmienky pre stupeň d) až f) sú známe zo svetového patentového spisu WO číslo 99/55708, príklad 1 a 2 a zo svetového patentového spisu WO číslo 00/78767, príklad 1 a 7.
V nasledujúcich príkladoch podobne ako v popisovanej časti sú teploty vždy myslené v stupňoch °C. Výraz „spracovania obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená: Poprípade sa pridáva voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje ethylacetátom alebo dichlórmethanom, prevádza sa oddelenie, vysušenie organickej fáze síranom sodným, odparenie a čis.tenie chromatografiou na silikagéle a/lebo kryštalizáciou.1
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Suspenzia 22,9 g palládia na aktivovanom uhlí (5% palládium/uhlie) (Degussa-Huls; E101, Rw 5%, obsah vlhkosti 53,9 %) v 260 ml xylénu sa varí pod spätným chladičom v separátore vody tak dlho, až sa už žiadna voda neoddeľuje. Roztok 49,7 g A-acetylthiofennitrilu v 210 ml xylénu sa pridá do reakčnej zmesi pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa zahreje na teplotu 143° C. Po dvoch hodinách sa pridá 48 g α-methylstyrénu a ďalších 25 g α-methylstyrénu sa pridá po 96 hodinách. Deacylizácia sa naštartuje pridaním 47 g pyrrolidínu po reakčnej dobe 127 hodín, teplota sa udržuje 137° C.
Po 48 hodinovej reakčnej dobe sa zmes za horúca prefiltruje a zvyšok sa premyje 100 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premýva destilovanou vodou až do hodnoty pH premývacej vody 4. Organické rozpúšťadlo sa oddestiluje, pričom sa získa 2aminobenzo[b]thiofen-3-karbonitril vo výťažku 81 % teórie.
Príklad 2
Pridajú sa 2 g palládiového katalyzátoru (5¾ palládium/uhlie, približne 50% obsah vlhkosti; Degussa-Huls; E 101, Rw 5%) do roztoku lOg ethyl-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofenkarboxylátu v 80 ml mesitylénu a zmes sa zahreje v prostredí dusíka na teplotu 170° C. Odmeriavajú sa 2 g ethylcinnamätu'v priebehu 30 minút a v miešaní sa pokračuje po dobu 21 hodín. Teplota sa zníži na 100° C a pridá sa 10 ml pyrrolidínu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 25 hodín v prostredí dusíka. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa 60 g ethanolu. Roztoky sa spoja a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyjme do ethylacetátu a premyje sa dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a jednou vodou. Po oddestilovaní rozpúšťadla a po následnej kryštalizácii z 2-propanolu sa získa ethyl-2aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylát vo výťažku 64% teórie.
Príklad 3
Pridá sa 14,4 g hydrogenačného katalyzátora (DegussaHuls; E 101, Rw 5%) do roztoku 36 g ethyl-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylátu vo 250 ml xylénu (izomerná zmes) a zmes sa zahrievaním udržuje na konštantnej teplote 139 až 141° C.
Odmeriava sa 47 g α-methylstyrénu v priebehu 5 hodín. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu ďalších 36 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 102° C a pridá sa 32 g pyrrolidínu a zmes sa opäť ohreje na teplotu spätného toku (127° C); reakčná zmes sa mieša pod spätným chladičom pri tejto teplote po dobu 20 hodín. Po ochladení na teplotu 20° C sa palládium/na uhlí odfiltruje., filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vyjme do 75 ml ethylacetátu a premyje sa trikrát 12 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje dvakrát 5 ml vody a skoncentruje sa. Získaný zvyšok sa prekryštaluj e z 50 ml izopropanolu, pričom sa získa 21 g ethyl-2-aminobenzothiofen-3-karboxylátu vo forme mierne žltastých kryštálov (70,5 % teórie).
Ostatné stupne prípravy sú známe z Eur. J. Med. Chem. 23, str. 4532, 1988 a zo svetového patentového spisu číslo WO
99/55708, príklad 1, str. 11 až 12 a príklad 2, str. 14.
Priemyselná využiteľnosť
Benzodondenzované heterocykly, dôležité meziprodukty pre priemyslové organické syntézy napríklad pre výrobu jemných chemikálií, farbív, prostriedkov pre ochranu rastlín a pre výrobu drog, pripravené ekonomicky a ekologicky prijateľným spôsobom.
7? /3^2^2-

Claims (11)

  1. Ρ Λ T E N T O V É N Á R O E Y
    1.
    Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov obecného vzorca I kde znamená
    R1
    R3
    d)
    Γ\ atóm síry, kyslíka alebo skupinu NH, skupinu CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, CONR4R5 ,
    COOA alebo
    R2 a R3 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu OH, OA alebo Ac,
    A, N02, CN,
    A, Ar alebo
    Ac, alebo
    R4 a R5 spolu dohromady skupinu - (CH2) - (CH2) n - (CH2)-,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ac acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
    Ar nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou A, N02, CN, OH alebo
    OA a n 2, 3 alebo 4,
    P.4 a R5 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu v y z n a č u j ú c i s a tým, že sa necháva reagovať tetrahydrobenzokondenzovaný heterocyklus obecného vzorca II (II) kde' znamená,
    X atóm síry, kyslíka alebo skupinu NH,
    R1 skupinu CN, NO2, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA alebo
    CONR4R5 ,
    R2 a R3 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu A, NO2, CN, OH, OA alebo Ac,
    R4 a R5 vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu A, Ar alebo Ac, alebo
    R4 a R5 spolu dohromady skupinu - (CK2) - (CK2)n - (CH2)-,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ac acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ar nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou A, NO2, CN, OH alebo OA a n 2, 3 alebo 4, s katalytickým množstvom ušľachtilého kovu ako katalyzátora v prítomnosti akceptora vodíka a potom sa acylovaná aminoskupina deacvluje pridaním amínu.
  2. 2 . Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje methyl- alebo ethyl-2-aminobenzo(b)thiofen-3-karboxylát.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor na báze ušľachtilého kovu j'e volený zo súboru zahŕňajúceho palládium na aktivovanom uhlí, na uhlí, na oxidu hlinitom, na uhličitanu barnatom, na síranu barnatom, na uhličitanu vápenatom alebo na uhličitanu strontnatom, platinu na aktivovanom uhlí, na uhlí alebo na oxidu hlinitom a rhodium na uhlí alebo na oxidu hlinitom.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že akceptor vodíka je volený zo súboru zahŕňajúceho styrén, (X-methylstyrén, stilben, tolany, estery škoricovej kyseliny, cyklohexen, kyslík a zmesi kyslíka a plynu.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa pre deacyláciu používa primárny alebo sekundárny amín pri teplote varu 50 až 200° C.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúc i sa tým, že sa reakcie prevádzajú pri teplote 50 až 200° C.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa reakcie prevádzajú vo vysokovrúcom rozpúšťadle.
  8. 8. Použitie methyl- alebo ethyl-2-aminóbenzo[b]thiofen-3 karboxylátu ako medziproduktu pre prípravu 4-[4-(3-chlór-4methoxybenzylamino) benzo[4,5]thieno[2,3-d] pyrimidín-2yljcyklohexankarboxylovej kyseliny.
  9. 9. Spôsob prípravy 4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidí η-2-yl] cyklohexankarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že má nasledujúce stupne:
    stupeň a) alkyl-2-acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3karboxylát sa necháva reagovať podľa jedného z nárokov 1 až 7 s katalyckým množstvom katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu za prítomnosti akceptoru vodíka a acetylovaná aminoskupina sa potom deacetyluje pridaním amínu pri získaní alkyl-2-aminobenzo[b]thiofen-3karboxylátu, stupeň, b) alkyl-2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylát sa cyklizuje reakciou s alkyl-4-cyanocyklohexankarboxylátom, stupeň c) hydroxylová skupina alkyl-4-(4-hydroxybenzo[4,5]thieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl)cyklohexankarboxylátu zo stupňa b) sa chlóruje chloračným činidlom.
    stupeň d) alkyl-4- (4-chlórbenzo[4,5]-thieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl) cyklohexankarboxylát zo stupňa c) sa necháva reagovať s 3-chlór-4-methoxybenzylaminom pri získaní esteru alkyl-4-[4- (3-chlór-4-methoxybenzylaminobenzo[4,5]thieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylát, stupeň e)ester zo stupňa d)sa zmydelní, stupeň f)voľná kyselina sa prevádza na farmakologicky prijateľnú sol.
  10. 10. Použitie methyl- alebo ethyl-2-aminobenzo[b]thiofen-3karboxylátu ako medziproduktu pre prípravu 4-[4-(3-chlor-4hydroxybenzylamino)benzo[4,5] -thieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] cyklohexankarboxylovej kyseliny.
  11. 11. Spôsob prípravy 4-[4-(3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo23 [4,5] -thieno[2, 3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexankarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahŕňa stupeň a) pri ktorom sa necháva reagovať alkyl-2acetylaminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylát podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 7 s katalyckým množstvom katalyzátora na báze ušľachtilého kovu v prítomnosti akceptoru vodíka a acetylovaná aminoskupina sa potom deacetyluje pridaním amínu pri získaní alkyl-2-aminobenzo[b]-thiofen-3-karboxylátu.
    stupeň b) alkyl-2- aminobenzo[b]-thiofen-3-karboxylát sa cyklizuje reakciou s alkyl-4-kyanocyklohexankarboxylátom,.
    stupeň c) hydroxylová skupina alkyl-4-(4-hydroxybenzo[4,5]thieno[2, 3-d] pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylátu zo stupňa b) sa chlóruje chlóračným činidlom, stupeň d) alkyl-4-(4-chlórbenzo[4,5]-thieno[2,3-d] pyrimidín-2yl)cyklohexankarboxylát zo stupňa c) sa necháva reagovať s 3-chlór-4-hydroxybenzylamínom pri získaní esteru alkyl-4-[4- (3-chlór-4-hydroxybenzylamino) benzo [ 4,5 ] thieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyklohexankarboxylát, stupeň e) ester zo stupňa d) sa zmýdelní, stupeň f) voľná kyselina sa prevádza na farmakologicky prijateľnú soľ.
SK1345-2002A 2000-04-11 2001-03-09 Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov SK13452002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10017947A DE10017947A1 (de) 2000-04-11 2000-04-11 Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen
PCT/EP2001/002672 WO2001077099A1 (de) 2000-04-11 2001-03-09 Verfahren zur herstellung benzo-annelierter heterocyclen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13452002A3 true SK13452002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=7638339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1345-2002A SK13452002A3 (sk) 2000-04-11 2001-03-09 Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6723848B2 (sk)
EP (1) EP1280792B1 (sk)
JP (1) JP2003530392A (sk)
KR (1) KR20030005273A (sk)
CN (2) CN1214023C (sk)
AR (1) AR028328A1 (sk)
AT (1) ATE271046T1 (sk)
AU (2) AU2001248340B2 (sk)
BR (1) BR0109937A (sk)
CA (1) CA2405720A1 (sk)
DE (2) DE10017947A1 (sk)
ES (1) ES2225513T3 (sk)
HU (1) HUP0300609A2 (sk)
MX (1) MXPA02009968A (sk)
NO (1) NO20024887D0 (sk)
PL (1) PL356558A1 (sk)
PT (1) PT1280792E (sk)
RU (1) RU2260004C2 (sk)
SK (1) SK13452002A3 (sk)
TR (1) TR200402271T4 (sk)
WO (1) WO2001077099A1 (sk)
ZA (1) ZA200209067B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115436B2 (en) * 2004-02-12 2006-10-03 Robert Bosch Gmbh Integrated getter area for wafer level encapsulated microelectromechanical systems
PT1984333E (pt) 2006-02-03 2012-07-16 Bionomics Ltd Benzofuranos, benzotiofenos, benzoselenofenos e indóis substituídos e sua utilização como inibidores da polimerização da tubulina
WO2009079373A2 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of calcium-activated chloride channels
CN102093334B (zh) * 2011-02-22 2013-05-08 郑州大学 一组稠环噻吩类化合物的合成方法
KR102117083B1 (ko) 2018-10-30 2020-05-29 계명대학교 산학협력단 벤조헤테로사이클 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 조성물
RU2722595C1 (ru) * 2019-12-27 2020-06-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3637223A1 (de) * 1986-11-03 1988-05-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von thiophenverbindungen
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19819023A1 (de) * 1998-04-29 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19928146A1 (de) * 1999-06-19 2000-12-21 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109937A (pt) 2003-05-27
CA2405720A1 (en) 2001-10-18
EP1280792B1 (de) 2004-07-14
EP1280792A1 (de) 2003-02-05
ES2225513T3 (es) 2005-03-16
RU2260004C2 (ru) 2005-09-10
PL356558A1 (en) 2004-06-28
JP2003530392A (ja) 2003-10-14
AR028328A1 (es) 2003-05-07
DE10017947A1 (de) 2001-10-25
KR20030005273A (ko) 2003-01-17
WO2001077099A1 (de) 2001-10-18
DE50102855D1 (de) 2004-08-19
CN1422265A (zh) 2003-06-04
CN1214023C (zh) 2005-08-10
PT1280792E (pt) 2004-11-30
MXPA02009968A (es) 2003-03-10
CN1636998A (zh) 2005-07-13
RU2002129560A (ru) 2004-03-27
ZA200209067B (en) 2004-01-21
US20030078422A1 (en) 2003-04-24
NO20024887L (no) 2002-10-10
AU2001248340B2 (en) 2005-09-22
AU4834001A (en) 2001-10-23
HUP0300609A2 (hu) 2003-07-28
NO20024887D0 (no) 2002-10-10
ATE271046T1 (de) 2004-07-15
TR200402271T4 (tr) 2004-12-21
US6723848B2 (en) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Harbert et al. Neuroleptic activity in 5-aryltetrahydro-. gamma.-carbolines
KR870000920B1 (ko) 벤조 치오펜 유도체의 제조 방법
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
US3963750A (en) Thiophene derivatives
SK13452002A3 (sk) Spôsob prípravy benzokondenzovaných heterocyklov
Bergman et al. Alkylation with oxalic esters. Scope and mechanism
EP1669359B1 (en) A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor
PL117107B1 (en) Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov
NO783239L (no) Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder
CA2576862C (en) A process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine
Sommer et al. Application of (2-cyanoaryl) arylacetonitriles in cyclization and annulation reactions. Preparation of 3-arylindans, 4-aryl-3, 4-dihydronaphthalenes, 4-arylisoquinolines, 1-aminonaphthalenes, and heterocyclic analogues
KR101001129B1 (ko) 디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법
US5380857A (en) Process for the production of 7-acylindoles
KR0171221B1 (ko) N-2-클로로벤질-2-옥소 및 n-2-클로로벤질-2, 2-디옥소-1,2,3-옥사티아졸리딘 유도체, 그 제조방법 및 그로부터 합성되는 티에노 [3,2-c]피리딘 유도체의 제조방법
ITMI982480A1 (it) Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico
WO2002090345A1 (en) 3-hydroxymethylbenzo[b]thiophene derivatives and process for their preparation
HU225459B1 (en) Process for preparing substituted imidazopyridine compound
US20050192338A1 (en) Process for the preparation of Ropinirole
Deprets et al. New synthesis of substituted 6-methylbenzo [b] furo-,-thieno-, and-seleno [2, 3-c] quinolines, and heterocyclic analogues
EP2058303B1 (en) Method for producing a piperidin-4-one-derivative
EA007950B1 (ru) Способ и промежуточные соединения для получения оланзапина
JP2002241381A (ja) 三環系化合物の製造法
JP2002053552A (ja) ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法
NO127328B (sk)
NO143153B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 9,10-dihydro-9,10-metanoantracenderivater