NO143153B

NO143153B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 9,10-dihydro-9,10-metanoantracenderivater

Info

Publication number: NO143153B
Application number: NO75754237A
Authority: NO
Inventors: Makoto Sunagawa; Hiromi Sato; Junki Katsube; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1980-09-15
Also published as: FI753507A; NO754237L; DK564075A; NO143153C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte

for fremstilling av nye terapeutisk aktive'9,10-dihydro-9,10-metanoantracenderivater med formel:

hvori A er C^-C^ alkylen eller C3~C4 alkenylen og R, og R2

hver er hydrogen, C^- C^ alkyl, C3_C4 alkenyl, C3~C4 alkynyl,

C3~C6 cYcloalkyl (C1-C3)alkyl, fenyl (C^-C^) alkyl eller tri-

fluor (C2~C4)alkyl eller sammen med det tilstøtende nitrogen-

atom danner en 5 til 7-leddet nitrogen-holdig heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere hetero-atom, og det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten

a) en forbindelse med formel:

hvori A' er en direkte binding, C^-C-j-alkylen eller C2-C3

alkenylen og R. og R2 har den ovennevnte betydning, reduseres,

eller

b) en forbindelse med formel

hvori A har den ovennevnte betydning og X er en substituerbar gruppe omsettes med en forbindelse med formel:

hvori R. og R^ nar ^en ovennevnte betydning i nærvær eller

fravær av et basisk bindende middel, eventuelt i nærvær av et inert løsningsmiddel, eller

c) en forbindelse med formel:

hvori A' har den ovennevnte betydning, og et amin med formel:

hvori R^ og R2 har ovennevnte betydning, underkastes en kondensasjons-reduksjon, eller

d) en forbindelse med formel:

hvori A har den ovennevnte betydning, R 3 er hydrogen,

C^-C^ alkyl, <C>3~<C>4 alkenyl, c3~c6 cykloalkyl (C^-C-j) alkyl, fenyl (C^-C-j) alkyl eller trifluor (C2-C4)akyl og R4 er hydrogen, ci~C3 alkyl, C2~C3 alkenyl, fenyl, C^-Cg cykloalkyl eller C^-C4 alkoksy reduseres for å fremstille en forbindelse med formel I hvori A har den ovennevnte betydning, R^ har samme betydninger som R^, og R2 er C^-C4 alkyl, C3~C4 alkenyl, benzyl eller C^-C^ cykloalkylmetyl, eller

e) en forfcindelse med formel:

hvori A og R^ ^ ar den ovennevnte betydning, reageres med

den forbindelse med formel

hvori R[. er C^-C4 alkyl, C^- C^ alkenyl, C^-C4 alkynyl, C^-C6 cykloalkyl (C^-C-j) alkyl, fenyl (Cj-C-j) alkyl eller trifluor (C2~C4)alkyl og X er halogen eller en substituerbar gruppe for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori A har den ovennevnte betydning og R^ og R2 har samme betydninger som R^ henholdsvis R^, eller

f) en forbindelse med formel:

hvori A, R^ og R4 har den ovennevnte betydning, hydrolyseres for å fremstille en forbindelse med formel I, hvori A har den ovennevnte betydning, R^ har samme betydninger som R^ og R2 er hydrogen, eller

g) en forbindelse med formel:

hvori A og R^ har den ovennevnte betydning, og et aldehyd

med formel:

R6-CHO

hvori R6 er hydrogen, c1_c3 alkyl, C2~C3 alkenyl, fenyl eller C3~Cg cykloalkyl, underkastes en kondensasjons-reduksjon for å fremstille en forbindelse med formel I hvori A har den ovennevnte betydning, R^ har samme betydninger som R3, og R2 er C1-C4 alkyl, C3*C4 alkenyl, benzyl eller C3-Cg cykloalkylmetyl, eller

h) en forbindelse med formel:

hvori A' har den ovennevnte betydning, reduseres for å fremstille en forbindelse med formel I, hvori A har den ovennevnte betydning og R, og R hver er hydrogen.

De nye forbindelser er nyttige som anti-angstmidler, anti-depressiva, og kan anvendes som et kraftig beroligende middel, anti-histaminmiddel eller anti-allergimiddel.

De nye forbindelser kan fordelaktig fremstilles ut fra et nytt utgangsmaterial, nemlig 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metano-antracen ved hjelp av forskjellige metoder.

9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-skjelettet har vært kjent siden 1920 og der er foretatt noen kjemiske studier ved-rørende 9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-derivatene, men det er ikke utgitt noen rapporter hverken om syntesen av 9,aminoalkyl-9,10-dihydro-9,lOmetanoantracen-derivatene eller noen farmakologisk undersøkelse vedrørende 9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-derivatene.

I de ovennevnte angivelser er "C1-C4 alkylen" en rett eller forgrenet alkylen-gruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. metylen, etylen, propylen, butylen, 1-metyletylen, 1-metyl-propylen, 2-metylprooylen. ' Betegnelsen " C^- C^ alkenylen" omfatter spesielt 1-propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen, 1-metyl-l-propenylen og 2-metyl-l-propenylen, hvori tall-angivelsene begynner fra det karbonatom som er knyttet til 9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-skjelettet. Betegnelsen "C^-C^ alkyl" betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl. Betegnelsen "C-^-C^ alkenyl" betyr en rett eller frogrenet alkenylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer som f.eks. propenyl eller butenyl. Betegnelsen "C^-C^ alkynyl" betyr en rett eller forgrenet alkynylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer som f.eks. propar-gyl. Betegnelsen " C^- C^ cykloalkyl (C1~C3)alkyl" betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer og som bærer en cykloalkylgruppe bestående av 3 til 6 karbonatomer, som f.eks. cyklopropylmetyl og cyklobutylmetyl. Betegnelsen "fenyl(C^-C^)alkyl" betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl propyl og som bærer en fenylgruppe. Betegnelsen "trifluor(C2-C4)alkyl" betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer og som bærer 3 fluoratomer f.eks. trifluoroetyl eller frifluoropropyl. Som eksempel på 5- til 7-leddede nitrogenholdige heterocykliske ringer nevntes pyrrolidino, piperidino, morfolino og tiomorfolino.

De ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter av 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-derivatene med formel (I) kan omfatte organiske og uorganiske syreaddisjonssalter derav, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, acetatet, oksa-latet, sitratet, tartratet, succinatet, fumaratet og laktatet.

9-aminoalkyl-9,lO-dlhydro-9,10-metanoantracen-derivatene ( i det folgende benevnt "9-aminoalkylmetanoantracen-derivatene") med formel (I) karakteriseres ved deres aminoalkyl-sldekjede som er tilknyttet i 9-stillingen for 9,10-dihydro-9,10-metanc~ antracen-skjelettet.

Selv om en masse dibenzotricykliske forbindelser er kjent og enkelte av dem nå anvendes klinisk som medisiner, spesielt som psykotrope stoffer, har ikke hvilke som helst dibenzotricykliske forbindelser med en 9 »10-dihydro-9,1°-metanoan'tracen-ring som det dibenzotricykliske skjelett vært anvendt for dette formål. Muligheten for fremstilling av 9-aminoalkyl-raetano-antracenderivatene med formel (I) er tilveiebragt ved synteti-sering av et nokkel-utgangsmaterial, nemlig 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen med formel

9-aminoalkyl-metanoantracenderivatene med formel (I) er nye og fremviser karakteristisk en lang rekke verdifulle farmakologiske virkninger, spesielt på det sentrale nervesystem og det autonome nervesystem. Mer spesielt viser 9-aminoalkyl-metanoantracen-derivatene med formel (I) hvori A er metylen som kan være substituert med alkyl med 1 til 3 karbonatomer potensier-ende virkning på heksabarbital-bedovende middel, hypothermin, ptosis og muskel-relakserende aktivitet og også anti-tetra-

benazin-aktivitet. De er således nyttig som anti-angstmidler, anti-depresiva og også som sterke beroligende midler.

Aminoalkyl-metanoantracen-derivatene med formel (I) hvori A er etylen; som kan være substituert med alkyl med 1 eller 2 karbonatomer viser kraftige anti-histamin, anti-kolinergisk og anti-serotonin virkning. De viser også anti-tetrabenazin-aktivitet. De er således nyttige som anti-histamin-midler og anti-allergi-midler..

9-aminoalkyl-metanoantracen-derivatene med formel (I) hvori A står for C^-C^ alkylen eller C^-C^ alkenylen viser kraftig anti-tetrabenazin-virkning. De viser også norepinefrin-potensierende virkning, og anti-reserpin, anti-histamin, anti-kolinergisk og anti-serotonin-virkning. Videre er deres akutte giftighet og akutte kardio-giftighet funnet å være liten. De er således nyttige som anti-depresiva og anti-histamin-midler.

I alle fall har 9-aminoalkyl-metanoantracen-derivatene med formel (I) alle anti-tetrabenazin-virkning,. anti-kolinergisk virkning, anti-histamin-virkning, anti-serotonin-virkning og beroligende virkning i noen grad.

Som anti-angstmiddel foretrekkes forbindelsene med formel (I) hvori R1 er -C2 alkyl, R2 er hydrogen eller C-j-Cg alkyl og A er metylen. Som anti-histamin-middel eller anti-allergimiddel foretrekkes forbindelsene med formel (I) hvori R1 er ^-C^ a-Lkylj R2 er hydrogen eller ^^-^ 2 alkyl °6 A er etylen. Som anti-depresjonsmiddel foretrekkes forbindelsene med formel CE) hvori A er propylen eller propenylen. Spesielt foretrekkes forbindelsene med formel (I) hvori R1 og R2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller C.j-C2 alkyl og A er propylen eller propenylen. De mest foretrukne er de forbindelser hvori A er propylen, R^ er hydrogen eller metyl, og R2 er metyl.

9-aminoalkyl-metanoantracen-derivatene med formel (I) og deres ikke-e;iftige farmasoytisk tålbare salter kan tilfores oralt eller parenteralt i en dosering på generelt 5 - 500 mg/person,

foretrukket 25 - 500 mg/person (tilsvarende daglig dose for person med legemsvekt 60 kg) i form av et vanlig farmasoytisk preparat.

De kan f.eks. tilfores i form av konvensjonelle faste farma-søytiske preparater som pulvere, granuler, tabletter eller kapsler eller i form av konvensjonelle flytende farmasbytiske preparater som suspensjoner, emulsjoner eller losninger. Disse preparater kan fremstilles ved å innblande 9-aminoalkyl-metanoantracenderivatene med formel (I) eller deres ikke-giftige farmasoytisk tålbare salter enten alene i kombinasjon med egnede tilsetningsmidler som f.eks. stivelse, laktose eller talkum på konvensjonell måte.

9-aminoalkyl-metanoantracen-derivatene med formel (I) kan fremstilles fra 9-formyl-9,10-dihydro-9,lO-metanoantracen med formel (II), praktisk ut fra dets egnede derivater. Noen typiske eksempler på fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er vist i det folgende: Metode ( a) ;

9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel

hvori R1 og R? hver har den ovennevnte betydning og A<1> er en direkte binding, C-j-C^ alkylen eller C^-C-^ alkenylen kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse

hvori A<1>, R.| og R2 hver har den ovennevnte betydning, ved reduksjon av den sistnevnte.

For reduksjonen foretrekkes som reduksjonsmiddel et alkali-metall i et alkoholisk løsningsmiddel, et metallhydrid eller lignende. En elektrolytisk reduksjon kan også anvendes for dette formål.

Det foretrekkes spesielt å anvende et metallhydrid som f.eks. litium-aluminiumhydrid, natrium-aluminium-dietyl-dihydrid og natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. eter Cf.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykol-dimetyleter), alifatiske hydrokarboner (f.eks. heptan, heksan, cykloheksan), aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen) eller blandinger derav. Temperaturen for behandlingen i dette tilfelle kan varieres fra isavkjoling til tilbakelopstemperaturen for reduk-s j onssystemet.

Natrium-borohydrid er et annet eksempel på et praktisk brukbart metallhydrid som reduksjonsmiddel, spesielt anvendt i nærvær av et salt som f.eks. aluminiumklorid eller ved aktivering av karboksamid-gruppen i forbindelsen med formel (III) med tri-etyloksonium-fluoroborat eller lignende. Dlboran er et ytterligere eksempel på metallhydrider som er effektive som reduksjonsmiddel.

Metode ( b) ;

9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel

hvori A har den ovennevnte betydning og X er en konvensjonell reaktiv gruppe som f.eks. halogen (f.eks. klor, brom, jod) eller sulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy, p-toluensulfonyl-oksy, triklorometansulfonyloksy) med et amin med formel

hvori R1 og R2 hver har den ovennevnte betydning, i nærvær elter fravær av et inert løsningsmiddel som f.eks. eter (f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykol-dimetyleter), alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol) , aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen), dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller pyridin i nærvær eller fravær av et basisk middel. Eksempler på basiske midler er aminer (f.eks. pyridin, pikolin, trietylamin, dimetylanilin), metallhydrider (f.eks. natriumhydrid), metallalkoksyder (f.eks.

natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-t-butoksyd), metall-karbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat), metall-bikarbonaler (i".eks. natrium-bikarbonat), natriumamid, etc. Reaksjonstemperaturen kan variere fra isavkjoling til tilbakelopstemperaturen for reaksjonssystemet i et lukket eller et åpent system.

Metode ( c) :

9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel (Ia) kan fremstilles ved kondensasjons-reduksjon av den tilsvarende forbindelse med formel

hvori A<1> har den ovennevnte betydning, med aminet med formel

(V).

Kondensasjonsreduksjonen kan gjennomføres ved hjelp av kjente metoder, f.eks. den vanlige fremgangsmåte ved Leuckart-Wallach-reaksjonen under anvendelse av maursyre (Organic Reactions, bind 5, side 301, John Wiley & Sons, Inc.). Dette vil si at forbindelsen med formel (VI) tilsettes til et aminformiat av aminet med formel (V) eller en blanding av aminet med formel (V) og maursyre, og reaksjonen gjennomfores ved en temperatur fra romtemperatur til 250°C. Reaksjonen kan også gjennomfores i nærvær av et inert løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen, tetrahydrofuran eller dioksan.

Kondensasjons-reduksjonen kan også gjennomfores ved hydrogenerjng av en blanding av forbindelsen med formel (VI) og aminet med formel (V) over en katalysator som f.eks. Raney-nikkel, platina-oksyd eller palladium i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel. Trykket ved hydrogeneringen kan variere fra atmosfæretrykk til forhoyet trykk. Kondenseringsmiddel i form av natriumacetat kan anvendes ved denne behandling.

Videre kan kondensasjons-reduksjonen gjennomfores ved å anvende natriumalkohol eller metoden med sur eller basisk sink-metode. Et inert løsningsmiddel som f.eks. alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol), flytende ammoniakk, eddiksyre eller eter

(f.eks. dietyleter, dioksan, diisopropyleter, tetrahydrofuran)

kan anvendes.

Videre kan kondensasjons-reduksjonen gjennomfores ved reduksjon av Schiff-basen eller enaminet fremstilt fra forbindelsen med formel (VI) og aminet med formel (V) ved en vanlig metode. Reduksjonen kan gjennomfores ved katalytisk hydrogenering som beskrevet ovenfor, eller ved å anvende et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumborohydrid, diboran, litium-aluminiumhydrid, natrium-aluminium-dietyldihydrid, natrium-borocyanohydrid eller natrium-bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid i et inert løsnings-middel som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, benzen, toluen, dietyleter, isopropyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Temperaturen i dette tilfelle kan variere fra -10°C til tilbakelopstemperaturen for reduksjons-systemet.

Metode ( d) :

9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel

hvori A hår den ovennevnte betydning, IU er hydrogen, -C^ alkyl, C^-C^ alkenyl, C^-C^ cykloalkyl(C, -C^)alkyl, artC^-C^) alkyl eller polyhalot<C>^<-C>^)alkyl og R^ er hydrogen, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkenyl, aryl eller C-^-C^ cykloalkyl kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel:

hvori A og R^ hver har den ovennevnte betydning og R^' er hydrogen, C-j-C^ alkyl, C2~C3 a^ enyl, aryl, C-^-C^ cykloalkyl, C| -C^ alkoksy ved reduksjon. Reduksjonen kan gjennomfores ved samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor med hensyn til reduksjonen av forbindelsen med formel (III).

Metode ( e) ;

9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel

hvori A og R^ har den ovennevnte betydning og R^ er C-j-C^ alkyl,

C^-C^ alkenyl, C^-C^ alkynyl, C^-C^ cykloalkyl(C,-C^)alkyl, ar (C^-C^)alkyl eller polyhalo(C2-Cl+)alkyl kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel

hvori A og R^ bar den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel R?-X (VIII) hvori R^ og X har den ovennevnte betydning, ved hjelp av den samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor med hensyn til reaksjonen av forbindelsen med formel (IV) med aminet med formel (V). Når forbindelsen med formel (Id) hvori R^ er hydrogen anvendes, kan 9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel hvori A og R^ har den ovennevnte betydning, oppnås ved å omsette forbindelsen med formel (Id) med ikke mindre enn 2 mol av forbindelsen med formel (VIII) ved samme fremgangsmåte. Metode ( f) ; 9-aminoalkyl-raetanoantracen-forbindelsen med formel (Id) kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel (VII) ved hydrolyse. Hydrolysen kan gjennomfores under konvensjonelle forhold hvorunder amid og uretan-derivater hydrolyseres, f.eks. ved behandling med et alkali (f.eks. kalium hydroksyd, natrium hydroksyd) eller en mineralsyre (f.eks. saltsyre, brom-hydrogeh-syre, svovelsyre) i et inert løsningsmiddel som f.eks. vann, alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, n-butanol, etylen-glykol), eter (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, ctylenglykol-dimetyleter) eller aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen). Temperaturen for behandlingen kan variere fra isavkjdling til tilbakelopstemperaturen for reaksjonssystemet. Metode ( g) ; 9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel (Ib) kah fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (Id) med et aldehyd med formel

hvori RL har den ovennevnte betydning ved reduserende aminering. Den reduserende aminering kan gjennomfores ved hjelp av fremgangsmåten som nevnt ovenfor med hensyn til kondensasjons-reduksjonen av forbindelsen med formel (VØ med aminet med formel

(V).

Når forbindelsen med formel (Id) hvori R^ er hydrogen anvendes, kan 9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel (If) med formel hvori A og R^ har den ovennevnte betydning, oppnås ved å omsette forbindelsen med formel (Id) med ikke mindre enn 2 mol av forbindelsen med formel (IX) ved hjelp av den samme metode.

Metode ( h) t

9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel

hvori A' har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel hvori A' har don ovennevnte ho tydning og R,^ er en nitril-gruppe (-C=N) eller en karbaldehydoksim-gruppe C-CH=NOH) ved reduksjon. Reduksjonen kan gjennomfores ved fremgangsmåten som nevnt ovenfor med hensyn til reduksjonen av forbindelsen med formel (III), eller ved katalytisk hydrogenering som nevnt i metode (c). 9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med (I) fremstilt på denne måte kan skilles fra reaksjonsblandingen og renses ved konvensjonelle metoder. 9-aminoalkyl-metanoantracen-forbindelsen med formel (I) kan omdannes til sine salter ved vanlige metoder, og omdannelse fra saltene til den opprinnelige fri base kan også gjennomfores på vanlige måter. Nokkel-utgangsproduktet, d.v.s. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-forbindelsen med formel (II) kan fremstilles fra 9-amino-12-hydroksy-9,10-dihydro-9,10-etanoantracenet med formel

ved hjelp av omleiring.

Omleiring av aminer og a-amino-alkoholderivater ved behandling med salpetersyrling er kjent som Demjanov-omleiring og Tiffeneu-Demjanov-omleiring (Organic Reactions, bind 11, side 157, John Wiley & Sons, Inc.). Disse omleiringsreaksjoner har vært anvendt for' ring-forstorrende reaksjoner i de fleste av de rapporterte eksempler, og bare et fåtall eksempler på anvendelse av om-leiringsreaks jonen for ring-sammentrekkende reaksjoner har vært rapportert. Praktisk har omleiring av 9,10-etanoantracen-derivater til 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen ikke blitt rapportert og dette er en ny fremgangsmåte for fremstilling av 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen.

Omleiringen av 9-amino-12-hydroksy-9,1O-dihydro-9,1O-etano-antracen til 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen kan gjennomfores ved behandling med salpetersyrling. D.v.s. at 9-amino-12-hydroksy-9,1O-dihydro-9,10-etanoantracen behandles med salpetersyrling eller metallnitrit som f.eks. natriumnitrit eller kaliumnitrit i et surt medium som f.eks. eddiksyre, maursyre, saltsyre,' brom-hydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre eller en blanding av disse syrer. Et inert lbsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, etanol, aceton, benzen, toluen, kloroform, dikloroetan, diklorometan, dietyleter, etylenglykol-dimetyleter, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller blandinger derav kan anvendes i reaksjonssystemet. Temperaturen for behandlingen i dette tilfelle kan varieres fra isavkjoling .til tilbakelopstemperaturen for reduksjonssys ternet.

Det 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen med formel (II) som fremstilles på denne måte kan separeres fra reaksjonsblandingen og renses ved konvensjonelle metoder.

Forbindelsen (A) (d.v.s. 9-amino-12-hydroksy-9,1O-dihydro-9,10-etanoantracen) kan fremstilles fra en forbindelse med formel

hvori R er hydrogen eller en hydroksyl-beskyttende gruppe-som f.eks. acetyl, benzoyl eller tetrahydropyranyl ved omleiring som f.eks. Curtius-reaksjonen eller Hoffman-omleiring og hydro-

lyse. Omleiringen kan f.eks. gjennomfores ved den generelle fremgangsmåte for Curtius-reaksjonen (Organic Reactions, bind 3, side 337» John Wiley & Sons, Inc.), og hydrolysen kan gjennomfores under de vanlige hydrolysebetingelsor for uretan eller isocyanat-derivater.

Utgangsproduktene for syntese av 9-aminoalkyl-mctanoantracen-forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra 9-formyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen med formel (II) ved anvendelse av konvensjonelle reaksjoner som f.eks. oksydasjon, reduksjon, •hydrolyse, karbonkjede-forlengende reaksjon (substitusjon, Wittig-reaksjon, Reformatsky-reaksjon, Grignard-reaksjon), etc.

Utgangsmaterialene for syntesen av 9-amino-metyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-derivater kan f.eks. fremstilles på folgende måte:

hvori Ts står for en p-toluensulf onylok::y-gruppe, nemlig:

(1) 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen oksyderes til 9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-9>karboksylsyre ved behandling med et oksyderende middel som f.eks. kromtrioksyd eller sblv-oksyd i et inert løsningsmiddel.. (2) 9-hydroksymetyl-9,1 O-dihydro-9,1 O-metanoantracen fremstilles fra 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ved behandling med et reduksjonsmiddel som f.eks. natrium-borohydrid eller litium-aluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. (3) 9-tosyloksymetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen fremstilles fra 9-hydroksymetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ved behandling med p-toluensulfonylklorid i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel.

( k) 9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-9-karboksylsyre omdannes til det tilsvarende syreklorid ved omsetning med tionylklorid i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, og syrekloridet omdannes til 9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-9-karboksamid ved omsetning med ammoniakk ved en konvensjonell metode.

(5) Dehydratisering av 9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-9-karboksamid til 9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-9-karbonitr11 gjennomfores ved å anvende fosforoksyklorid i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel.-

Utgangsmaterialene for syntese av 9-P-aminoetyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-derivater kan f.eks. fremstilles fra 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen med formel (II) eller dets derivater på følgende måte:

hvori Ts eir som angitt ovenfor, nemlig:

(6) (9-1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)eddiksyre-etylester oppnås fra' 9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-9-karboksylsyre ved den vanlige fremgangsmåte for en Arndt-Eistert-syntese. (7) (9,1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)eddiksyre fremstilles fra den tilsvarende etylester ved den vanlige fremgangsmåte for hydrolyse. (8) 9-B-hydroksyetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen oppnås ved reduksjon av (9,1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)eddiksyre-etylester under anvendelse av et reduksjonsmiddel som f.eks. litium-aluminiumhydrid eller natrium-aluminium-dietyldihydrid i et inert løsningsmiddel. (9) 9-P-tosyloksyetyl-9,1O-dihydro-9,10-matanoantracen oppnås på samme måte som beskrevet ovenfor. (10) (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)acetaldehyd oppnås fra 9-formyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen ved å anvende fremgangsmåten for en Wittig-reaksjon med metoksymetyl-trifenylfosfoniumklorid og sur hydrolyse. (11) (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)acetonitril kan oppnås fra 9-tosyloksymetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ved reaksjon med metallcyanid i et inert løsningsmiddel.

Utgangsmaterialene for syntese av 9- y -aminopropyl og 9- 8 - aminobutyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-derivater kan f.eks. fremstilles fra 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen med formel (II) på følgende måte:

hvori Ts har den ovennevnte betydning, nemlig: (12) (3-(9,1 O-dihydro-9,10-raetano-9-antryl)akrylsyre fremstlHes fra 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen ved Wittig-reaksjonen med trietyl-fosfonoacetat og hydrolyse av ester-funksjonen. (13) P-(9»10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)-propionsyre fremstilles fra den tilsvarende akrylsyre ved en konvensjonell hydrogeneringsmetode. (1^) 9- T-hydroksypropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen fremstilles fra 6-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propion-syre ved behandling med et reduksjonsmiddel som f.eks. litium-aluminiumhydrid eller natrium-aluminium-dietyldihydrid i et inert løsningsmiddel. 05) 9- f -tosyloksymetyl-9,10-dihydro-9,1 O-metanoantracen fremstilles fra den tilsvarende alkohol ved den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor. (16) 9- Y -hydroksypropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen oksyderes til det tilsvarende aldehyd ved behandling med et oksydasjonsmiddel som f.eks. CrO^-pyridinkompleks i et inert løsningsmiddel. (17) & (18) (3-(9,1 O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propionsyre omsettes til (3-(9 ,1 O-dihydro-9 ,10-metanoantryl)propionitril

ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor.

(19) B-(9,1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)-akrylaldehyd fremstilles fra 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ved hjelp av Wittig-reaksjonsmetoden med formyImetylen-trifenylfosforan.

Derivatene av y - (9,1O-dihydro-9,10-metaho-9-antryl)smørsyre kan fremstilles ved samme fremgangsmåte~som beskrevet ovenfor.

Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles fra det tilsvarende karboksylsyre-derivat ved hjelp av en konvensjonell fremgangsmåte med den tilsvarende amin-forbindelse. Et annet utgangsmaterial, d.v.s. forbindelsen med formel (VII), kan fremstilles fra forbindelsen med formel (Ic) ved omsetning med forbindelsen med formel:

hvori R^ har den ovennevnte betydning og Y er et halogen som f.eks. klor eller brom linder de vanlige betingelser for acyl-ering av en amin-forbindelse.

De fbTgendc eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til en losning av 9-amino-12-hydroksy-9,1O-dihydro-9,1O-etano-antracen (3,0 g) i eddiksyre ( 2h0 ml) tilsettes en losning av natriumnitrit (6,7 g) i vann (120 ml) ved 2 - 5°C, og den resulterende blanding omrores ved den samme temperatur i 1 time og ved 95 - 105°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med benzen. Benzen-laget vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes til torrhet til å gi rå krystaller av 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen (2,8 g) som ble omkrystallisert til å gi fargelose krystaller (2,W5 g). Smeltepunkt 99 - 100°C. Rensing ved omkrystallisering ga videre analytisk rent 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen, smeltepunkt 102,5°C.

Eksempel 2

Til enjlosning av 9-amino-12-hydroksy-9,1O-dihydro-9,10-etano-antracen (50 mg) i konsentrert saltsyre (2 ml) og vann (2 ml) tilsettes en losning av natriumnitrit (112 mg) i vann (1,0 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding omrores ved 0°C i 1 time og ved ^romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med benzen. Benzen-laget vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes til torrhet og gir rå krystaller av 9-f ormyl-9 ,10-dihydro-9,10-metanoantracen (35 mg).

Eksempel 3

En losning av 12-acetoksy-9,1O-dihydro-9,10-etanoantracen-9-karboksylsyre (1,0 g) i benzen (10,0 ml) og tionylklorid

(l+,0 ml) ble kokt under tilbakelop i k timer. Avdamping av overskudd av tionylklorid og benzen ga 12-acetoksy-9,10-dihydro-9,10-etanoantracen~9-karboksylsyreklorid. Syrekloridet ble opplost i torr aceton (25,0 ml) og en losning av natrium-azid (0,63 g) i vann (1,3 ml) ble tilsatt dertil under isavkjoling. Den resulterende blanding ble omrort under isavkjoling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Benzen-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat, kokt under tilbakelop i 2 timer og inndampet til torrhet til å gi 9-isocyanato-12-acetoksy-9,10-dihydro-9,10-etanoantracen.

Isocyanat-forbindelsen ble opplost i etanol (12,0 ml) og 20$ vandig natriumhydroksyd (12,0 ml) og den resulterende losning ble kokt under tilbakelop i 6 timer. Etter avdamping av étanol ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9-amino-12-hydroksy-9,1O-dihydro-9,10-etanoantracen som krystaller (0,72 g). Smeltepunkt 181 - 181,5°C Omkrystallisering fra benzen ga analytisk rene krystaller av 9-amino-12-hydroksy-9,10-dihydro-9,10-etanoantracen. Smeltepunkt 183,5°C.

Eksempel h

En blanding av 8-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propion-syre monometylamid (1,0 g) og litium-aluminiumhydrid (0,5 g)

i dioksan ble omrort ved 50°C i 2 timer. Overskudd av litium-aluminiumhydrid ble spaltet ved tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- " Y -metyl-aminopropyl-9,10-dihydro-9,16-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid. Smeltepunkt 2h7 - 2^-9°G. Omkrystallisering fra isopropylalkohol ga fargelose krystaller. Smeltepunkt 259 - 260°C.

Utgangsamidet ble fremstilt på følgende måtes

En losning av 6-(9,1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propionsyre og tionylklorid i benzen ble kokt under tilbakelop i h timer. Avdamping av overskudd av tionylklorid og benzen ga B-(9,10-dihydro-9,1O-metano-9-antryl)-propionsyreklorid som ble opplost i tdrt tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt til en. 30% vandig monometylamin-losning ved 0 - 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrort ved 0 - 15°C, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi b-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)-propionsyre monometylamid. Smeltepunkt 200 - 201°C.

Eksempel 5

En blanding av 9- y -kloropropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen (50 mg) og piperidin (0,1 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- y -piperidinopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid.

Smeltepunkt 280 - 283°C

Utgangsforbindelsen 9- T -kloropropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ble fremstilt ved å omsette 9- T -hydroksypropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen med tionylklorid i benzen.

Eksempel 6

Til en blanding av morfolin (870 mg) og maursyre (*+60 mg) oppvarmet ved 60°C ble tilsatt' B-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryDpropionaldehyd (50 mg). Den resulterende blanding ble omrort ved 60°C i 30 minutter og ved 80°C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- Y -morfolino-propyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen som ble omdannet til

hydroklcridet. Smeltepunkt 173 - 176,5°C.

Utgangsforbindelsen B-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)-propionaldehyd (smeltepunkt 135 - Jl]+ 0°C) ble fremstilt fra 9- y -hydroksypropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen ved behandling med kromtrioksyd-pyridinkompleks i diklorometan i 5 minutter ved romtemperatur.

Eksempel 7

En losning av B-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propion-aldehyd (150 mg) og sec.-butylamin (100 mg) i metanol ble omrort ved -5 - 0°C I 30 minutter. Til oppløsningen ble tilsatt natriumborohydrid (50 mg) og den resulterende blanding ble omrort i 2 timer ved omtrent 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Benzen-ekstrakten ble rystet med saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- T -sec.-butylaminopfopyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid. Smeltepunkt 216 - 219°C.

Eksempel 8

En blanding av 9- Y -acetylaminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen (70 mg) og litium-aluminiumhydrid (35 mg) i dioksan

(2 ml) ble omrort ved hO - 50 C i 9 timer. Overskudd av litium-aluminiumhydrid ble spaltet ved tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- Y -etylamino-propyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid. Smeltepunkt 182 - 186°C.

Eksempel 9

En blanding av 9- y -metylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ( hO mg), propargylbromid (22 mg) og natriumamid (15 mg) i torr benzen ble kokt under tilbakelop i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med benzen, vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den oljeaktige rest ble renset ved silikagel-kromatografering til å gi 9- y -metylpropargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen. Smeltepunkt 130 - 131°C.

Eksempel: 10

En blanding av 9- y -acetylallylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen (100 mg) i etanol og 25$ vandig natriumhydroksyd ble kokt under tilbakelop i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, torret over vannfritt natrlumacetat og inndampet til torrhet til å gi 9- Y -allylaminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid. Smeltepunkt 227 - 228°C.

Eksempel 11 •■

En blanding av 9- Y -aminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen (12J mg), 90$ maursyre (300 mg) og 37$ vandig formal-dehyd-losning (0,25 ml) ble oppvarmet ved 90 - 100°C i 8 timer. tfN saltsyre ble tilsatt til den avkjolte reaksjonsblanding og reaksjonsblandingen ble inndampet til torrhet. Resten ble fortynnet med vann, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- Y -dimetylaminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid (smeltepunkt 2hk - 21+7°C). Omkrys tallisering fra isopropylalkohol ga farge-løse krystaller. Smeltepunkt 2h7 - 2^-7,5°C.

Eksempel 12

En blanding av (3- (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propionitril (250 mg) og litium-aluminiumhydrid (100 mg) i dioksan (12 ml) ble omrort ved 60°C i 5 timer. Overskudd av litium-aluminium-hydrid ble spaltet ved tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9- Y -aminopropyl-9,1O-dihydro-9»1O-metanoantracen som ble omdannet til sitt hydroklorid. Smeltepunkt 275°C (spalting).

Eksempel 13

Til en losning av 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-raetanoantracen (3>5 g) i aceton (17 ml) ble dråpevis tilsatt Jones' reagens (5,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrort ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-karboksylsyre. Smeltepunkt 199,5 - 200,5°G.

Eksempel 1*+

En losning av 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoan^råcén "(200 mg) og natriumborohydrid (60 mg) i metanol (5 ml) ble omrort ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet

med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9-hydroksymetyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen. Smeltepunkt 165 - 166°C.

Eksempel 15

En losning av 9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-9-karboksamid (30 mg) og tionylklorid (0,15 ml) i toluen (1 ml) ble kokt under tilbakelop i 18 timer. Avdamping av toluen og overskudd av tionylklorid ga 9510-dihydro-9,1O-metanoantracen-9-karbo-nitril. Smeltepunkt 120 - 123°C.

Eksempel 16

En losning av 9-aminometyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen (235 mg) og eddiksyreanhydrid (217 mg) i etanol (5,0 ml) ble kokt under tilbakelop i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi 9-acetylaminometyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen.

Smeltepunkt ^ 8k - 185,5°C

Eksempel 17

En losning av 9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-9-karboksylsyre (1 >77 g) og tionylklorid i benzen ble kokt under tilbakelop i

h timer og inndampet til torrhet til å gi det tilsvarende syreklorid. En losning av syrekloridet i eter ble tilsatt dråpevis til en eterisk diazometan-losning i nærvær av trietylamin (1 ,*+3s) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrort ved 0°C i 3 timer, filtrert og inndampet til torrhet til å gi den tilsvarende diazometylketon-forbindelse. En blanding av diazometylketonet, trietylamin og solvbenzoat i etanol (60 ml) ble kokt under tilbakelop i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)eddiksyre-etylester. Smeltepunkt 81 - 8h°C.

Eksempel 18

En blanding av (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)eddiksyre-etylester (125 mg) og litium-aluminiumhydrid (80 mg) i eter (6 ml) ble omrort ved romtemperatur i 1 time. Overskudd av litium-aluminiumhydrid ble spaltet ved tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi krystaller av 9-S-hydroksyetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen. Smeltepunkt 99 - 100,5°C.

Eksempel 19

En losning av 9~|3-hydroksyetyl-9,1 O-dihydro-9,10-metanoantracen (72 mg) og p-toluensulfonylklorid (100 mg) i pyridin (1 ml)

ble omrort over natten. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, 2N saltsyre og vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi rå krystaller av 9-f3-tosyloksyetyl-9,10-dihydro-9,lO-metanoantracen som ble omkrystallisert fra etanol til å gi rene krystaller. Smeltepunkt 135,5 - 138°C

Eksempel 20

Metoksymetyl-trifenylfosfoniumklorid (2 mmol) ble behandlet

med natriumhydrid (2 mmol) i dimetylsulfoksyd (6 ml) og 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrort ved romtemperatur i 1 time og ved 50°C i 3 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Benzen-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi en oljeaktig forbindelse. Oljen ble behandlet med 2N saltsyre (5 ml) i dioksan 0 5 ml) ved 50°C i 2 timer. Vanlig opparbeidelse og rensing ved silikagel-kromatografering ga (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)acetaldehyd. I.R.-spektrum: 27^0, 1715, 1M*0, 1375, 1165, 1135, 1065, 935, 760, 715,

660 cm"<1>.

Eksempel 21

En losning av (3-fø, 10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)propionsyre (0,7 g) og tionylklorid i benzen ble kokt under tilbakelop i

2 timer og inndampet til torrhet til å gi det tilsvarende syreklorid som ble opplost i aceton (3,7 ml). En losning av natrium-azid (0,52 g) i vann ble tilsatt til aceton-losningen under isavkjoling. Den resulterende blanding ble omrort ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Benzen-laget ble vasket med vann, torret over natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi det tilsvarende syreazid.En losning av syreazidet i etanol (7,5 ml) ble kokt under tilbakelop i 10 timer og inndampet til torrhet til å gi 9-S-etoksykarbonylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen. Smeltepunkt 122 - 123°C.

Eksempel 22

En blanding av 9-tosyloksymetyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen (188 mg) og kaliumcyanat ( kO mg) i dimetylformamid (2 ml) ble oppvarmet ved 150°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Benzen-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi rå krystaller av (9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)acetonitril som ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi rene krystaller. Smeltepunkt 130 - 131°C.

Eksempel 23

Trietylfosfonoacetat (2,65 g) i benzen ble behandlet med 50$ natriumhydrid-dispersjon i mineralolje (0,66 g) og en losning av 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen (2,0. g) i benzen (20,0 ml) ble tilsatt dertil ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrort ved romtemperatur i 5 timer og ved 70°C i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi (3-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)akrylsyreetylester. En losning av etylesteren i metanol (53 ml) og 10$ vandig natriumhydroksyd (12 ml) ble kokt under tilbakelop i h timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi G-(9,10-dihydro-9,10-metano-9-antryl)akrylsyre. Smeltepunkt 219,5 - 222°C.

Eksempel 2h

En blanding av 8-(9,1O-dihydro-9,1O-metano-9-antryl)akrylsyre (612 mg) og % palladium-trekull (120 mg) i etanol ble omrort under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Katalysa-toren ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble inndampet til torrhet til å gi p-(9 ,10-dihydro-9., 10-metano-9-antryl) - propionsyre. Smeltepunkt 185 - 189°C.

Eksempel 25

En losning av 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen (220 mg) og formylmetylentrifenylfosforan (1 mmol) i benzen (6 ml) ble kokt under tilbakelop i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den oljeaktige rest ble renset ved silikagel-kromatografering til å gi krystaller av p-(9,1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)akrylaldehyd. Smeltepunkt 135 - 138°C.

Eksempel 26

Til en blanding av 9-formyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen (110 mg) og P-karboksyetyltrifenylfosfoniumklorid (186 mg) i dimetylsulfoksyd (2 ml) og tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt 65,1+% natriumhydrid-dispersjon i mineralolje (37 mg) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrort ved 0°C i 6 timer, fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med benzen. Benzen-ekstrakten ble rystet med 2N vandig natriumhydroksyd. Det basiske lag ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet til å gi T -(9j1O-dihydro-9,10-metano-9-antryl)-p-butensyre.

Smeltepunkt 166 - 167°C

Følgende forbindelse ble fremstilt ved tilsvarende fremgangsmåte : 9-aminometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt ^> 300°C.

9-metylaminometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 281,5 - 283°C.

9-dimetylaminometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 257 - 259°C.

9-etylaminometyl-9 ?10-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 283 - 28k°C.

9-e tylmetylaminometyl-9 ?10-dihydro-9,10-me tanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 2<1>+9,5 - 251 °C.

9-isopropylaminometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen. Smeltepunkt 103 - 103,5°C

9-sec.-butylaminometyl-9 510-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 23<»>f - 235,5°C.

9-is obutylaminome tyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 227 - 229°C.

9-cyklopropylmetylaminometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 2<>>+0,5 - 2^3,5°C.

9-allylaminometyl-9 >10-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 208 - 209°C

9-benzylaminometyl-9}10-dihydro-9,10-me tanoantracen. Smeltepunkt 9h - 97°C

9-piperidinometyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen. Smeltepunkt 11<1>+ _ 115°C.

i

9-morfolinometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen. Smeltepunkt 160- 163°C.

9-8-aminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen. Smeltepunkt 158 - 160°C.

9-B-metylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 30^ - 305°C.

9-B-dimetylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 239 - 2»+0,<5>°C

9-8-etylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 297 - 299°C.

9-8-dietylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen. I.R.-spektrum: 3065, 1V68, l¥+5, 1380, 1280, 1205, 1155, 1010, 765, 7*+5 cm"1.

9-8-sec,-butylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 267 - 268°C.

9-8-dicyklopropylmetylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 137 - 1<I>+0°C.

9-8-allylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 2^+2 - 2h3°C

9-8-benzylaminoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 233- 235°C.

9-P-morf olinoetyl-9 ,1 O-dihydro-9,10-;;ietanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 263 - 26k°C.

9- y -aminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 275°C.

9- y -metylaminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 259 - 260°C.

9- Y ~metylaminopropenyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 2kh - 2i+6°C.

9- Y -dimetylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid . Smeltepunkt 2h7 - 2k7,5°C.

9- Y -etylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 181+ - 186°C.

9- Y -etylmetylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-oksalat..Smeltepunkt 168 - 169°C.

9- Y -isopropylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 255 - 256°C.

9- y -isobutylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 2l+8 - 252°C.

9- Y -sec.-butylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 217 - 219°C.

9- Y -benzylcyklopropylmetylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 207 - 211°C.

9- y -allylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 226 - 228°C.

9- y -benzylaminopropyl-,9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 197 - 201°C.

9- Y -metylpropargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,1O-metanoantracen. Smeltepunkt 130 - 131°C.

9- y -(2,2,2-trifluoroetyl)metylamihopropyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 170 - 172,5°C.

9- y -piperidinopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 280 - 283°C.

9- T pyrrolidinopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 2¥+ - 2^8°C.

9- Y -morfolinopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 17<*>+ - 177°C

9- f -dimetylaminobutyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 201 - 202,5°C.

9- 6 -dimetylamino-oc-butenyl-9,10-dihydro-9,1 O-metanoantracen-hydroklorid. Smeltepunkt 15^,5 - 155°C.

Folgende forbindelse kan fremstilles ved liknende fremgangsmåte: 9-propargylaminometyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen.

9-(2,2,2-trifluoroetyl)aminometyl-9,1O-dihydro-9,10-metanoantracen.

9-B-propargylaminoetyl-9,10<->dihydro-9,10-metanoantracen.

9-S-piperazinoetyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen.

9-B-metyl- Y -metylaminopropyl-9,1O-dihydro-9,1O-metanoantracen.

9-a-metyl-B-dimetylaminoetyl-9,10-dlhydro-9,1O-metanoantracen.

Claims

Analoqifremqangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 9,10-dihydro-9,10-metanoantracenderivater med formel:

hvori A er C^-C^ alkylen eller C3-C4 alkenylen og R^ og R 2 hver er hydrogen, C^-C^ alkyl, C^- C^ alkenyl, C^- C^ alkynyl,

C3~C6 cycloalkyl (C^-C-j) alkyl, fenyl (C^-C^)alkyl eller trifluor (C2~C4)alkyl eller sammen med det tilstøtende nitrogen-atom danner cn 5 til 7-leddet nitrogen-holdig heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere hetero-atom, karakterisert ved at enten a) cn forbindelse med formel :

hvori A' er en direkte binding, C^-C^-alkylen eller C2~ C3 alkenylen og og R2 har den ovennevnte betydning, reduseres,

eller b) en forbindelse med formel

hvori A har den ovennevnte betydning og X er en substituerbar gruppe omsettes med en forbindelse med formel:

hvori og R_ har den ovennevnte betydning i nærvær eller fravær av et basisk bindende middel, eventuelt i nærvær av 0 et inert løsningsmiddel, eller c) en forbindelse med formel:

hvori A' har den ovennevnte betydning, og et amin med formel:

hvori og R£ har ovennevnte betydning, underkastes en kondensasjons-reduksjon, eller d) en forbindelse med formel:

hvori A har den ovennevnte betydning, R^ er hydrogen, C1~C4 alkyl, C3~C4 alkenyl, C^- C^ cykloalkyl (C^-Cj) alkyl,

fenyl ( C^- C^)alkyl eller trifluor (C2~C4)akyl og R4 er hydrogen, ci~C3 alkyl, <C>2~<C>3 alkenyl, fenyl, C3-Cg cykloalkyl eller C^~C4 alkoksy reduseres for å fremstille en forbindelse med formel I hvori A har den ovennevnte betydning, R^ har samme betydninger som R3, og R2 er C1~C4 alkyl, C3~C4 alkenyl, benzyl eller C^- C^ cykloalkylmetyl, eller e) en forbindelse med formel:

hvori A og R_^ nar <jen ovennevnte betydning, reageres med

en forbindelse med formel

hvori R5 er C^-C^ alkyl, C3~C4 alkenyl, C^-C^ alkynyl, C3~ Cb cykloalkyl (C-j-C-j) alkyl, fenyl (Cj-Cj)alkyl eller trifluor (C2~C4)alkyl og X er halogen eller en substituerbar gruppe for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori A har den ovennevnte betydning og R^ og R2 har samme betydninger som R3 henholdsvis R^, eller f) en forbindelse med formel:

hvori A, R.j og R^ har den ovennevnte betydning, hydrolyseres for å fremstille en forbindelse med formel I, hvori A har den ovennevnte betydning, R^ har samme betydninger som R-j og R2 er hydrogen, eller g) en forbindelse med formel:

hvori A og R^ har den ovennevnte betydning, og et aldehyd med formel: R6-CHO

hvori Rg er hydrogen, C^~C3 alkyl, Cj-C^ alkenyl, fenyl eller C-j-Cg cykloalkyl, underkastes en kondensas jons-reduksjon for å fremstille en forbindelse med formel I hvori A har den ovennevnte betydning, R^ har samme betydninger som R^, og R2 er C^-C^j alkyl, C3-C4 alkenyl, benzyl eller C-j-Cg cykloalkylmetyl, eller h) en forbindelse med formel:

hvori A' har den ovennevnte betydning, reduseres for å fremstille en forbindelse med formel I, hvori A har den ovennevnte betydning og R^ og R2 hver er hydrogen.