KR870000920B1 - 벤조 치오펜 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(I) 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식중, R1은 알킬(Cl-6), 알콕시(Cl-6), 하이드록시, 할로겐, NO2, CF3또는-NR5R6중에서 선택된 동일 또는 서로 다른 1-4개의 치환기이거나 두개의 치환기가 결합하여 메틸렌-디옥시 그룹을 형성한 것이다.
R4, R5와 R6는 수소 또는 알킬(Cl-6) 기임.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 강심활성을 갖고 있으며, 특히 그들은 심장근육 수축력과 에너지 증가에 지대한 효과(양성 변역성 효과)를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 공지된 유사화합물의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(I) 화합물의 제조용으로 가장 적합한 출발 물질은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물이다.
식중, R1, n과 X는 전술한 바와 같다.
R3가
을 나타내는 본 발명의 화합물은 예를들어 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 산할라이드 또는 안하이드라이드를 일반식(Ⅲ)의 아민 또는 일반식(Ⅴ)의 하이드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
식중, R5와 R6는 전순한 바와 같거나 그의 반응성 유도체이고 여기서 수소원자는 알카리 금속과 같은 좀더 반응이 좋은 것으로 대치된다.
를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 산할라이드나 안하이드라이드를 알카리금속 아지드와 반응시켜 생성된 물질을 환원하여 제조할 수 있다.
R3가
를 나타내는 본 발명의 화합물은 예를들어 일반식(Ⅳ)의 니트릴로부터 제조한다.
여기서, R1, X와 n은 전술한 바와 같다.
즉, 상기 니트릴을 통상의 방법으로 일반식(Ⅴ)
여기서, R5는 전술한 바와 같다.
의 화합물 또는 그의 반응 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 여기서, 수소(니트로겐 원자에서)는 알카리 금속과 같은 좀더 반응이 좋은 것으로 대치되었다.
일반식(Ⅳ)의 니트릴은 카복실산을 대응하는 카복사이드로 전환시킨 다음 카복사이드를 탈수시킴으로서 일반식(Ⅱ)의 대응하는 카복실산으로부터 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
R3가 -C=N-NH-C(=NH)NH2를 나타내는 본 발명의 화합물은 아미노 구아니딘 또는 그의 염과 일반식 Ⅳ의 알데히드를 축합시켜 제조한다.
일반식(Ⅵ)의 알데히드는 여러 방법들로 제조될 수 있다. 예를들면, 알데히드는 공지된 방법으로 식(Ⅱ)의 카복실산을 환원시킴으로서 제조될 수 있다.
알데히드를 제조하기 위한 또 다른 편리한 합성법은 예를들어, 디이소부틸-알루미늄하디드라이드와 같은 금속하이드 라이드로 일반식(Ⅱ)에 대응하는 니트릴의 온화한 환원법으로 구성된다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 공지방법 [P.M. Chekrabarti etal, Tetrahedron, Vol.25. pp.2787-2785(1969)]에 의하여 제조할 수 있다. 즉, 다음과 같은 반응식에 의하여 본 발명의 출발물질을 제조할 수 있다.
식에서, n=0이고, n=1과 n=2로 체인길이를 연장할 때는 카복실산(Ⅱ) (n=0)을 대응하는 알데히드(n=0)로 변환시켜서 상기 알데히드를 위티그(Wittig) 반응의 공지된 반응조건을 이용하여 적당한 포스포네이트-일리드(Phosphonate-Ylid)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적당한 포스포네이트 일리드들로서는 시아노 메틸렌트리페닐 포스포란(Cyanomethylene Triphenylphosphorane), 카복시메틸렌트리페닐포스포란 및 상응하는 (알킬) 에스텔과 3-시아노 프로펜(2)-일리덴트리페닐포스포란이다.
만일 필요하면 위티그 반응을 통하여 얻어진 니트릴은 대응하는 아미드 또는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 벤조링(R1참조)에서 가장 바람직한 치환기들은 출발물질에 존재하는 것이 일반적이나 상술한 축합반응후 치환기 R1을 또 다른 치환기 R1으로 바꾸는 것도 가능하다.
따라서, 하나이상의 하이드록시크룹( R1)은 통상의 방법으로 대응하는 알콕시그룹 또는 할로겐으로 변환할 수도 있다.
또한 두 하이드록시 그룹들은 하나의 메틸렌-디옥시 그룹으로 변환할 수도 있으며, 알콕시 그룹은 대응하이드록시 그룹으로 가수 분해할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 의약으로 허용 가능한 염으로 변환할 수도 있다.
알카리성을 갖는 일반식(I)의 화합물들은 유리 염기 또는 산부가염으로 얻어질 수도 있다. 그러나 만일 필요하다면 유리염기(I)은 예를들어 알카리 화합물과 반응에 의해 또는 이온 교환기에 의해 염으로 부터 제조될 수 있는 한편 유리 염기(I)은 산부가염으로 간단한 방법으로 변환할 수 있다.
의약으로 허용 가능한 산부가염들은 염산, 황산, 인산, 식초산, 프로피온산, 글리코릴산, 마레인산, 후마린산, 말로닌산, 수산, 타르타릴산, 낙산, 시트릭산, 아스코빈산, 사리시릴산, 벤조산 및 메탄-설포닌산과 같은 산들로부터 유도된다.
산성을 갖는 화합물(I)은 금속염 바람직하게는 소듐염과 같은 알카리 금속염으로 변환할 수도 있다.
R1,R4,R5와 R6의 정의에 사용된 바와같은 용어 “알킬(Cl-6)”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 이소펜틸과 같은 1 내지 6개의 탄소원자들과 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자들로서 된 포화 탄화수소를 의미한다.
알콕시 (Cl-6) 그룹은 알킬이 상기와 동일한 의미를 갖는 알콕시 그룹이다.
R1의 정의에서 할로겐은 바람직하게는 요오드, 브롬, 염소 및 후루오린을 의미한다. 가장 바람직한 할로겐들은 염소와 브롬이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 상기 화합물들은 바람직하게는 하루에 0.01-50㎎/㎏ (몸무게) 사이의 분량으로, 경구적, 국부적으로, 또는 비경구적으로 치료제로 투여된다. 이러한 목적을 위해 화합물들은 경구, 국부 또는 비경구에 적합한 형상으로 하여 사용된다.
예를들면 정제, 알약, 캡슐, 용액, 현탁액, 에밀죤, 연고 또는 스프레이로 제형화할 수 있다. 그러나 본 발명 화합물은 경구 투여하는 것이 가장 적합하다.
일반식(I) 화합물중 가장 효력이 있는 번역성 화합물들은 하이드록시 또는 알콕시로부터 선택된 적어도 2개의 치환기 R1이 존재하는 것이거나 적어도 하나의 메틸렌 -디옥시 그룹( R1)이 존재하는 것이다.
그러므로 디메톡시 또는 메톡시-하이드록시 치환기를 갖는 것이 가장 좋다. 또한 일반식(I)의 양호한 화합물들은 (X)가 -CH=인 화합물이다.
일반식(I)의 R3에 의해 정의된 것중 니트로겐과 탄소간에 이중 결합의 위치는 명백하게 특정될 수 없다. 왜냐하면, 다음과 같은 것들간에 평형상태에 있기 때문이다.
본 발명에 의해 제조된 화합물들내에서 바람직한 R3는 아미드이며 특히 N-하이드록시-(카복스) 이미드아마이드이다. n은 0 또는 1이 적당하다.
[실시예 1]
5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드
5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산(68.8g), 토루엔(350㎖), 치오닐 클로라이드(126㎖)와 피리딘(1.75㎖)의 혼합물을 교반시킨 다음 4시간 동안 환류 가열한다. 그 다음 혼합물을 진공하에서 냉각시켜서 증발 건조시키고, 잔유물은 건조된 톨루엔(3×250㎖)으로 정제했다. 생성된 조산 클로라이들를 디옥산(160㎖)내에 현탁한 다음 아이스 배스에서 냉각시킨 다음 농축된 암모니움 하이드록사이드 용액(33% W/W, 900㎖)으로 처리한다. 이렇게해서 두 시간 동안 교반한 다음 여과하여 갈색 고형물을 회수하고 물로 세정한 다음 칼슘 클로라이드의 진공하 60℃에서 건조시켜서 용융점 211-213℃의 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드를 얻었다.
[실시예 2]
A. 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴
5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드(65g)를 피리딘(325㎖)내에 현탁하고 그 용액은 0℃로 냉각시킨 다음 10℃ 이하의 내부 반응온도를 유지시키면서 트리후루오로 아세틱 안하이드라이드 (185㎖)를 방울방울 가한다. 그 다음 혼합물을 30분동안 실온에서 교반한 다음 냉각시켜 30℃ 이하의 내부온도를 유지시키면서 물(1 70㎖)을 방울방울방울 가한다. 반응 혼합물은 더많은 물(800㎖)로 희석하여 교반한 다음 갈색 고형물을 여과시켜 칼슘 클로라이드의 진공하 60℃에서 건조시켰다. 아세톤 및 에테르로부터 제결정시켜서 용융점이 125℃인 흰색 고체물(47g)인 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴을 얻었다.
B. N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드
금속 나트륨(1.88g)을 작은 조각으로 절단한 다음 니트로겐 분위기하에서 메탄올용액(30㎖)에 첨가 교반한다. 나트륨이 모두 용해되었을때 뜨거운 용액을 메탄올에 녹인 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.65g)의 따뜻한 용액으로 처리한다. 한 시간후 나트륨클로라이드의 흰색 현탁을 여과 제거하고, 여과액에 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴(6.0g)을 가한다. 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반한 다음 냉각시켜 물(400㎖)로 희석하고 교반한 다음 여과하여 흰색 고체물을 얻는다. 이것을 건조시켜 용융점이 216-219℃(분해)인 N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드(6.74g)을 얻었다. 염기를 메탄올(120㎖)에 용해시킨 다음 교반하고 그 다음 그 용액을 염화수소 가스로 포화시켰다. 5분후 그 용액을 농축시켜 에테르로 희석한 다음 여과하여 흰색고체를 얻었다. 메탄올 에테르(1:2)로 재결정시켜 203-210℃의 용융점을 갖는 순수한 N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드(6.8g)을 얻었다. 메실레이트염(Mesylate Salt)의 용융점 : 211-212℃ 임.
[실시예 3]
A. 5,6-디하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카보닐트릴
5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴(9.0g)을 디클로로메탄(135㎖ )에 용해한 다음, 그 용액을 교반시켜 -70℃로 냉각한 다음 디클로로메탈(60㎖)에 보론트리브로마이드(19.5㎖)를 녹인 냉각용액을 신속히 방울방울 가한다. 그결과 얻은 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 얼음냉각수(1000㎖)내에 쏟아 넣었다. 여과하여 밝은 색의 고체를 얻고 건조하여 아세톤 : 헥산(1:1)내에 용해시킨 다음 굵은 실리카(0.2-0.5㎜, 머크 50g) 컬럼을 통하여 아세톤 : 헥산(1:1)용액으로 용리한다. 유출물을 증발 건조시킨 다음 아세톤과 n-헥산으로 재결정시켜 용융점 229-230℃의 5,6-디하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴(7.5g)을 얻었다.
B. N-5,6-트리하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드
실시예 2B에 설명된 방법에 의하여 5ㅡ6-디하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴 N-5,6-트리하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드로 변환시켰다.
염기의 용융점 188-190℃ (분해).
염산염의 용융점 200-250℃ (분해).
[실시예 4]
A. 치에노 (2,3-f)-1,3-벤조디옥솔-6-카보니트릴
분말로 된 포타시움 하이드록사이드(12.36g)와 디메틸설폭사이드(100㎖)의 혼합물을 5분동안 실온에서 교반한 다음 5,6-디하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴(5.26g)로 처리했다. 1분후 디-아이오도메탄(Di-Iodomethane) (4.4㎖)을 첨가하고, 그 현탁액을 75분동안 실온에서 교반한 다음 디-아이오도메탄 (2.2㎖)를 더 첨가했다. 30분 더 반응시킨후 그 반응액을 물(500㎖)에 쏟아넣고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로서 추출했다. 그 유기 추출물들은 2M 염산과 포화염수로 세정한 다음 증발 건조시켜 갈색 결정잔유물을 얻었다. 조생성물을 뜨거운 디클로로메탄 (200㎖)에 현탁시켜 여과하고 그 다음 여과물을 실리카겔(0.2-0.5㎜, 머크 25g) 컬럼을 통하여 통과시켰다. 유출물을 증발 건조시켜서 흰색 고체물(3.4g)을 얻었다. 아세톤과 에테르로부터 결정화시켜 용융점이 179-180℃인 순수한 치에노(2,3-f) -1,3-벤조 디옥솔-6-카보니트릴을 얻었다.
B. N-하이드록시-치에노 (2,3-f)-1,3-벤조 디옥솔-6-카복시미드아미드 하이드로클로라이드
실시예 2B에 기술된 방법에 의하여 치에노 (2,3-f)-1,3-벤조 디옥솔-6-카보니트릴을 N-하이드록시-치에노 (2,3-f)-1,3-벤조 디옥솔-6-카복시미드아미드 하이드로클로라이드를 변환시켰다.
염 기 : 용융점 229-231℃ (분해).
염산염 : 용융점 200-203℃ (분해).
[실시예 5]
N-하이드록시-5-6-디메톡시-N-메틸-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드 금속나트륨(0.40g)을 작은 조각으로 절단하여 니트로겐 분위기 하에서 메탄올(30㎖)에 첨가 교반한다. 모든 나트륨이 용해됐을 때 그 용액을 N-메틸하이드록실아민 HCl의 메탄올(30㎖) 용액으로 처리했다. 30분후, 나트륨 클로라이드의 흰색 현탁액을 여과제거한 다음 그 여과액을 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴(4.0g)에 첨가했다. 그결과 얻어진 용액을 교반하여 5시간동안 환류 가열시킨 다음 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 굵은 실리카(0.2-0.5㎜, 머크 150g) 컬럼에 디클로로메탄 : 메탄올 (1:1)액으로 통과시켜 크로마토 그래피한다. 유출물을 증발 건조하여 흰색고체(3.6g)인 N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아이드를 얻었다. 염기를 에틸알콜(25㎖)과 디클로로메탄(25㎖)에 용해한 다음 HCl 가스로 포화된 건조에테르(200㎖)의 용액으로 처리했다. 침전된 노란 고체를 여과시켜 에틸알콜로부터 재결정화하여 용융점이 237-241℃ (분해)인 N-하이드록시-5,6-디메톡시-N-메틸-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아이드 하이드로클로라이드를 얻었다.
[실시예 6]
A. 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드
5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴(2.0g)을 니트로겐 분위기 하에서 건조토루엔(40㎖)내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨 다음 디이소부틸알미늄 하이드라이드의 톨루엔(1.5M, 13㎖) 용액을 방울낙하시켜 처리했다. 30분후 그 용액을 메탄올(5㎖)로 처리한 다음 염산(1M, 200㎖)내에 쏟아넣은 다음 15분동안 교반시켰다. 생성용액을 디클로로메탄(4×100㎖)으로 추출한 다음 그 유기추출물을 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여 증발시켜 건조시켰다. 오렌지색의 잔유물(1.6g)을 디클로로메탄 : 에테르로 결정화하여 용융점이 155-156℃인 흰색 고체의 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데하이드를 얻었다.
B. 3-(5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-일)-2-프로펜니트릴
시아노 메틸렌-트리페닐 포스포란(Cyanomethy lene-triphenylphosphor- ane)을 에스. 트리페트(S. Trippett)와 디. 엠. 워커(D. M. Walker) (J.C.S., 1959, 3874-3876)과 에스. 에스. 노비코브(S.S. Novikov)와 지.에이. 세크게이머(G.A. Shvekhgeimer) (C.A., 1961, 55, 13353g)의 방법으로 제조한다. 건조토루엔 (270㎖) 내에서 5,6-디메톡시 벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드 (8.14g)와 시아노 메틸렌 트리페닐-포스포란(22.06g)을 혼합 교반하고 1시간 동안 환류 가열한다. 그 다음 그 반응 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 잔유물을 디크로로메탄(50㎖)과 토루엔 (50㎖)의 혼합물에 용해한 다음 굵은 실리카(0.2-0.5㎜, 머크 600g) 컬럼에 통과시켰다. 그 컬럼은 토루엔 : 에틸 아세테이트 (4:1 V/V)액으로 용리한다. 유출물을 합하여 증반 건조한 다음 잔유물을 디클로로 메탄 : 디에틸에테르로 결정화시켜 용융점이 154-158℃인 순수한 (E)-3-(5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-일)-2-프로펜 니트릴(7.56 g)을 얻었다.
C. N-하이드록시-3-(5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-일)-프로프-2-엔-이미드아미드 하이드로클로라이드
실시예 2에 기술된 방법에 의하여 (E)-3-(5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-일)-2-프로펜니트릴을 용융점이 188-198℃ (분해)인 (E)-N-하이드록시-3-(5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-일)-프로프-2-엔-이미드아미드 하이드로클로라이드로 변환시켰다.
[실시예 7]
A. 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실 산
2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메르캡토-아크릴 산(165.0g) (Tetrahedron, 19 69, 25, 2781-2785)를 건조디옥산(800㎖)에 용해한 다음 그 용액을 60℃에서 교반 가열하고 여기에 클로린(87g)의 카본테트라클라이드(700㎖) 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 45분이 더 지난후 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음 그 잔유물을 아세톤과 함께 가루로 빻았다. 그결과 얻은 담황색 고체를 여과시킨 다음 65℃에서 건조시켜 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산과 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산의 약 1:1 혼합물을 얻었다. 조생성물(113g)을 에탄올(850㎖)내에 현탁시킨 다음 그 혼합물을 5분 동안 교반하면서 염화수소 가스로 처리한다. 그결과 얻은 현탁액을 5시간 동안 환류시킨 다음 증발건조시켰다. 결정제로 된 잔유물을 실리카(0.2-0.5㎜, 머크 1.5㎏ 컬럼을 토루엔 : 에틸아세테이트 19 : 1액으로 용리하여 크로마토그라피 정제한다. 유출물을 합하여 증발 건조하여 환색 고체인 (35g) 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산 에틸 에스테르를 얻었다. 디클로로 메탄관 메탄올로부터 결정화된 것은 124-126℃의 용융점을 가졌다. 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카실복산 에틸 에스테르(29.5g)을 니트로겐 분위기하에서 메탄올(450㎖), 물(75㎖)와 포타시움 카보네이트(20.4g)의 혼합물에 현탁시켰다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음 염산(5M, 60㎖)을 함유하는 물속에 붓고 냉각시켰다. 그결과 얻어진 흰색 고체를 여과시킨 다음 진공상태로 65℃에서 건조시켜 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산(26.8g)을 얻었다. 디클로로 메탄 : 메탄올로부터 결정화한 것은 267-270℃의 용융점을 가졌다.
B. 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드
실시예 1에 기술된 방법에 의하여 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카복실산을 용융점이 180-182℃인 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카복사미드로 변환시켰다.
[실시예 8]
A. 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴
실시예 2A에 기술된 방법에 의하여 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카복사미드를 용융점이 159-160℃인 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카보니트릴로 변환시켰다.
B. 4-클로로-N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드
실시예 2B에 기술된 방법에 의하여 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카보니트릴을 용융점이 191-195℃인 4-클로로-N-하이드록시-5,6-디메톡시 -벤조 (b) 치오펜-2-카복시미드아미드 하이드로클로라이드로 변환시켰다.
[실시예 9]
A. 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산 에틸 에스테르
5,6-디메톡시-벤조 (b)치오펜-2-카복실산(10g)을 에탄올(80㎖)내에 현탁시킨 다음 그 혼합물을 5시간 동안 교반하고 환류 가열 하였다. 그결과 얻은 현탁액을 증발시켜 건조한 다음 디클로로 메탄 : 메탄올로 결정화시켜 용융점이 84-85℃인 흰색 고체인 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
B. N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드
하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.3g)을 따뜻한 에탄올(100㎖)속에 용해하고 그 용액을 니트로겐 분위기하에서 교반한다음 따뜻한 포라시움하이드록사이드 (6.4g)의 에탄올(50㎖) 용액으로 처리했다. 10분후 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복실산 에틸 에스테르(10g)의 에탄올(250㎖) 용액을 첨가한 다음 그결과 얻어진 혼합물을 72시간 동안 실온에서 계속 방치했다. 그결과 얻어진 현탁액을 여과시켜 침전된 포타시움 클로라이드를 제거하고 그 여과액을 증발시켜 건조했다. 그결과 얻은 노란색의 잔여물을 물(250㎖)속에 용해하여 여과한 다음 그 여과액을 5N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 진공하에서 건조시켜 N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드(8.3g)을 얻었다. 아세톤으로부터 결정화한 것은 179-180℃의 용융점을 가졌다.
C. N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b)치오펜-2-카복사미드 나트륨 염 일수화물
N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드(2.5g)을 금속나트퓸(0.227g)의 메탄올(55㎖) 교반용액에 첨가했다. 15분후 그 용액을 증발시켜 건조한 다음 그 잔여물을 메탄올 에테르로 결정화하여 용융점(분해)이 170-185℃인 N-하이드록시-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복사미드 나트륨 일수화물(2.7 g)을 얻었다.
[실시예 10]
5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드-아미노-이미노메틸 하이드라존하이드로클로라이드
아미노 구아나디니움 하이드로겐 카보네이트(2.5g)을 메탄올 (35㎖)내에 현탁시킨 다음 그 혼합물을 모든 고체물이 용해될 때까지 5M 염산으로 처리했다. 그결과 얻어진 용액을 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복스알데히드 (4.0g)의 에탄올(4 0㎖) 현탁액에 첨가한 다음 그 혼합물을 니트로겐 분위기하에서 16시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 그 흰색 현탁액을 디에틸 에테르(250㎖)로 희석한 다음 흰색 고체를 여과하여 건조시켜 5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드-아미노-이미노 메틸 하이드라존 하이드로클로라이드(5.3g)을 얻었다. 메탄올 : 아세톤으로부터 결정화한 것은 271-274℃의 용융점을 가졌다.
[실시예 11]
A. 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조(b) 치오펜-2-카복살데히드
실시예 6A에 기술된 방법에 의하여 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카보니트릴을 용융점이 164-165℃인 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드로 변환시켰다.
B. 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드-아미노 메틸 하이드라존 하이드로클로라이드
실시예 10에 기술된 방법에 의하여 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜 -2-카복살데히드를 용융점이 255-265℃(분해)인 4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b) 치오펜-2-카복살데히드-아미노-아미노 메틸 하이드라존 하이드로클로라이드로 변환시켰다.
[실시예 12]
실시예 6에 기술된 것과 동일한 방법으로 다음의 것을 제조했음 :
N-하이드록시-3-(4-클로로-5,6-디메톡시-벤조 (b)-치오펜-2-일)-프로프-2-엔 이미드 아미드
HCl 염 :용융점 192-198℃ (분해), 그리고 메시레이트염:용융점 148-151℃
실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했음. 모든 것은 기본분자의 유도체로 치환됨 :
N-하이드록시-벤조 (b) 치오펜-2-카복스이미드아마이드
즉,
3-메틸-5,6-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 226-232℃ (분해) ;
5,6-디클로로 ; HCl 염 : 용융점 199-215℃ (분해) ;
6,7-디클로로 ; HCl 염 : 용융점 187-190℃ (분해) ;
4,7-디클로로-5,6-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 172-196℃ (분해) ;
7-클로로-5,6-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 166-184℃ (분해) ;
5-하이드록시-6-메톡시 ; HCl 염 : 용융점 206-207℃ (분해) ;
6-하이드록시-5-메톡시 ; HCl 염 : 용융점 219-220℃ (분해) ;
4-클로로-5-하이드록시-6-메톡시 ; HCl 염 : 용융점 190℃ (분해).
4,7-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 158-178℃ (분해) ;
4,5-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 173-198℃ (분해) ;
4-클로로-5-에톡시-6-메톡시 ; HCl 염 : 용융점 149-166℃ (분해) ;
5,7-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 190-194℃ (분해) ;
6-클로로-5,7-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 212-215℃ (분해) ;
5-부톡시-4-클로로-6-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점157-166℃ (분해) ;
5-에톡시-6-메톡시 ; HCl 염 : 용융점 208-212℃ (분해) ;
4-클로로-5,6-디하이드록시 ; HCl 염 : 용융점 230℃ (분해) ;
5,6-디메톡시-4-니트로 ; 메시레이트염 : 용융점 236-237℃ (분해) ;
5,6-디메톡시-7-니트로 ; 메시레이트염 : 용융점 214-216℃ (분해) ;
4-클로로-5,6-디메톡시 ; 메시레이트염 : 용융점 204-210℃ (분해) ;
4-아미노-5,6-디메톡시 ; HCl 염 : 용융점 193-195℃ (분해) ;
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IE58555B1 (en) * | 1984-12-10 | 1993-10-06 | Warner Almbert Company | Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity |
EP0253650A3 (en) * | 1986-07-18 | 1989-09-13 | Eli Lilly And Company | Improvements relating to benzothiophene derivatives |
US4873259A (en) * | 1987-06-10 | 1989-10-10 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
US4822809A (en) * | 1987-11-13 | 1989-04-18 | Abbott Laboratories | Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds |
US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
DE68901424D1 (de) * | 1988-07-05 | 1992-06-11 | Akzo Nv | Verbindungen mit bronchodilatatorischer aktivitaet. |
IE913683A1 (en) * | 1990-10-26 | 1992-05-22 | Akzo Nv | USE OF A BENZO[b]THIOPHENE-2-CARBOXIMIDAMIDE DERIVATIVE |
US5276052A (en) * | 1990-10-26 | 1994-01-04 | Akzo N.V. | Use of a benzo[b]thiopene-2-carboximidamide derivative |
DE4128871A1 (de) * | 1991-08-30 | 1993-03-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
US5340833A (en) * | 1992-05-01 | 1994-08-23 | Eisai Co., Ltd. | Urokinase inhibitors |
US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
CN1073563C (zh) * | 1994-04-11 | 2001-10-24 | 中外制药株式会社 | 4,6-二叔丁基-2,3-二氢苯并噻吩衍生物 |
US5863936A (en) * | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
US5703116A (en) * | 1995-04-18 | 1997-12-30 | Geron Corporation | Telomerase Inhibitors |
US5760062A (en) * | 1995-04-18 | 1998-06-02 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
US5656638A (en) * | 1995-04-18 | 1997-08-12 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
US5770613A (en) * | 1995-09-29 | 1998-06-23 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
US5767278A (en) * | 1995-10-06 | 1998-06-16 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
US6362216B1 (en) | 1998-10-27 | 2002-03-26 | Array Biopharma Inc. | Compounds which inhibit tryptase activity |
IL147688A0 (en) | 1999-08-21 | 2002-08-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Synergistic combination |
JP4510383B2 (ja) | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 軟骨疾患修復治療用組成物 |
KR20040007596A (ko) | 2001-05-23 | 2004-01-24 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 골절 치료 촉진용 조성물 |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
KR20050115331A (ko) | 2003-04-01 | 2005-12-07 | 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. | 불임증 포스포디에스터라제의 억제제 |
AU2004280264A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Merck Hdac Research, Llc | Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
WO2006101454A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | S*Bio Pte Ltd | Benzothiophene derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
MY148644A (en) * | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
EP1991220A1 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-19 | Trigen Limited | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease |
JP5650404B2 (ja) | 2006-12-28 | 2015-01-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
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BE786520A (fr) * | 1971-07-23 | 1973-01-22 | Bayer Ag | Nouveaux benzothiazoles substitues, leur preparation et leur application comme fongicides et bactericides |
DE2258036A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten |
FR2305982A1 (fr) * | 1975-04-03 | 1976-10-29 | Innothera Lab Sa | Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
CH636866A5 (de) * | 1977-08-15 | 1983-06-30 | Lilly Co Eli | Thiadiazolylbenzamide und sie enthaltende insektizide mittel. |
US4140785A (en) * | 1978-05-08 | 1979-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents |
JPS5936670A (ja) * | 1982-08-25 | 1984-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体,その製造法およびそれを含有する摂食抑制剤 |
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