HU198030B - Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU198030B
HU198030B HU85968A HU96885A HU198030B HU 198030 B HU198030 B HU 198030B HU 85968 A HU85968 A HU 85968A HU 96885 A HU96885 A HU 96885A HU 198030 B HU198030 B HU 198030B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
preparation
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU85968A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37410A (en
Inventor
James Redpath
Robert T Logan
David B Mcfadzen
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of HUT37410A publication Critical patent/HUT37410A/hu
Publication of HU198030B publication Critical patent/HU198030B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletü benzotiazol és benzotiofén származékok, valamim az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kardiotóniás aktivitással rendelkeznek.
X jelentése nitrogénatom vagy =C-R4 általános képletü csoport, amely csoportban
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom, akkor . Rj jelentése 1 4 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 2, n értéke 0,
R3 jelentése (a) vagy (e) képletü csoport vagy (b) általános képletü csoport, amelyben
Rs jelentése hidrogénatom, és abban az esetben, ha X jelentése =C-R4 általános képletü csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, akkor
Ri jelentése halogénatom, 1 -6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil- vagy aminocsoport, vagy két szubsztituens együttesen metilén-dioxi-csoportot alkothat, m értéke 1,2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1,
R3 jelentése (a), (c) vagy (e) képletü csoport, vagy (b) általános képletü csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás révén az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit is előállíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiotóniás aktivátással rendelkeznek, igen jelentős mértékben képesek a szívizom kontrakciók erejét és energiáját növelni (pozitív inotrópiás hatás).
Az (I) általános képletü vegyületek előállításához előnyösen használhatunk fel egy (II) általános képletü vegyületet, amely képletében Rí, n és X jelentése a fentiekben megadottal megegyezik.
Az olyan(I) általános képletü vegyületeket, melyek képletében R3 jelentése (a) vagy (e) csoport, X jelentése njtrogénatom =C-R4 általános képletü csoport, R«, R,, m és n jelentése a fentiekben megadott ~ például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — amelyben R), X, m és n jelentése a fentiekben megadott — vagy ennek sav-halogenidjét vágy savanhidridjét ammóniával vagy hidroxil-amjnnal reagáltatjuk, vagy hidroxil-amín helyett annak reaktív származékát is alkalmazhatjuk, ahol a hidrogénatomot egy reaktívabb csoporttal, például egy alkálifém-ionnal helyettesítjük.
Az. olyan (1) általános képletü vegyületeket, melyek képletében R3 jelentése (b) általános képletü csoport, X jelentése nitrogénatom, vagy =C-R4 általános képletü csoport, és Rj, R4, Rs m és n jelentése a fentiekben megadott - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü nitrilt, melynek képletében Rt, m és n jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletü vegyülettel, mely képletben Rj jelentése a fentiekben megadott, vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk szokásos módon. Az (V) általános képletü vegyület reaktív származékán olyan vegyületeket értünk, amelyekben a nitrogénatomon lévő hidrogén egy reaktívabb csoporttal, például egy alkálifém-ionnal vagy helyettesítve.
A (IV) általános képletü nitrilt a megfelelő (II) általános képletü karbonsavból szokásos módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a karbonsavat a megfelelő karboxamiddáalakítjuk, majd a karboxamidot dehidratáljuk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, melynek képletében R3 jelentése (c)képletű csoport, X jelentése =C-Rí általános képletü csoport, és Ri, fG, m és n jelentése a fentiekben megadott - előnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü aldehidet - amely képletben Rj, m és x jelentése a fentiekben megadott - amino-guanidinnal vagy ennek sójával kondenzálunk.
A (VI) általános képletü aldehidet többféle módon előállíthatjuk. Például az aldehidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü karbonsavat ismert módszerrel redukálunk.
A (Vl) általános képletü aldehidet úgy is szintetizálhatjuk, hogy a (IV) általános képletü megfelelő nitrilt enyhe redukálószerrel redukáljuk, például egy fémhidriddel, például diizobutil-alumínium-hidrlddel.
A (II) általános képletü vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok ismert módszerekkel előállíthatok. A mellékelt 1 la ábrán bemutatjuk olyan (II) általános képletü vegyület előállítását, ahol n jelentése 0.
Aí; olyan (II) általános képletü vegyületeket, ahol n jelentése 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (II) általános képletü karbonsavat, ahol n jelentése 0, a megfelelő aldehiddé (n = 0) konvertáljuk, majd a kapott aldehidet a megfelelő foszfonát-iliddel reagáltatjuk. Λ fenti Wittig reakció során a szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk.
Megfelelő foszfonát-ilidek, például a ciano-metilén-trifer jl-foszforán, karboxi-metilén-trifenjl-foszforán és a megfelelő alkilészterek, a 3-ciano-2-propén(2)-jlidén-trifenil-foszforán. Szükség esetén a Wittig reakció révén kapott nitrilt a megfelelő amiddá vagy karbonsavvá alakíthatjuk.
A benzol-gyűrűn jelenlévő szubsztiteuns már a kiindulási termékben jelen van.
A találmány szerint előállított (1) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk.
Az olyan (1) általános képletü vegyületeket, amelyek bázikus karakterűek, szabad bázis savaddíciós só formájában állíthatjuk elő. Kívánt esetben azonban a szabad bázist a sóból is előállíthatjuk, például egy alkáli-vegyületteí való reakcióval vagy egy ioncserélő segítségével, míg a szabad bázist egyszerű módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk.
Gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók alatt például a sósavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, maleinsavval, fumársavval, malonsawal, borostyánkősavval, szalicilsavval, benzoesavval és metán-szulfonsavval képzett sókat értjük.
A savas természetű (I) általános képletü vegyületeket fémsóvá, előnyösen egy alkálifémsóvá, például nátriun sóvá alakíthatjuk.
Az Rj, Rí és R5 definíciójában megadott 1-4 szénatomos alkilcsoporton előnyösen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoportot értünk.
I -4 szénatomos alkoxi-csoporton olyan alkoxi-21 csoportot értünk, ahol az a lkíl-rész jelentése a fentiekben megadott. Az R| definíciójában megadott halogénatom előnyösen jók, bróm, klór és fiuoratomot értünk. A legelőnyösebb halogénatomok a klór- és brómatom.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan, helyileg vagy parenetrálísan adagolhatjuk betegeknek, előnyösen 0,01 és 50 mg/testsúly kg napi dózisban. Ezen célból a találmány szerint előállított vegyületeket orális, helyi vagy parenterális kezelés céljára alkalmas készítménnyé alakíthatjuk, például tablettává, kapszulává, oldattá, szuszpenzióvá, emulzióvá, pasztává vagy spray-vé. Ezek közül az orális adagolási forma a legelőnyösebb.
A leghatékonyabb inotrópikus vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében legalább két R] szubsztituens - melyek jelentése hidroxil- vagy alkoxi-csoport — van jelen, vagy amelyeken legalább egy metílén-dioxi-csoport van jelen az Rí szubsztituens helyén. Ezek közül a dimetoxi- vagy a metoxi-hidroxi-szubsztitúció a legelőnyösebb. Ezenkívül azok az előnyös (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése CH-.
Az (I) általános képletben jelenlévő R3 csoportban a nitrogén- és a szénatom között jelenlévő kettős kötés helyzete nem határozható meg pontosan a 2. ábrán jelölt egyensúly miatt.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyöletekben azok az R3 képletű csoportok előnyösek, ahol amid-esoport van jelen, különösen az N-hidroxi-karboxamidin-csoport.
n előnyös jelentése 0 vagy 1.
1. példa
5,6-Dimetoxj-benzo[b]-tiofén-2-karboxamid előállítása
68,8 g 5,6-dimetoxi-bcnzofbjtiofén-2-karbonsav, 350 ml vízmentes toluol, 126 ml tionil-klorid és 1,75 ml piridin elegyét refiux-feltét alatt forraltuk 4 órán keresztül, A kapott elegyet lehűtöttük, szárazra pároltuk vákuumban, és a kapott anyagot vízmentes toluolban (3 x 250 ml) tisztítottuk. A kapott nyers savkloridot 160 ml dioxánban szuszpendáltuk, majd jégfürdőn lehűtöttük és 33 tömeg%-os 900 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldattal kezeltük. Az így kapott szuszpenziót 2 órán keresztül kevertük, majd leszűrtük, vízmentes kalcium-klorjdon szárítottuk 60 °C hőmérsékleten. így 62,5 g 5,6-dimetoxi-benzo[b]tlofén-2-karbonsavamÍdot kaptunk barna szilárd anyag formájában. Op.: 211 213 °C.
2. példa
A.) 5,6-Dímetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonitriI előállítása g 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamjdot 325 ml piridinben szuszpendáltunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és cseppenként 185 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adtunk hozzá. Eközben a belső reakció hőmérsékletet 10 °C'alatt tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertettük, majd lehűtöttük és 170 ml vizet adtunk hozzá cseppenként, miközben a belső hőmérsékletet 30 °C hőmérséklet alatt tartottuk. A reakcióelegyet 800 ml vízzel hígítottuk, kevertük, és a kapott szilárd anyagot leszűrtük. Vákuumban szárítottuk vízmentes kálcium-klorld fölött 60 °C hőmérsékleten. A nyersterméket aceton-éter elegyéből átkristályosítva, 5,6-djmetoxi-benzo(b]tiofén-2-karbonitrilt kaptunk fehér sziláid anyag (47 g) formájában.
Ορ.:125*(·.
B.) N-Hjdroxi-5,6-dÍmetoxi-benzofb]tíofén-2-karboxanűdon előállítása
1,86 g fém nátriumot apró részecskékre vágtunk és 30 ml metanolhoz adtuk keverés közben nitrogén atmoszféra alatt. Amikor az összes nátrium feloldódott, a forró oldathoz 40 ni! metanolban oldott 5,65 g hidroxil-amin-hidroklorldot adtunk. 1 óra elteltével a nátriuin-kloridot leszűrtük, és a szürletet 6,0 g
5.6-dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karbonitrilhez adtuk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten kevertük 3 órán keresztül, majd lehűtöttük, 400 ml vizet adtunk hozzá, kevertük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrtük cs megszárítva 6,74 g N-hidroxi-5,6-dimetoxl-benzo|b]tiofén-2-karboxamidiiit kaptunk.
Op. 216 219 °(’(bomlik).
A szabad bázist 1 20 ml metanolban oldottuk fel, az oldatot kevertük, majd sósav gázzal telítettük. 5 pere elteltével az. oldatot bepároltuk, étert adtunk hozzá, és a kapott fehér szilárd anyagot szűrtük. Metanol,'éter I .2 tói iögatarányű elegyéből való átkristályosítás után tiszta (6,8 g) Nliidroxi-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboximjdamidot hidrokloridot ka ptunk.
Op : 203 210 °C.
A mezilát-só olvadáspontja: 211 21 2 °C.
3. példa
A. ) 5,6-Díhidroxj-hcnzo[b]tiofén-2-karbonitril előállítása
9,0 g .Sö-Dimetoxi-benzo/bjtiofén-í-karbonitrilt oldottunk 135 ml diklór-metánban, majd az oldatot kevertük és -70 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezután durva szilícium-djoxjdon (0,2- 0,5 mm, Merck, 50 g) eluáltuk keresztül acetonJiexán 1:1 térfogatarányú elegye segítségével. A megfelelő frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk és aceton it-hexán elegyéből átkristályosítva 7,5 g 5,6-dihidroxi-benzo[b]tlofén-2-karbonitrilt kaptunk.
Op.: 229 230 °C.
B. ) N,5,6-Trihidroxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidin-hidroklorid előállítása
A 2B.) példában leírt módon 5,6-dihidroxi-benzo(b ]tiofén-2-karbonitriIt N-5,6-triIiidroxi-benzo[b]tiofcn-2-karboxamidon hidrokloriddá alakítottunk. Szabad bázis, op.; 188 190 °C (bomlik).
Hidroklorid, op.: 200 205 °C (bomlik).
4. példa
A.) Tieno[2,3-f]-l ,3-benzodioxol-6-karbonitril előállítása
12,36 g elporított kálrium-liidroxid és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten kevertük 5 percen keresztül, majd 5,25 g 5,6-dihidroxi-benzo[bj-tiofén-2-karbonitrilt adtunk hozzá. I perc elteltével 4,4 ml dijód-metánt adtunk az elegyhez és a szuszpenziót 75 percig kevertettük. Ezután 2,2 ml di-jódnetánt adtunk h< zá. További 30 perc elteltével a reakcióelegyet 500 ml vízhez öntöttük, és 2x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, 2 mólos sósav oldattal mostuk, ezután telített nátrium-klorid oldattal mostuk. Szárítás és az oldat bepárlása után barna kristályos maradékot kaptunk. A nyers terméket forró diklór-metánban (200 ml) oldottuk fel, leszűrtük és a szűrletet szilikagél oszlopont (0,2 0,5 mm, Merck, 25 g) vezettük keresztül. Λ megfelelő frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk, így 3,4 g fehér szilárd anyagot kaptunk. Aceton :éter elegyéből való átkristályosítás után tiszta tieno-[2,3-f]-l,3-benzodioxol-6-karbonitrilt kaptunk. Op.: 179 180 °C.
B.) N-Hidroxi-tieno[2,3-f]-l ,3-benzodioxol-6-karboxamidin hidroklorid előállítása
A 2 B.) példában leírt módon tienof2,3-f J-1,3-benzodioxol-ó-karbonitrilt N-lúdroxi-tiono[2,3-fj-1,3-benzodioxol-6-karboxamidin hidrokloriddá alakítottunk át.
Szabad bázis: op.: 229- 231 °C (bomlik).
Hidroklorid: op.: 200 203 °C (bomlik).
5. példa
N’-Hidroxi-N1 -metil-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidon hidroklorid előállítása
0,40 g nátrium fémet kis részecskékre vágtunk, majd 30 ml metanolhoz adtuk keverés közben nitrogén atmoszféra alatt. Mikor a fém nátrium teljes mennyisége feloldódott, az oldathoz 30 ml metanolban oldott 1,45 g N-metil-hidroxil-amin hidrokloridot adtunk. 30 perc elteltével a nátrium-kloridot leszűr tűk és a szűrletet 4,0 g 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonitrilhez adtuk. A kapott oldatot kevertük és 5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot durva szilícium-dioxid oszlopon (0,2- 0,5 mm, Merck, 150 g) eluáltuk keresztül diklór-metán és metanol 85:15 térfogatarányú elegye segítségével. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk, így 3,6 g Nl-hidroxi-Ν'-metil-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2 -karboxamidint kaptunk fehér szilárd anyag formájában. A szabad bázist 25 ml etil-alkohol és diklór-metán (25 ml) oldottuk, majd 200 ml vízmentes étert adtunk hozzá, és az oldatot sósavgázzal telítettük. A kicsapódott sárga szilárd anyagot leszűrtük és etil-alkoholból átkristályosítva 2,9 g N1 -hidroxi-5,6-dinietoxl-N' -metil-benzi[b]tiofén-2-karboxamidin hidrokloridot kapunk. Op.:237 241 °C (bomlik).
6. példa
A) 5,6-Dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxaldehid előállítása
2,0 g 5,6-Dimetoxi-benzo[bjtiofén-2-karbonitrilt s?.uszpendáltunk40 ml vízmentes toluolban nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegyet -5 °C-ra hú'töttük és diizobutll-alumínium-hidrid toluolos oldatát adtuk hozzá cseppenként (1,5 mól, 13 ml). 30 perc eltelte után az oldathoz 5 ml metanolt adtunk, majd 1 M sósavba (200 ml) öntöttük és 15 percig kevertük. A kapott oldatot 4x100 ml diklór-metánnal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, sós vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott 1,6 g narancsszínű maradékot diklór-metán/éter oldószerelegyből átkristályosítva 5,6-dimetoxi-benzo[bltiofén-2-karboxaldehidet kaptunk fehér szilárd anyag formájában.
Op : 155 156 ’C.
B) 3-(5,6-Dimctoxi-benzo|b]tiofén-2-il)-2-propén-nitril előállítása
Ciano-metilén-(trifenll-foszforán)-t S.Trippettés D.
M. Walker (J.C.S., 1959, 3874-3876) és S.S. Novikov és G.A. Shvekhgeimer (C.A., 1961, 55, 13353 g) módszere szerint állítottunk elő.
8,14 g 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxaldehid és 22,06 g (eiano-metilén)-(trifenil-foszforán) elegyét 270 ml vízmentes toluolban kevertük és 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk, és a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml toluol elegyében oldottuk fel. Az oldatot durva szilícium-dioxiddal (0,2-0,5 mm, Merik, 600 g) töltött oszlopon vezettük keresztül. Az oszlopot toluol xtil-acetát 4:1 tf. arányú elegyével eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk, és a maradékot diklór-metánriietil-éter elegyéből átkristályosítva tiszta 7,56 g mennyiségű (E)-3-(5,6-dhnetoxi-benzo[b]tlofén-2-il)-2-propén-nítrll kaptunk.
Op. 154 158 °C.
( .) N-Hidroxi-3-(5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-il)•prop-2-én-arnídin hidroklorid előállítása
A 2. példa szerinti módon eljárva (E)-3-(5,6-dímetoxi-benzo[b]tiofén-2-ll)-2-propén-nitrll (EJN-hldroxl-3-(5,6-dimetoxi-benzo[b]tlofén-2-il)-prop-2-én-a midin hidrokloriddá alakítottunk át.
Op. 188 -198 °C (bomlik).
7. példa
A.) 4-Klór-5,6-dimetoxi-benzofbjtiofén-2-karbonsiv előállítása
165,0 g 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-merkapto-akrílsavat (Tetrahedron, 1969, 25, 2781-2785) 800 ml vízmentes dioxánban oldottunk és az oldatot 60 °C-on kevertük. Az oldathoz ezután 700 ml szén-tetrakloridban oldott 87 g klórt adtunk 30 perc alatt. További 45 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot acetonnal dörzsöltük el. A kapott halványsárga szilárd anyagot leszűrtük és 65 °C hőmérsékleten megszárítottuk. így kb. 1.1 arányú elegyét kaptuk 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonsav és 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tlofén-2-karbonsavnak. A 113 g nyersterméket etanolban (850 ml) szuszpendáltuk, és az elegyet kevertük, majd 5 percen keresztül sósavgázt vezettünk bele. A kapott szuszpenziót 5 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd szárazra pároltuk. A kristályos maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk (0,2-0,5 mm, Merck, 1,5 kg) eluensként toluolsttilacetát 19.1 tf. arányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk, így 35 g
4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karbonsav-etll-észtért kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Ennek egy részét diklór-metánrmetanol elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja 124-126 “C volt.
29,5 g 4-Klór-5,6-dimetoxl-benzo[b]tiofén-2-karbonsav etil-észtert szuszpendáltunk 450 ml metanol, 75 ml víz és 20,4 g kálium-karbonát elegyében nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, majd lehűtöttük és 2,5 liter sósavas (5 mól, 50 ml) vízbe öntöttük. A kapott fehér anyagot leszűrtük és 65 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítottuk, így 4-klór-5,6-dimetoxlbenzo[b]tiofén-2-karbonsavat kaptunk (26,8 g). Ennek egy részét diklór-metán metanol elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja 267-270 °C volt.
B.) 4-Klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxainid előállítása
Az 1. példában leírt módon 4-klór-5,6-dimetoxi-benzofb]tiofén-2-karbonsavat 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamiddá alakítottunk át.
Op.: 180 182 °C.
8. példa
A.) 4-Klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonitril előállítása
A 2A. példában leírt módon 4-kIór-5,6-dimetoxi-benzo[bl-tiofén-2-karboxamidot 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonítrillé alakítottunk át.
Op.: 159-160 °C.
B.) 4-Klór-N-hidroxi-5,6-dimetoxí-benzo[bJ-tiofén-2-karboxamidin hidroklorid előállítása
A 2B. példában leírt módon 4-klór-5,6-dimetoxl-benzo[b]tiofén-2-karbonitrilt 4-kIór-N-hidroxi-5,6-dimetoxl-benzo[b]tiofén-2-karboxarnidin hidrokloriddá alakítottunk át.
Op.:191-195°C.
9. példa
A. ) 5,6-DÍmetoxÍ-benzo[b]tiofén-2-karbonsav-etilészter előállítása g 5,6-Dimetoxi-benzo[b]tíofén-2-karbonsavat 80 ml etanolban szuszpendáltunk, majd a reakcióelegyet kevertük és 5 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. A kapott oldatot szárazra pároltuk, majd diklór-metán metanol elegyéből átkristályosítva 9,5 g
5,6-dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk fehér szilárd anyag formájában.
Op.:84-85 °C.
B. ) N-Hidroxi-5,6-dimetoxl-benzo[b]tiofén-2-karboxamid előállítása
5,3 g Hidroxil-amin-hidrokloridot 100 ml forró etanolban oldottunk fel. Az oldatot nitrogén atmoszféra alatt kevertük, majd 50 ml etanol és 6,4 g kálium-hidroxid forró oldatát adtuk hozzá. 10 perc elteltével 10 g 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonsav-etil-észter és 250 ml etanol elegyét adtuk hozzá, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 órán keresztül állni hagytuk. A kapott szuszpenziót leszűrtük, hogy eltávolítsuk a kivált kálium- kloridot, majd a szűrletet szárazra pároltuk. A kapott sárga maradékot 250 ml vízben oldottuk fel, leszűrtük és a szűrletet 5 mólos sósavval savanyítottuk meg. A kicsapódott terméket leszűrtük és 65 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk meg, így 8,3 g N-hidroxi-5,6-dimetoxí-benzo[bJtiofén-2-karboxamidot kaptunk. A termék egy részét acetonból átkrístályosítva az olvadáspont 179—180 °C volt.
C. ) N-Hidroxl-5,6-dimetoxl-benzo[b]tlofén-2-karboxamid nátrium-só-monohidrát előállítása
2,5 g N-Hidroxi-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamldot adtunk 0,227 g fém-nátrium és 55 ml metanol kevert oldatához. 15 perc elteltével az oldatot szárazra pároltuk, a maradékot metanol éter elegyéből átkristályosítva 2,7 g N-hidroxi-5,6-dlmetoxiienzo(bJtíofén-2-karboxamld-nátríum-só-monohidrátot kaptunk.
Op.: 170-185 °C (bomlik).
10. példa
5,6-Diinetoxi-benzo[b]tlofén-2-karboxaldehid-amidino-hidrazon-hidroklorid előállítása
2,5 g Aminoguanadinium-hidrogén-karbonátot 35 ml metanolban szuszpendáltunk és az elegyet 5 mólos sósavval kezeltük, addig, amíg az összes szilárd anyag fel nem oldódott. A kapott oldatot 4,0 g 5,6-dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karboxaldehid és 40 ml etanol szuszpenziójához adtuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kevertük nitrogén atmoszféra alatt. Ezután a fehér szuszpenzióhoz 250 ml dietil-étert adtunk, és a fehér szilárd anyagot leszűrtük és megszárítottuk. így 5,3 g 5,6-dimetoxi-be nzo {b Jtiofén-2-karboxaldehid-amino-a rttidino-hidrazon-hidrokforldot kaptunk. Ennek egy részét metanol és aceton elegyéből átkristályosítva az olvadáspont 271-274 °C volt.
11. példa
A. ) 4-Klór-5,6-dimetoxi-benzo(b]tiofén-2-karboxaldehid előállítása
A 6A.) példában leírt eljárást követve 4-klór-5,6-dimetoxi-benzofb]tiofén-2-karbonltrllt 4-klór-5,6-diinctoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxaldehiddé alakítottuk át.
Op.: 164-165 °C.
B. ) 4-Klór-5,6-dlmetoxi-benzofb]tiofén-2-karboxaidehid-amidtno-hidrazon-hidrokloríd előállítása
A 10. példában leírt eljárást követve 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b)tiofén-2-karboxaldehidet 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiodén-2-karboxaldehld-amidlno-metil-hidrazon-hidrokloriddá alakítottuk át.
Op.: 255-265 °C (bomlik).
12. példa
A 6. példában leírt módon N-hidroxi-3-(4-klór· -5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-il)-prop-2-én-arnidin sósavas sóját, op.: 192—198 °C (bomlik), és mezilát sóját op.: 148-151 °C állítottuk elő.
A 2. példában leírt módon a N-hidroxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidln következő származékait állítottuk elő:
3- metil-5,6-dimetoxi, sósavas só: op.: 226-232 °C,
5.6- diklór, sósavas só: op.: 199-215 °C (bomlik),
6.7- diklór, sósavas só:op.: 187-190 °C,
4.7- diklór-5,6-dimetoxi, sósavas só: op.: 172-196 °C (bomlik),
7-klór-5,6-dimetoxi, sósavas só:op.: 166—184 °C (bomlik),
5- hidroxi-6-tnetoxi, sósavas só:op.: 206-207 °C (bomlik),
6- hidroxi-5-metoxí, sósavas só, op.: 219-220 °C (bomlik),
4- klór-5-hidroxi-6-metoxl, sósavas só:op.: 190 °C (bomlik),
4.7- dimetoxi, sósavas só: op.: 158-178 °C (bomlik),
4,5-dimetoxi, sósavas só: op.: 173-198 °C (bomlik),
4- klór-5-etoxi-6-metoxi, sósavas só: op.: 149—166 °C (bomlik),
5.7- dimetoxl,sósavas só: op.: 190-194 °C (bomlik), 6-klór-5,7-dimetoxi, sósavas só: op.: 212-215 °C (bomlik),
5- butoxi-4-klór-6-metoxi, sósavas só 157-166 ’C (bomlik),
5-etoxi-6-metoxi, sósavas só. op.: 208-212 eC (bomlik),
4-klór-5,6-dihidroxi, sósavas só: op.: 230 °C (bomlik),
5,6-dimetoxi-4nitro, mezilát só: 236 237 °C (bomlik),
5,6<lÍmctoxí-7-nÍtro,mezilát só: 214 216 °C (bomlik),
4-klór-5,6-dimeto.\i, mezilát só: 204 -210 °C (bomlik),
4-amino-5,6-dimetoxi, sósavas só: op.: 193 195 °C (bomlik).
13. példa
5,6-Dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamid előállítása
1. 30 g kálium-hidroxid és 200 ml etanol oldatát vízmentes hidrogén-szulfiddal telítettük. Az oldathoz 30 g kálium-hidroxid és 200 ml etanol oldatát öntöttük, majd nitrogén atmoszféra alatt kevertük, miközben jégfürdővel hűtöttük. Ehhez az oldathoz cseppenként 32 g triklór-acetaniid és 200 ml etanol oldatát csepegtettük, majd a vörös oldatot nitrogén atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 10 percig kevertük. Ehhez az oldathoz 32 g klór-ecetsav és 200 ml víz oldatát adtuk, amelyet először kálium-karbonáttal semlegesítettünk. A kapott vörös oldatot erőteljesen kevertük 10 percig, 30 percig állni hagytuk, majd a szervetlen sót szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet (karbamoil-tiokarbonil-tioecetsav oldata) további átalakítás nélkül használtuk fel.
2. A fentiekben előállított karbamoil-tiokarbonil-tioecetsav oldatához 20 g 3,4-dimetoxi-anílin, 100 ml etanol és 100 ml víz oldatát adtuk. Az elegyet egy lezárt edényben két órán keresztül állni hagytuk. Az etanolt vákuumban lehajtottuk, addig, amíg a kristályosodás el nem kezdődött. A terméket szűréssel különítettük el, hideg etanollal mostuk, és megszárítva 14,13 g N-(karbamoiI-tiokarbonil)-3,4-dimetoxi-anilint kaptunk. Op.: 149-151 °C.
3. 14 g N-(karbamoil-tiokarbonil)-3,4-dinietoxi-anilin és 1,26 1 12%-os vizes kálium-hidroxid oldat elegyét 251,5 g kálium-feni cianid és 560 ml víz 10 °C hőmérsékletre hűtött oldatához adtuk lassan, A sűrű, sárga csapadékot, amely így képződött, 30 percig kevertük, szűréssel távolítottuk ei, vízzel mostuk és megszárítottuk. Diklór-metán etanol elegyéből való átkristályosítás után 11,98 g 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamidot kaptunk.
Op.: 211 212 °C.
14. példa
Nlfjdroxi-5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamidin-hidroklorid előállítása
A 2A. példa szerinti módon 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamidot 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karbonb rillé alakítottunk át. Op.: 176 177 °C.
A 2B. példával analóg módon a 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karbonitriIt N-hídroxi-5,6-dímetoxi-benzotiazol-2-karboxamjdinné alakítottuk át. Op.:230-232 °C, najd ennek a hidroklorid sóját képeztük. Op.: 205—208 °C.
15, példa
Farmakológiai vizsgálat íobbkamrai papilláris izmot meleg 50 ml szerv fürdőben oxigénnel telített Krebs-Henseleit-féle oldatban I Hz-vel vagy 0,4 Hz-vel, 1 ms pulzus-idővel szuszpendálunk. Ezután körülbelül 45 perc kiegyenlítési periódus után egy izoprenalin dózis-választ idézünk elő, majd a preparátumot kimossuk és legalább 30 percig regenerálódni hagyjuk. Ezután a vizsgálati vegy ileteket a fürdőbe adagoljuk, oly módon, hogy annak halmozott végkoncentrációja 10, 30, 100,300 és 1000 qg/ml legyen. Az egyes dózisok között 10 perces hatásidőt tartunk.
Abból a célból, hogy figyelembe vegyük a kísérlet alatt a nyugalmi feszültség fokozatos csökkenését az izoprenalin dózis-választ, illetve a gyógyszer vizsgálat elkezdése előtti nyugalmi összehúzódási csúcsokat leszámítjuk a gyógyszer által indukált feszültség növekedésekből. Az izoprenalin által okozott maximális inotróp növekedést, mint a szövet maximális válaszát, és a gyógyszer hatást pedig, ennek százalékaként fejezzük ki. EC5o alatt azt a gyógyszerkoncentrációt értjük, ami szükséges ahhoz, hogy a szövet a maximális izoprenalin válasz 50%-ával egyenlő inotróp választ adjon. Az EC50-t a logaritmus dózis-válasz grafikon alapján határozzuk meg. A vizsgálatok eredményei! az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
198.030
A (VII) általános képletű vegyületek szubsztituens jelentési és ECj o adatai
A B C D X n R3 EC„ (Mg/ml)
Cl OEt OMe H C 0 z 37
F OMe OMe H C 0 z 33
Cl OMe OMe H C 0 z 10
H OMe OMe H C 0 z 57
H OMe H H C 0 z 75
H OH H H C 0 z 32
H H OH H C 0 z 54
H OMe OMe H C 1 z 15
H OMe OMe H C 0 -CONHí 79
H OMe OMe H C 0 -CONHONa 41
H OMe OMe H C 0 -C=NNHC(=NH)NH2 17
H OMe OMe Cl C 0 z 46
H OH OMe H C 0 z 44
Cl OH OMe H c 0 z 59
OMe H H OMe c 0 z 64
Cl OEt OMe H c 0 z 37
Cl OH OH H c 0 z 75
NOj OMe OMe H c 0 z 19
H OMe Cl OMe c 0 z 65
H OEt OMe H c 0 z 68
a OMe OMe H c 0 z 63
NHMe OMe OMe H c 0 z 96
OMe H OMe H c 0 z 63
Cl OMe OMe NHj c 0 z 73
a OMe OMe NHMe c 0 z 71
H H OMe OMe c 0 z 38
OMe OMe H OMe c 0 z 89
H OMe OMe H N 0 z 42
A táblázatban ME jelentése metilcsoport,
Et jelentése etllcsoport, ,
Z jelentése (f) képletű csoport.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzitiazol- és benzotiofén-származékok, valamint gyógyászatilag alkalmas addiciós sóik előállítására, ahol a képletben
    X jelentése nitrogénatom vagy =C-R4 általános képletű csoport, amely csoportban
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom, akkor
    Rj jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 2, n értéke 0,
    Rs jelentése (a) vagy (e) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    Rj jelentése hidrogénatom; , és abban az esetben, ha X jelentése =C-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, akkor
    Rí jelentése halogénatom, 1 -6 szénatomos alkoxihidroxi-, nitro-, trifluor-metil- vagy aminocsoport, vagy két szubsztituens együttesen metilén-dioxi-csoportot alkothat, m értéke 1,2,3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1,
    R3 jelentése (a), (c) vagy (e) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    4Ö Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, azzaljellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képeiében X jelentése hidrogénatom . - vagy =C-R4 általános képletű csoport, Rt, Rj, m és n 40 jelentése a tárgyi körben megadott, és R3 jelentése (a) vagy (e) képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet — amely képletében Rt, X, m és n jelentése a fentiekben megadott — vagy ennek egy savhalogenldvagy savanhidrid- származékát ammóniával, hldroxilgQ -aminnal vagy ez utóbbi reakcióképes származékával, melyben a nitrogénatomon lévő hidrogénatom egy reikcióképesebb csoporttal, például alkálifém-ionnal helyettesített, reagáltatunk,
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításár, amelyek képletében ,
    55 X jelentése nitrogénatom, vagy =C-R4 általános képletű csoport, R3 jelentése (b) általános képletű csoport, és R!, )¼, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet, amely képletben X, Rt, m és n jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel,
    60 amely képletben Rs jelentése a tárgyi körben meg-71
    198.030 adott, vagy ennek reakcióképes származékával, melyben a nitrogénatomon lévő hidrogénatom egy reakcióképesebb csoporttal, például alkálifém-ionnal helyettesített, reagáltatunk,
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése =C-R4 általános képletű csoport, R3 jelentése (c) képletű csoport, Rí, R4, ni és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet, amely képletben X, Rx, m és n jelentése a fentiekben megadott, amino-guanidinnel vagy ennek sójával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatiig alkalmas addíciós sójává alakítjuk, vagy a sóból a szabad bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1985, 03. 15.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű benzotiazol- és benzotiofén-származékok, valamint gyógyászatilag alkalmas addiciós sóik előállítására* ahol a képletben
    X jelentése nitrogénatom vagy =C-R4 általános képletű csoport, amely csoportban
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom, akkor
    Rí jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 2, n értéke 0,
    R3 jelentése (a) vagy (e) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    Rs jelentése hidrogénatom, és abban az esetben, ha X jelentése =C-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, akkor
    Rí jelentése halogénatom, 1 -6 szénatomos alkoxihidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, vagy két szubsztituens együttesen metilén-dioxl-csoportot alkothat, m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1,
    R3 jelentése (a), (c) vagy (e) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében .
    X jelentése nitrogénatom vagy =C-R4 általános képletű csoport, R4, Rj, in és n jelentése a tárgyi körben megadott, és R3 jelentése (a) vagy (e) képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletében Rj, X, m és n jelentése a fentiekben megadott - vagy ennek egy savhalogenid- vagy savanhldrid-származékát ammóniával, hidroxil-aminnal vagy ez utóbbi reakcióképes származékával, melyben a nitrogénatomon lévő hidrogénatom egy reakcióképesebb csoporttal például alkálifém-ionnal helyettesített, reagáltatunk,
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí_ tására, amelyek képletében ,
    5 X jelentése nitrogénatom, vagy =C-R4 általános képletű csoport, R3 jelentése (b) általános képletű csoport, és Rx, R4, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet, amely képletben, X, Rí m és n jelentése a fentiekben ja megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel, amely képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott, a nitrogénatomon lévő hidrogénatom egy reakclóképesebb csoporttal, például alkálifém-ionnal helyettesített, reagáltatunk,
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállitá15 sara, amelyek képletében
    X jelentése =C-R4 általános képletű csoport, R3 jelentése (c) képletű csoport, Rx, R4 m és n jelentése a lárgyi körben megadott, egy(VI) általános képletű vegyülettel, amely képletben X, Rí, m és n jelentése a fentiekben megadott, amlnö-guadlnnel vagy
    20 ennek sójával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületek gyógyászatilag alkalmas addiciós sójává alakítjuk, vagy a sóból a szabad bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 16.) „
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás N-hidroxl-5,625 -dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidin és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.03. 16.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-klór-N-hidroxiqq -5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidin és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.03. 15.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 5,6-dimetoxl-benzo[bltiofén-2-karboxiamid és gyógyászatilag alkalmas
    35 sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.03.16.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy
    40 gyógyászatilag alkalmas addiciós sóját - ahol a képletben X, Rí, R3, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászatban szokásos megfelelő egy vagy több hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal Összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (elsőbbsége: 1985.03. 15.)
    45 7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas addiciós sóját - ahol a képletben X, Rx, R3, m és n jelentése a 2. igénypontéi bán megadott - a gyógyászatban szokásos megfelelő 3 egy vagy több hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (EsŐbbsége: 1984.03. 16.)
HU85968A 1984-03-16 1985-03-15 Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance HU198030B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848406906A GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-03-16 Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37410A HUT37410A (en) 1985-12-28
HU198030B true HU198030B (en) 1989-07-28

Family

ID=10558202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85968A HU198030B (en) 1984-03-16 1985-03-15 Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4665206A (hu)
EP (1) EP0158380B1 (hu)
JP (1) JPS60209577A (hu)
KR (1) KR870000920B1 (hu)
AU (1) AU568428B2 (hu)
CA (1) CA1254216A (hu)
DE (1) DE3567459D1 (hu)
DK (1) DK119285A (hu)
ES (4) ES8707223A1 (hu)
FI (1) FI80883C (hu)
GB (1) GB8406906D0 (hu)
HU (1) HU198030B (hu)
IE (1) IE57977B1 (hu)
ZA (1) ZA851807B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58555B1 (en) * 1984-12-10 1993-10-06 Warner Almbert Company Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
US4882354A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents
DE68901424D1 (de) * 1988-07-05 1992-06-11 Akzo Nv Verbindungen mit bronchodilatatorischer aktivitaet.
IE913683A1 (en) * 1990-10-26 1992-05-22 Akzo Nv USE OF A BENZO[b]THIOPHENE-2-CARBOXIMIDAMIDE DERIVATIVE
US5276052A (en) * 1990-10-26 1994-01-04 Akzo N.V. Use of a benzo[b]thiopene-2-carboximidamide derivative
DE4128871A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
US5789436A (en) * 1994-04-11 1998-08-04 Chugai Seiyak Kabushiki Kaisha 4,6 Di-t-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzothiophene
US5703116A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 Geron Corporation Telomerase Inhibitors
US5760062A (en) * 1995-04-18 1998-06-02 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5656638A (en) * 1995-04-18 1997-08-12 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5770613A (en) * 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5767278A (en) * 1995-10-06 1998-06-16 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
CN1537018A (zh) 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
US20040146561A1 (en) 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
CA2542096A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Aton Pharma, Inc. Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
WO2006101454A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Benzothiophene derivatives: preparation and pharmaceutical applications
MY148644A (en) * 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
WO2007096362A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN111296447B (zh) * 2020-03-24 2021-09-17 东营施普瑞石油工程技术有限公司 一种油田用杀菌剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB438211A (en) * 1934-06-01 1935-11-13 Ig Farbenindustrie Ag The manufacture of heterocyclic compounds
US2775593A (en) * 1948-10-01 1956-12-25 Schenley Ind Inc Thiosemicarbazones of aldehydes and ketones of the heterocyclic series
GB1231170A (hu) * 1967-12-15 1971-05-12
BE759237A (fr) * 1969-11-21 1971-05-01 Montedison Spa Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes
BE786520A (fr) * 1971-07-23 1973-01-22 Bayer Ag Nouveaux benzothiazoles substitues, leur preparation et leur application comme fongicides et bactericides
DE2258036A1 (de) * 1972-11-27 1974-05-30 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE2834945A1 (de) * 1977-08-15 1979-03-01 Lilly Co Eli Thiadiazolylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende insektizide mittel
US4140785A (en) * 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
JPS5936670A (ja) * 1982-08-25 1984-02-28 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾチアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する摂食抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0158380B1 (en) 1989-01-11
HUT37410A (en) 1985-12-28
DE3567459D1 (en) 1989-02-16
AU568428B2 (en) 1987-12-24
ES551280A0 (es) 1987-04-16
IE57977B1 (en) 1993-06-02
ES8704926A1 (es) 1987-04-16
ZA851807B (en) 1985-10-30
FI80883C (fi) 1990-08-10
EP0158380A1 (en) 1985-10-16
DK119285A (da) 1985-09-17
US4929636A (en) 1990-05-29
DK119285D0 (da) 1985-03-15
GB8406906D0 (en) 1984-04-18
KR870000920B1 (ko) 1987-05-07
AU3985285A (en) 1985-09-19
JPH0588232B2 (hu) 1993-12-21
ES551281A0 (es) 1987-04-16
ES8704925A1 (es) 1987-04-16
CA1254216A (en) 1989-05-16
KR850006391A (ko) 1985-10-05
FI851038A0 (fi) 1985-03-15
ES8707223A1 (es) 1987-07-16
FI851038L (fi) 1985-09-17
ES551282A0 (es) 1987-04-16
ES8704924A1 (es) 1987-04-16
IE850592L (en) 1985-09-16
US4665206A (en) 1987-05-12
FI80883B (fi) 1990-04-30
ES541336A0 (es) 1987-07-16
JPS60209577A (ja) 1985-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
IE912224A1 (en) &#34;New 4-aminobutyric acid compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them&#34;
US6090837A (en) Substituted hydrochromenopyrroles
HU208434B (en) Process for producing anellated tetrahydropyridin-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1995029911A1 (en) Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
US4851429A (en) Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US4097441A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno 2,3-b!thiopyran-5-carboxamides
FI78084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
BE1003698A3 (fr) Derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine, un procede pour leur preparation et des compositions therapeutiques en contenant.
HU206204B (en) Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
NZ229876A (en) 6-benzofuranyl or benzothienyl substituted 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions
EP0000355B1 (en) New indole derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them.
US4248871A (en) N-9,10-Dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative
CA1129413A (en) Tetrahydrothiopyrano ¬2,3-b| indole derivatives
US3929833A (en) Organic compounds
US3978044A (en) Indazole derivatives, processes for making the same and pharmaceutical compositions
US4994448A (en) Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
US3678076A (en) Tetrahydrodibenzothiophenes
FI80451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav.
US4431657A (en) Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US5312825A (en) S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity
SK97095A3 (en) Derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, method and intermediate products for their manufacture, pharmaceutical compositions and their use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee