PL203991B1

PL203991B1 - Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny

Info

Publication number: PL203991B1
Application number: PL384044A
Authority: PL
Inventors: Zbigniew Majka; Justyna Rechnio; Tomasz Stawiński; Maciej Wieczorek
Original assignee: Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2009-11-30
Also published as: PL384044A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy dziedziny wytwarzania olanzapiny, w szczególności sposobów wytwarzania olanzapiny z zastosowaniem nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny jako związku wyjściowego, nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny będącej półproduktem do wytwarzania olanzapiny oraz sposobu wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny z zastosowaniem N-demetyloolanzapiny jako związku wyjściowego.

Olanzapina (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepina) jest znanym lekiem działającym na ośrodkowy układ nerwowy i jest znana między innymi z patentu europejskiego nr 0454436.

Z opisu patentu europejskiego nr 0454436 znane są sposoby wytwarzania olanzapiny. Jeden ze znanych sposobów polega na reakcji redukcji i cyklizacji 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu (III) przy zastosowaniu chlorku cynawego SnCl2, w wodno-alkoholowym roztworze chlorowodoru, a następnie reakcji tak wytworzonej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (II) z N-metylopiperazyną w rozpuszczalniku organicznym, takim jak anizol, toluen, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek (DMSO), korzystnie w temperaturze od 100 do 150°C, z wytworzeniem olanzapiny. Drugi ze znanych sposobów polega na cyklizacji 1-{[2-(2-aminoanilino)-5-metylotiofen-3-ylo]-karbonylo}4-metylo-piperazyny, który z kolei uzyskuje się z cyjanooctanu metylu w szeregu pracochłonnych etapów wymagających stosowania specyficznych skomplikowanych warunków reakcji, reagentów i środków redukujących i rozpuszczalników typu toluenu, DMF, DMSO itp., wysokowrzących i trudnych do usunięcia. Wydajności reakcji w znanych sposobach nie są wysokie, wadą ich jest generowanie się zanieczyszczeń, które trzeba usuwać przez wielokrotną krystalizację, co pogarsza wydajność procesu.

Celem niniejszego wynalazku było opracowanie nowego sposobu wytwarzania olanzapiny, który przede nie wymaga stosowania trudnych do usunięcia rozpuszczalników, a także wykorzystuje proste procedury chemiczne.

Zgłaszający opracował nowe sposoby wytwarzania olanzapiny, w których jako związek wyjściowy wykorzystuje się N-demetyloolanzapinę, to jest 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę, którą poddaje się N-metylowaniu. Sposoby takie pozwalają na uniknięcie wyżej opisanych trudności. N-demetyloolanzapina jest związkiem znanym jako metabolit olanzapiny, opisanym w art. Calligaro i in. w Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30, (1997), oraz w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO00/30650. Może być ona wytworzona w łatwy sposób przez reakcję znanego związku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny z piperazyną, jak opisali Calligaro i in. w Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30, (1997).

Pierwszy sposób wytwarzania olanzapiny, przedstawionej wzorem I

według wynalazku polega na tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II

PL 203 991 B1 poddaje się N-metylowaniu w ten sposób, że N-demetyloolanzapinę poddaje się najpierw reakcji z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, a następnie redukuje się tak wytworzoną 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o wzorze III

Redukcję można prowadzić borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.

Korzystnie stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.

Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura 0 do 5°C.

Reakcję redukcji borowodorkiem można przeprowadzać tak jak opisano dla wariantu pierwszego.

Sposób prowadzenia reakcji z mrówczanem etylu jest prosty i znany fachowcom. Stosuje się zwykle duży nadmiar mrówczanu etylu (na 1 mol N-demetyloolanzapiny) około 70 moli mrówczanu etylu), który pełni także rolę rozpuszczalnika reakcji. Ilość mrówczanu etylu można zmniejszyć o połowę, wprowadzając jako ko-rozpuszczalnik obojętny rozpuszczalnik organiczny, na przykład tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej N-demetylo-N-formyloolanzapina wypada w postaci osadu.

Przedmiotem wynalazku jest następnie drugi sposób wytwarzania olanzapiny (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny), przedstawionej powyższym wzorem strukturalnym I, polegający na tym, że redukuje się 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)10H-tieno-[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o powyższym wzorze III.

Korzystnie stosuje się N-demetylo-N-formyloolanzapinę wytworzoną przez reakcję N-demetyloolanzapiny z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.

Korzystnie redukcję prowadzi się borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w ś rodowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.

Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura 0 do 5°C.

Reakcję redukcji borowodorkiem przeprowadza się w sposób który jest jako taki znany. Zwykle reakcję przeprowadza się w środowisku wodnym, w obecności kwasu octowego i octanu sodowego, pełniącego rolę bufora. Do układu reakcyjnego zawierającego N-demetylo-N-formyloolanzapinę po oziębieniu dodaje się porcjami borowodorek. Po zakończeniu reakcji mieszaninę alkalizuje się, a surowa olanzapina wypada w postaci osadu, który wyodrębnia się.

N-demetylo-N-formyloolanzapina jest związkiem nowym, nieopisanym dotychczas w literaturze.

Przedmiotem wynalazku jest zatem również nowy związek, pochodna N-demetyloolanzapiny, 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepina (N-demetylo-N-formyloolanzapina) przedstawiona powyższym wzorem III. Jak wskazano powyżej, nowy związek znajduje zastosowanie do wytwarzania olanzapiny.

Przedmiotem wynalazku jest zatem również sposób wytwarzania 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (N-demetylo-N-formyloolanzapiny) o powyższym wzorze III, polegający na tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się reakcji z mrówczanem etylu.

Reakcję z mrówczanem etylu prowadzi się tak jak opisano powyżej dla pierwszego sposobu wytwarzania olanzapiny.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.

PL 203 991 B1

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny

Mieszaninę 3 g (11,3 mmol) chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny, 7 g (81,4 mmol) piperazyny w 15 cm³ DMSO i 15 cm³ toluenu ogrzano do wrzenia. Reakcję prowadzono w atmosferze gazu obojętnego, bez dostępu wilgoci z powietrza. Roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 2 h.

Po zakończeniu reakcji do mieszaniny oziębionej w łaźni lodowej dodano 30 cm³ wody destylowanej. Całość mieszano w temperaturze 5°C przez 1 h, do całkowitego wypadnięcia osadu. Jasnożółty osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze próżniowym nad żelem krzemionkowym. Otrzymano 2,89 g N-demetyloolanzapiny o temperaturze topnienia 144,5°C.

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie N-demetylo-N-formyloolanzapiny (2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny)

Roztwór 5 g (16,8 mmol) N-demetyloolanzapiny w 100 ml mrówczanu etylu i 100 ml tetrahydrofuranu utrzymywano we wrzeniu przez 20 h. Następnie mieszaninę oziębiono w łaźni lodowej. Odsączono jasnobeżowy osad i wysuszono go na powietrzu. Otrzymano 4 g surowej 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny. Strukturę otrzymanego związku potwierdzono analizami ¹H NMR i MS.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm: 2,32 (d, J=l,2 Hz, 3H); 3,38-3,69 (m, 8H); 4,88 (s, 1H); 6,29 (d, J=1,2 Hz, 1H); 6,57-7,07 (m, 4H); 8,11 (s, 1H). MS: 255 (100%), M-1=325 (58%), M=326 (12%).

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie olanzapiny przez redukcję N-demetylo-N-formyloolanzapiny

Mieszaninę 3 g (9,2 mmol) 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny, 1 g (12,2 mmol) octanu sodu, 15 cm³ lodowatego kwasu octowego i 15 cm³ wody destylowanej ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury 0°C. Intensywnie mieszając, dodano porcjami 4 g (9,4 mmol) borowodorku sodu. Mieszanie i chłodzenie kontynuowano przez ok. 0,5 h po zakończeniu dodawania borowodorku. Następnie mieszaninę zalkalizowano do pH~9 za pomocą 2N NaOH aq. Jasnożółty osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w suszarce z cyrkulacją powietrza w temperaturze ok. 25°C. Otrzymano 2,5 g olanzapiny o czystości HPLC 88%.

Claims

1. Sposób wytwarzania olanzapiny, znamienny tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się reakcji z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, a następnie redukuje się tak wytworzoną 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o wzorze III

PL 203 991 B1

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję prowadzi się borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.

4. Sposób wytwarzania olanzapiny, znamienny tym, że redukuje się 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o wzorze III

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że prowadzi się redukcję borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.

7. Sposób według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienny tym, że stosuje się N-demetylo-N-formyloolanzapinę wytworzoną przez reakcję N-demetyloolanzapiny z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.

8. Nowa pochodna N-demetyloolanzapiny, 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina (N-demetylo-N-formyloolanzapina) przedstawiona wzorem III

PL 203 991 B1

9. Sposób wytwarzania 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny (N-demetylo-N-formyloolanzapiny) o wzorze III znamienny tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się reakcji z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.