CN102234285A - 奥氮平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)所示的奥氮平的制备方法，尤其是通过加入吸水剂、调整试剂浓度以降低杂质、提高收率的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，尤其是通过加入吸水剂、调整试剂浓度以降低杂质、提高收率的制备方法。
背景技术
目前有许多抗精神病药，噻吩并苯并二氮杂卓是其中的一类，该类化合物在英国专利1533235中公开，其具有下述通式。
在该类化合物中，已经发现其中一个化合物：2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氮杂卓(式Ⅰ)，或它的酸加成盐具有明显的优点，
针对该化合物又单独申请了专利(美国专利5,229,382)，该化合物的通用名为奥氮平(Olanzapine)。另外，奥氮平有一篇制备方法的中国专利(ZL91103346.7)，该方法与美国专利5,229,382方法相同，包括：
(a)使N-甲基哌嗪与式(Ⅳ)化合物反应
或(b)使式(Ⅴ)化合物发生闭环反应
CN1420117A提供了一种用廉价的哌嗪代替N-甲基哌嗪与式(Ⅱ)化合物反应，尔后经甲基化反应制备奥氮平的方法。该方法大大降低了生产成本、提高了产率。但是该方法仍存在以下缺陷：
1)制备式(III)的去甲基奥氮平的步骤中由于水分的影响，可能产生式(Ⅵ)所示杂质，该杂质在后面的反应步骤中不易除去，从而降低了目标产物的纯度，影响到奥氮平作为药用产品的质量。
该杂质在美国药典USP32中作为奥氮平的典型杂质被提及。
2)由式(III)的去甲基奥氮平制备奥氮平的步骤中，去甲基奥氮平中的另一仲氮上会被甲基化得到式(VII)化合物或者被酰基化，且该杂质不易除去，降低了产物的纯度，影响到奥氮平作为药用产品的质量。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种经过改进的制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括下述步骤：
a)将式(Ⅱ)与哌嗪相混合，加入有机溶剂和吸水剂，加热至回流反应，放冷，倾入到0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，析晶，经过滤、干燥，得式(III)化合物；
b)将式(Ⅲ)化合物与甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃搅拌反应，倾入到冰水中，经过滤、洗涤，得式(Ⅰ)化合物的粗品；
或者，进一步包括
根据需要，将式(Ⅰ)化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流，析晶，经过滤、干燥，得式(Ⅰ)化合物精品。
在本发明一个具体实施方案中，步骤a)中所述的吸水剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、硫酸钙或碱石灰，优选为氧化钙。
在本发明另一个具体实施方案中，步骤a)中所述的有机溶剂为甲苯和二甲基亚砜。
在本发明另一个具体实施方案中，步骤a)中所述的回流反应进行20小时。
在本发明另一个具体实施方案中，步骤b)中所述的80％～90％的甲酸为85％的甲酸，甲醛为37％的甲醛。
在本发明另一个具体实施方案中，步骤b)中于80℃搅拌下反应2小时。
本发明提供的方法具有以下优点：
1)在制备去甲基奥氮平即式(III)的步骤中加入吸水剂从而避免或减少了式(Ⅵ)所示杂质的产生，提高了目标产物的纯度和产率。
2)在由去甲基奥氮平制备奥氮平的步骤中，选用80％～90％、优选85％的甲酸，有效阻止或减少了去甲基奥氮平中另一仲氮上甲基化或者酰基化，从而提高了目标产物的纯度和产率。
具体实施方式
本发明进一步通过如下实施例进行说明，所述实施例不理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。
实施例一
1、2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈的制备
在反应瓶中加入硫(21.8g，0.68mol)、丙醛(47.3g，0.81mol)和DMF(135ml)，于5～10℃滴加三乙胺(57.6mol，0.41mol)，约30分钟加毕，于18～20℃反应1小时，滴加丙二腈(45g，0.68mol)和DMF(90ml)的混合液，约1小时加毕，继续于15～20℃反应1小时，将反应液冲入冰水中，产生黄色沉淀，放置，过滤，用水洗涤，加压干燥得黄色固体(70g)，收率74.6％，mp99～100℃。
2、2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈的制备
在氢化钠(14.4g，50％，0.3mol)、THF(50ml)的溶液中，滴加2-氟硝基苯(28.2g，0.2mol)及2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈(27.6g，0.2mol)与THF(250ml)的混合液，于25℃搅拌24小时，倒入碎冰中，用二氯甲烷(500ml×3)提取，用2N盐酸(100ml)，水(200ml×2)洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残留物用乙醇重结晶得黄色晶体(35g)，收率68％，mp 99～101℃。
3、2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐的制备
将2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈(60g，0.23mol)和乙醇(600ml)于50℃搅拌，于10分钟内加入无水氯化亚二水物(170g，0.75mol)与6N盐酸(500ml)的混合液，回流1小时，减压浓缩，放冷，析晶，过滤，用少量水洗涤，用丙酮少量洗至黄色，烘干得黄色固体，收率82％。
4、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)投入反应瓶中，加热至回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，放置，过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体，将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，98％甲酸(8.4g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(46g)，收率78％，HPLC：奥氮平87％，式(Ⅵ)杂质3.6％，式(VII)杂质6.3％。
5、精制
取奥氮平粗品(46g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(37g)，收率80％，HPLC：奥氮平95.4％，式(VI)杂质1.5％，式(VII)杂质2.3％。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ：2.30(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，CCH3)，2.45(m，2H，NCH3 CH 2 )，3.49(m，4H，NCH3 CH 2 CH 2 ).
式(VI)杂质1HNMR(DMSO-d6)δ：2.2(s，3H，CH3)，6.6(s，1H，CH)，6.9(m，4H，Ar-H)，7.6(s，1H，NH).
式(VII)杂质1HNMR(CDCL3)δ：2.2(s，3H，CH3)，2.4(s，3H.CH3)，2.8(s，3H.CH3)，3.3-3.5(m，4H，CH2)，4.0(m，4H，CH2)，6.3(s，1H，Ar-H)，6.5(d，1H，Ar-H)，6.8-7.0(m，3H，Ar-H).
实施例二
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol，制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中，加热至回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，放置，过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体，将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，98％甲酸(8.4g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(47g)，收率80％，HPLC：奥氮平：88％，式(VII)杂质6.8％，未检出式(Ⅵ)所示杂质。
2、精制
取奥氮平粗品(47g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(36g)，收率76.6％，HPLC：奥氮平96.4％，式(VII)杂质2.6％。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ：2.30(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，CCH3)，2.45(m，2H，NCH3 CH 2 )，3.49(m，4H，NCH3 CH 2 CH 2 ).
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实施例三
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol，制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中，加热回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，放置，过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体，将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，85％甲酸(9.7g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(50g)，收率85％，HPLC：奥氮平90％，未检出式(Ⅵ)杂质，式(VII)杂质2.3％。
2、精制
取奥氮平粗品(50g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(40g)，收率80％，HPLC：奥氮平99.6％，未检出式(Ⅵ)杂质，式(VII)杂质0.1％，mp 193～195℃。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ：2.30(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，CCH3)，2.45(m，2H，NCH3 CH 2 )，3.49(m，4H，NCH3 CH 2 CH 2 ).
式(VII)杂质1HNMR(CDCL3)δ：2.2(s，3H，CH3)，2.4(s，3H.CH3)，2.8(s，3H.CH3)，3.3-3.5(m，4H，CH2)，4.0(m，4H，CH2)，6.3(s，1H，Ar-H)，6.5(d，1H，Ar-H)，6.8-7.0(m，3H，Ar-H).
实施例四
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol，制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中，加热至回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，放置，过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体，将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，80％甲酸(10.4g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(48g)，收率81％，HPLC：奥氮平88％，未检出式(Ⅵ)杂质，式(VII)杂质3.6％。
2、精制
取奥氮平粗品(48g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(36g)，收率76％，HPLC：奥氮平98.7％，mp 192～194℃，未检出式(Ⅵ)杂质，式(VII)杂质0.5％。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ：2.30(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，CCH3)，2.45(m，2H，NCH3 CH 2 )，3.49(m，4H，NCH3 CH 2 CH 2 ).
式(VII)杂质1HNMR(CDCL3)δ：2.2(s，3H，CH3)，2.4(s，3H.CH3)，2.8(s，3H.CH3)，3.3-3.5(m，4H，CH2)，4.0(m，4H，CH2)，6.3(s，1H，Ar-H)，6.5(d，1H，Ar-H)，6.8-7.0(m，3H，Ar-H).
实施例五
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol，制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中，加热至回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，放置，过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体，将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，90％甲酸(9.2g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(48g)，收率81％，HPLC：奥氮平87％，未检出式(Ⅵ)杂质，式(VII)杂质4.5％。
2、精制
取奥氮平粗品(48g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(38g)，收率80％，HPLC：奥氮平97％，mp 192～196℃，未检出式(Ⅵ)杂质，式(VII)杂质0.9％。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ：2.30(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，CCH3)，2.45(m，2H，NCH3 CH 2 )，3.49(m，4H，NCH3 CH 2 CH 2 ).
式(VII)杂质1HNMR(CDCL3)δ：2.2(s，3H，CH3)，2.4(s，3H.CH3)，2.8(s，3H.CH3)，3.3-3.5(m，4H，CH2)，4.0(m，4H，CH2)，6.3(s，1H，Ar-H)，6.5(d，1H，Ar-H)，6.8-7.0(m，3H，Ar-H).
实施例六
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol，制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)投入反应瓶中，加热至回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，放置，过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体，将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，85％甲酸(8.5g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(47g)，收率80％，HPLC：奥氮平87％，式(Ⅵ)杂质4.2％，式(VII)杂质2.8％
2、精制
取奥氮平粗品(47g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(38g)，收率80％，HPLC：奥氮平95％，mp 191～193℃，式(Ⅵ)杂质1.8％，式(VII)杂质0.2％。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ：2.30(s，3H，NCH3)，2.28(s，3H，CCH3)，2.45(m，2H，NCH3 CH 2 )，3.49(m，4H，NCH3 CH 2 CH 2 ).
式(VI)杂质1HNMR(DMSO-d6)δ：2.2(s，3H，CH3)，6.6(s，1H，CH)，6.9(m，4H，Ar-H)，7.6(s，1H，NH).
式(VII)杂质1HNMR(CDCL3)δ：2.2(s，3H，CH3)，2.4(s，3H.CH3)，2.8(s，3H.CH3)，3.3-3.5(m，4H，CH2)，4.0(m，4H，CH2)，6.3(s，1H，Ar-H)，6.5(d，1H，Ar-H)，6.8-7.0(m，3H，Ar-H).
Claims (7)
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
a)将式(Ⅱ)化合物与哌嗪相混合，加入有机溶剂和吸水剂，加热至回流反应，将反应液倾入到0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中得式(III)化合物；
b)将式(Ⅲ)化合物与甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃搅拌下反应得式(Ⅰ)化合物；
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的吸水剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、硫酸钙或碱石灰。
3.根据权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的吸水剂为氧化钙。
4.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的有机溶剂为甲苯和二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的回流反应进行20小时。
6.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于步骤b)中所述的80％～90％的甲酸为85％的甲酸，甲醛为37％的甲醛。
7.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于步骤b)中于80℃搅拌下反应2小时。
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