CN1023645C

CN1023645C - 外消旋螺海因的新拆分法

Info

Publication number: CN1023645C
Application number: CN89107312A
Authority: CN
Inventors: 马卡斯·布雷金; 小哈里·拉尔夫·霍华德
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1988-07-27
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2004-07-27
Also published as: YU149189A; KR910002839B1; ZA895680B; JPH0625152B2; AU3898889A; EP0352959A1; HUT56369A; NO893053D0; KR910002862A; AU603301B2; MX173143B; HU204527B; CN1040199A; DD284020A5; DK169033B1; JPH0288576A; IL91055A0; DK367889A; NZ230091A; PT91273A

Abstract

本发明披露了一种新的将外消旋螺海因化合物拆分成其旋光对映体的三步法，包括(1)使所说的外消旋化合物与旋光活性不对称异氰酸酯RNCO的反应，其中R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，形成相应的不对称脲基化合物；(2)分离所得到的非对映体混合物为其组成部分；(3)然后用碱金属低级醇盐(C₁-C₄)处理步骤(b)得到的已分离的脲基非对映体，使其转化成相应的不对称螺海因化合物，接着进行酸化，这样就得到所欲的旋光异构体。

Description

本发明涉及一种新的用于将外消旋螺海因化合物拆分成其旋光对映体的方法。更具体地说，它涉及到一种新的制备各种具有旋光活性不对称的螺海因化合物（包括sorbinil）的三步法，已知这些化合物在医疗上调节由糖尿病引起的某些慢性糖尿病并发症中是有价值的。本发明的其申请范围内还包括某些相应的新的脲基化合物，它们在上述新方法中用作中间体。

根据已有的技术，现在已经知道，各种不对称螺海因化合物的某些旋光异构体用作醛糖还原酶的抑制剂，因而，它们在治疗某些慢性糖尿病并发症，如糖尿病患者的白内障、糖尿病性神经病和视网膜病等是有效的。R·sarges在美国专利No 4，130，714中介绍和权利要求的（4S）-（+）-6-氟-2，3-二氢-螺[4H-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2，′5′-二酮（sorbinil）和C.A.Lipinski在欧洲专利申请EP 180，421（1986年5月7日公开）中揭示的（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮这些旋光活性化合物都属于这种药剂。

在过去，这些特殊的化合物（即旋光异构体）已由各种方法获得。例如，sorbinil在用I-番木鳖碱拆分了相应的dL-化合物后首先获得，在上述R.Sarges的美国专利No.4，130，714中是作为 d-6-氟-螺[苯并二氢吡喃-4′，4-咪唑烷]-2′，5′-二酮报告的。后来，合成的发展涉及到在四氯化钛存在下利用不对称诱导法，起始材料是酮的前体（即6-氟-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮）和具有旋光活性的（S）-α-甲基苄胺，这由R.Sarges等在Journal of organic ChemistryVol.47，P.4081（1982）作了报道。最近，在F·J·Urban的美国专利NO4，716，113中，描述了制备Sorbinil的多步法，起始原料是2-（4′-氟苯氧基）溴乙烷。在这个方法中，在由酸性介质中的碱金属氰酸盐处理以转化成所希望的螺海因环化合物以前，使用α-胰凝乳蛋白酶将作为甲基-4-氨基-6-氟基-苯并二氢吡喃-4-羧化物而存在的中间体拆解为相应的旋光对映体。

在探索这个特殊的领域改进的生产方法中，人们对于利用其他不对称诱导法所知甚少，如不对称异氰酸酯同螺海因环系统的反应等，虽然这些方法在过去已有所采用，而且当在用于其他杂环系统时，在杂环化学领域取得了不同程度的成功。例如，在由W.H.Pirkle等发表在Journal of Organic Chemistry，Vol，49，P.2433（1984）的论文中，描述了拆分几种手性内酰胺的方法，是将所说的化合物同手性异氰酸酯反应，如异氰酸α-苯乙酯，结果就得到相应的非对映酰脲，它们很容易借助于硅胶色谱法进行分离，而后，所希望的内酰胺对映体通过水解法由分离出的酰脲回收。

根据本发明，作者现在提供了一种新的改进的前面讨论的那种外消旋螺海因化合物拆分成为其旋光对映体的方法，所采用的是一种新型的三步法，所涉及的步骤包括：

（a）在碱存在下，在大约5°-40℃的温度范围内，在反应惰性的极性有机溶剂中，使式（Ⅰ）外消旋化合物，

同至少等当量的旋光活性不对称异氰酸酯RNCO反应，式（Ⅰ）中的X是氢、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，Q是次甲基或氮，y是亚甲基、氧或硫;式RNCO中的R是（S）-或（R）-1-苯乙基或（S）-或（R）-1-（1-萘基）乙基，直到使反应形成式（Ⅱ）的非对映脲基化合物基本完成为止，

其中的X、Q、y和R的定义同前;

（b）分离所得到的非对映混合物为其组成部分;和

（c）在对质子惰性的有机溶剂中，于20℃至该反应混合物回流的温度范围内，用过量摩尔的碱金属低级醇盐（C₁-C₄）处理，将步骤（b）得到的并且已分离的脲基非对映体转化成相应的不对称海因化合物，而后进行酸化，于是所希望的旋光异构体就以纯净的形式和高的产率获得。

这样，像外消旋6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮这样的化合物，通过新的中间体（4S）-6-氟-2，3-二氢-3′-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮，以非常简便的方式很容易转化成（4S）-（+）-6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮（Sorbinil）而没有与已有技术相关的那些缺点。同样，外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮通过新的中间体（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮以同样简便的方式被转化成（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮。

因而，在本发明的范围内还包括在其方法中使用的新中间体，如步骤（a）制备的非对映脲基化合物，它被用作制备在步骤（b）获得的被分离的非对映体的中间体，并最终提供所希望的旋光活性螺海因，即前面描述的最终产品。因而，本发明包括式（Ⅱ）所示的新型非对映酰脲;

式中X是氢、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基：Q是次甲基或氮;y是亚甲基、氧或硫;R是（S）-或（R）-1-苯乙基或1-（1-萘）乙基。优选的这类化合物包括上式中那些，其中X是氟、Q是次甲基、y是氧以及那些其中X是氯、Q是氮、y是亚甲基的化合物，在两种情况下中的任意情况下，最优选的R都是（R）-1-苯乙基。为此目的特别优选的化合物包括（4S）-6-氟-2，3-二氢-3′-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮和（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5，-二酮。如前面讨论的那样，因为它们分别是具体导致Sorbinol和（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮的中间体。

根据本发明的方法，如步骤（a）所陈述的那样，结构式（Ⅰ）的外消旋螺海因化合物（式中X、Q和y都同前面定义）同式RNCO的旋光活性不对称异氰酸酯（R的定义同前）形成相应结构式（Ⅱ）的非对映脲基化合物的反应，在碱性溶剂介质中非常有效的进行。更具体地来说，就起始材料外消旋螺海因而论，将该反应在反应惰性极性有机溶剂中进行，如二噁烷和四氢呋喃那样的环醚，或低级二烷基（C₁-C₃）亚砜，或具碳原子总数最高5个的低N，N-二烷基低链烷酰胺，并优选利用至少等摩尔量的碱，如三乙胺或吡啶那样的有机叔胺，或氢化锂或氢化钠（在矿物油中）等那样的碱金属氢化物，这个反应最好完成。在这个反应中用作溶剂的优选低级二烷基亚砜包括二甲基亚砜二乙基亚砜和二正丙基亚砜，而优选的低N，N-二烷基低链烷酰胺包括二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二甲基乙酰胺。在这个反应中作为试剂使用的旋光活性异氰酸酯化合物（RNCO）全都是已知的化合物，很容易从市场买到，或是另由本专业的技术人员利用众所周知的以市场极易买到的材料开始容易制备。一般在本发明的上述（a）反应步骤中和许多实例中，都优先采用至少大约等摩尔当量的异氰酸酯试剂，甚至最希望采用基本上是等摩尔量的外消旋化合物和旋光活性不对称异氰酸酯，以有效地降低费用和最大限度地提高产品纯度。一般说来，这个反应是在大约5℃到大约40℃的温度范围内进行的，直到形成非对映脲基化合物的反应基本完成为止。当这个反应在室温下最方便地进行时，反应本身常常优先需要至少大约18小时。这个反应步骤完成后，所希望的非对映脲基化合物（非对映酰脲混合物）容易从该反应混合物中通过许多常规方法回收，最优选的方法是首先用冰水稀释上述混合物，而后用水一不溶性的有机溶剂（如二乙醚）萃取，或酸化已被冰却的水溶液混合物，以便从中沉淀所希望的产品。

在步骤（a）形成的非对映酰脲混合物由诸如分级结晶法、柱色谱法等分离成它的组成部分，最优选的方法是由硅胶色谱法按照有机分析化学的标准工艺进行分离。例如，由美国专利No.4，130，714的外消旋6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮同（R）-（+）-或（S）-（-）-异氰酸α-甲基苄酯或同（R）-（-）或（S）-（+）-异氰酸（α-萘基）乙酯反应形成的非对映体，都可通硅胶柱色谱法进行色谱分离，这在本说明书的实验部分作了比较充分的描述（关于这一点请见实施例1-4）。同样，由外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮（在欧洲专利说明书EP180，421中有概括说明，1986年5月7日公开）同（R）-（+）-或（S）-（-）-异氰酸α-甲基苄酯或同（R）-（-）-或（S）-（+）-异氰酸α-（萘基）乙酯反应形成的非对映体，也都可由硅胶柱色谱法每个类似地进行拆分。

本发明的三步法中的第三步，即最后一步，涉及到将步骤（b）所得到的被分离的脲基非对映体转化成相应的旋光活性海因化合物，采用的方法是在对质子呈惰性的有机溶剂中，在大约20℃到该反应混合物回流温度的温度范围内，用过量摩尔的碱金属低醇盐（C₁-C^′ ₄）处理，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂和叔丁醇钾，而后进行酸化，于是就得到了所希望的旋光异构体。优选的对质子呈惰性的有机溶剂包括乙腈、环醚如二噁烷和四氢呋喃以及具有碳原子总数量高5个的低N，N-二烷基低链烷醇酰胺，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二甲基乙酰胺。步骤（c）的水解反应优选的碱金属醇盐试剂是甲醇钠，而优选的溶剂是四氢呋喃。这个具体步骤的最好实施方案中，碱金属醇盐同分离的脲基非对映体的摩尔比，分别从大约3∶1到大约30∶1，而反应进行的时间优选在从大约4小时到大约48小时时，优选的温度范围是从大约65℃到大约100℃。这一步完成后，所希望的旋光活性螺海因化合物作为非盐形式从该反应混合物中回收，方法是首先减压浓缩所说的混合物，而后用水稀释（如果需要的话），再加入足量的稀酸水溶液，以便从中沉淀出所希望的螺海因对映体。

为进行本发明拆分过程，作为起始材料（或物质）所需要的外消旋螺海因化合物是已知化合物，很容易由本专业的技术人员，利用传统的有机合成方法，从普通的化学试剂和（或）市场上能买到的材料来制备。例如，外消旋6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮可采用R.Sarges在美国专利NO.4，130，714中描述的方法很容易制备，在这里，该化合物是作为d1-6-氟-螺-[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮首先提出的。而外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮可由采用R.Sarges在美国专利No.4，117，230和C.A.Lipinski在欧洲专利公开说明书Ep180，421（1986，5.7公开）中提出的普通方法比较容易地制备。这在本说明书的实验部分作了具体而详细地介绍（关于这一点请见制备A到E）。如前面讨论的那样，发明的其他外消旋螺海因起始材料也可以通过采用美国专利NoS.4，117，230和4，130，714中介绍的具体合成法或上述欧洲专利公开书中介绍的普通方法制备。

如前面指出的那样，人们已知知道，由本发明的方法提供的最终产品旋光活性螺海因，如（4S）-（+）-6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮（Sorbinil）和（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮等，在医学化学领域中用于预防和减轻某些由糖尿病引起的慢性糖尿病并发症（例如，见美国专利Nos，4，117，230、4，130，714和欧洲专利公开申请书No.180，421。

因而，本发明的新方法，以其独特的三步法，以纯净的形式和高的产率，提供了上面讨论的那种需要而又珍贵的旋光活性螺海因对映体。这个方法在合成的方便和降低有关成本上，对已有的技术有重要改进。

制备A

将包含250g（1.39mol）1，1，2，3-四氯-2-丙烯（Columbia Organic Chemical Co.of Camden，South Carolina）和250ml。98%硫酸的混合物在36-39℃下搅拌16小时。完成这步之后，将所得溶液冷却到25℃，而后慢慢地注入到250毫升充分搅拌的冰水上，这些冰水装在一个大烧杯中，并由干冰/丙酮浴对其进行外部冷却，以确保搅拌混合物的内部温度总在10℃以下。在进一步将搅拌混合物冷却到-40℃下以后，过滤所得到的固体，并干燥到恒重，最后就得到105.2g（71%）粗2-氯丙醛。

制备B

用72ml（1.0mol）亚硫酸氯处理在500ml二氯甲烷中含有溶解的105.2g（1.0mol）2-氯丙醛（制备A的产品）的溶液，而后将其加热细心的回流，直到再一次变成均相。这时，停止进一步加热，通过减压蒸发的方法（使用无外加热的旋转蒸发器）把溶剂和过量的亚硫酰氯从反应混合物中排除。粘稠的油状残留物实质上就是1，2-二氯-1-丙烯-3-醛，它在下一步反应中就这样使用，而无须进一步净化。

制备C

在装备有迪安-斯达克榻分水器的三升反应瓶中，放置900ml，干燥氮气保护下的苯。在瓶中的溶剂加热到70℃后，加入100g。（0.89mol）1，3-环己二酮，所得到的溶液用氨气处理1.75小时。这时，在分水器中已收集有14ml水（这是从反应中的冷凝水）。而后使所得到的反应混合物静止过夜（大约16小时），以使其冷却到25℃，结果形成黄色固体材料，随后通过吸滤法对其收集，最后得到102.9g粗制的3-氨基-2-环己烯-1 -酮。这种粗产品的产量几乎是定量的。后者可直接用于下一步的反应，无须作任何进一步的净化。

制备D

向机械搅拌的在350ml，温度为40℃的无水二甲基甲酰胺中含60g氯化锂的浆液中加入88.9g（0.80mol）的3-氨基-2-环己烯-1-酮（制备C的产品）。当它全部溶解的时候，温度升至60℃，并将在制备B得到的1，2-二氯-1-丙烯-3-醛（即制备B的产物）一次全部加入。这导致由猛烈的鼓泡而伴随有温和地放热。使该反应混合物在90℃静止一小时后，反应瓶及其内含物被冷却到25℃，该内含物倒入400ml.的水中。而后用12份500ml.的己烷萃取所得到的浆液，接着将其合并，用无水硫酸镁干燥。由过滤除去干燥剂减压蒸发除去溶剂，最后得到纯净51.62g（28%）3-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹诺酮，为黄色固体产品，熔点为88-94℃;^IHNMR（300MHz，DMSO-d₆）δ：2.10（m，2H），2.65（t，2H），3.05（t，2H），8.08（s，1H），8.70（s，1H）。最终产品的产率28%，是根据在制备B中使用的起始材料2-氯-丙醛量计算的。

制备E

将在400ml甲酰胺中含有51.62g.（0.284mol）3-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹诺酮（制备D的产品）、32.22g（0.495mol）氰化钾、167g.（1.74mol）碳酸铵和38.7g（0.372mol）亚硫酸氢钠的混合物，放入装备有机械搅拌器的不锈钢高压釜中，在75℃加热12小时（内部压力大约升到200P.S.i.g）。这一步完成后，反应混合物被冷却到25℃，而后将这种冷却的高压釜内含物移出，接着用6N的盐酸酸化到pH7，接着再进一步冷却到0℃，沉淀出粗产品（产量61.71g）。由含水乙醇重结晶最后的材料，并在100℃/15mm，Hg的真空中干燥24小时，就得到52.17g（73%）纯净的外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮。m.p.230-233℃;^IHNMR（300MHz），DMSO-d₆）δ1.82-2.02（m，2H），2.05-2.30（m，2H），2.88（t，2H），7.63（d，J＝3Hz，1H），8.50（d，J＝3Hz，1H），8.57（s，1H）。

实施例1

在氮气保护下，在火焰干燥的反应瓶中，用己烷洗涤271mg.（0.00679mol）60%的氢化钠（分散在矿物油中），以便除去油，而后在恒定的搅拌下悬浮在15ml的干燥二甲基甲酰胺中，向所得到的搅拌着的悬浮液一次加入1.61g.（0.00679mol）的外消旋6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-1苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮（按照R.Sarges在美国专利No.4，130，714中介绍的方法制备），接着再加入5ml，干燥的二甲基甲酰胺以促进搅拌，在室温下（大约20℃）搅拌所得浆液35分钟后，用1.0g.（0.00679mol）的（R）-（+）-异氰酸α-甲苄酯（Aldrich Chemical Company，Ine.of Milwaukee，Wisconsi）处理，而后在室温下再搅拌72小时。完成这一步之后，将该反应混合物冷却到0℃，倒入100ml冰/水上面，接着用三份50ml的二乙醚萃取该水相混合物。合并有机层，用无水硫酸镁干燥过滤，接着真空浓缩所得到的滤液，就得到1.52g（58%）的粗产品，它被证明是由（4R）-和（4S）-6-氟-2，3-二氢-3′-[₁（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]-螺[4H-1-苯并吡喃-4，-4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮组成的非对映酰脲混合物。在硅胶色谱柱上（230-400目）用己烷/乙酸乙酯（体积比7∶3）作洗脱液，对这种非对映混合物进行分离，这样就最终得到592mg（45%）纯净的（S）（R）-非对映体（m.p.227-229℃）和637mg.（49%）纯净的（R）（R）-非对映体（m.p.222-225℃），以及267mg混合异构体。

纯净的（S）（R）非对映体，即（4S）-6氟-2，3-二氢-3′-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮（m.p.227-229℃）进一步由核磁共振数据和元素分析表征：^IHNMR（300MHz，DMSO-d₆）δ：1.40（d，3H），2.26（d，1H），2.75（m，1H），4.30（m，1H），4.45（t，1H），4.77（t，1H），6.85（m，1H），7.03（m，1H），7.11（dd，1H），7.2-7.4（m，5H），8.40（d，1H）。

元素分析：C₂₀H₁₈FN₃O₄的计算值：C，62.66;H，4.73;N，10.93。

测定值：C，62.69;H，4.63;N，10.54。

纯净的（R）（R）-非对映体，即（4R）-6-氟-2，3-二氢-3′-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′， 5′-二酮（m.p.222-225℃）也进一步由核磁共振数据和元素分析表征：^IHNMR（300MHz，DMSO-d₆）δ：1.40（d，3H），2.28（₁d，1H），2.86（t，1H），4.32（m，1H），4.47（t，1H），4.76（t，1H），6.80（m，1H），6.95（t，1H），7.06（dd，1H），7.12-7.45（m，5H），8.36（d，1H）。

测定值：C，62.80;H，4.43;H，10.91。

实施例2

在干燥的氮气保护下，在一个火焰干燥的反应瓶中，用己烷洗涤820mg.（0.02mol）60%的氢化钠（分散在矿物油中），以便除去油，而后用恒定的搅拌使其悬浮在60ml干燥的二甲基甲酰胺中。向所得到的搅拌过的悬浮液加入5.13g（0.02mol）的外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮（制备E的产品）。所得到的白色悬浮液再在室温下（大约20℃）搅拌30分钟，）接着向其中加入3.0g（0.02mol）的（R）-（+）-异氰酸α-甲基苄酯（Aldrich Chemical Co.，Inc.of Milwaukele Wisconsin）。而后在室温下再将该反应混合物搅拌18小时。在这时，用薄层色谱（TLC）分析（用体积比1∶1的乙酸乙酯/乙烷作洗脱液）仅显示对偶的非对映体。在完成这一步之后，把反应混合物被注入300ml.冰/水上搅拌。并用1N的盐酸酸化到pH4，过滤沉淀的固体，而后用水洗涤，空气干燥到恒重。这样得到的非对映体产品的产量总计为8.03g（98%），并证明它是（5′R）-和（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮组成的非对映体酰脲混合物，熔点140-160℃。首先将6.6g所说的产品溶解在最少量的乙酸乙酯中，将该溶液加到硅胶柱（230-400目）中，用乙酸乙酯/己烷（体积比1∶3）作洗脱液，用色谱分离上述混合物。这样就最终得到1.84g.（56%）纯净的（S）（R）-非对映体（m.p.95-100℃）。1.50g（45%）纯净的（R）（R）-非对映体（m.p.80-100℃）和2.64g.混合异构体。

纯净的（S）（R）-非对映体，即（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮（作为半-己烷合物），m.p.95-100℃，进一步由核磁共振数据和元素分析表征：^IHNMR（300MHz，DMSO-d₆）δ：1.42（d，3H），1.95（bs，1H），2.22（m，2H），2.50（m，2H），2.85（m，2H），4.80（m，1H），7.10-7.36（m，5H），7.95（s，1H），8.36（d，1H），8.41（s，1H）。

元素分析：C₂₀H₁₉ClN₄O₃0.5C₆H₁₄（己烷）的计算值：C，62.51;H，5.93;N，12.28。

测定值：C，62.27;H，5.68;N，12.41。

纯净的（R）（R）-非对映体，即（5′R）-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺-[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮（含有0.5摩尔作为结晶作用的溶剂的己烷），m.p.80-100℃，也进一步由元素分析进行表征：元素分析：C₂₀H₁₉ClN₄O₃0.5C₆H₁₄（己烷）的计算值：C，62.51;H，5.93;N，12.28。

测定值：C，62.67;H，5.49;H，12.26。

实施例3

在干燥的氮气保护下，将在10ml无水四氢呋喃中含有200mg.（0.00054mol）在非对映体上纯净的（4S）-6-氟-2，3-二氢-3′-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮[实施例1的（S）（R）-非对映产品]和1.0g.（0.0185mol）甲醇钠（Fisher Scientific Co.of Fairlawn，New Jersey）的混合物回流4小时，而后冷却到室温（大约20℃），接着减压蒸发一段时间使其接近干燥。这样得到的残留物用1N足量的盐酸处理，以调整最后溶液的pH值到大约7.5左右。随后所得到的固体借助于吸滤收集，并空气干燥到恒重，从而得到392mg的固体产品。将这个材料在硅胶色谱柱上利用乙酸乙酯/己烷（体积比1∶1）作流动相进行色谱分离，最终得到104mg.（81%）纯净的（4S）-（+）-6-氟-2，3-二氢-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮（Sorbinil，为白色结晶，熔点237-240℃;[a]^25° _D+54.8°（C＝1在甲醇中）;^IHNMR（300MHz，DMSO-d₆）δ：2.15（m，1H），2.30（m，1H），4.20（m，1H），4.50（m，1H），6.90（m，2H），7.10 （m，1H），8.60（s，1H）。这个产品与R.Sarges在美国专利No.4，130，174的实施例1中作为d-6-氟-螺-[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮[m.p.241-243℃;[α]²⁵ _D+54.0°（C＝1在甲醇中）]首次报导的相应的最终产品在各个方面基本上都是相同的。

同样，当纯净的（4R）-6-氟-2，3-二氢-3′-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′-二酮[实施例1中的（R）（R）-非对映产品]和甲醇钠按照这个相同的步骤（利用与上面相同的摩尔比例在一起反应的时候，则最终[操作后]得到产率为36%的纯净物的（4R）-（-）-6-氟-2，3-二氢-螺-[4H-1-苯并吡喃-4，4′咪唑烷]-2′，5′-二酮，为白色结晶固体，熔点235-237℃;[α]^25° _D-54.1°（C＝1在甲醇中）。这个产品与相应的由R.Sorges在美国专利No.4，130，174的实施例中作为I-6-氟-螺-[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2′，5′二酮[m.p.241-243℃;[α]^25° _D-54.8°（C＝1在甲醇中）]首次报导的最终产品在各个方面也基本上是相同的。

实施例4

在干燥氮气保护下，在一个干燥的反应瓶中，将在50ml无水四氢呋喃中含有1.73g（0.00434mol）非对映体上纯净的（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺-[咪唑烷-4，5′-喹啉-2，5-二酮（含有0.5摩尔作为结晶作用的溶剂的己烷）[实施例2的（S）（R）-非对映体产品]和4.68g（0.086mol）甲醇钠的混合物回流18小时，在这时，薄层色谱（TLC）分析（利用体积比1∶1的乙酸乙酯/己烷）仅显示有少量未反应的起始材料存在。在这时再加入另外的2.4g甲醇钠（0.044mol，并继续再回流18小时。薄层色谱（TLC）分析仪显示所要的海因最终产品。完成这一步后，将反应混合物（悬浮物）冷却到室温（大约20℃），真空浓缩，而后用100ml水稀释。所得的水溶液用1N的盐酸酸化到pH5.0，这样得到的白色固体产品随后由吸滤收集，用水洗涤，空气干燥到恒重。由甲醇/氯仿重结晶所得到的材料，最后得到848mg（78%）纯净的（5′S）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺-[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮，为细白色针状物，熔点256-258℃;[a]^25° _D+42.75°（C＝1在甲醇中）;^IHNMR（300MHz，DMSO-d₀）δ：1.92（m，2H），2.15（m，2H），2.90（t，2H），7.62（s，1H），8.50（s，1H）8.57（s，1H）。元素分析：C₁₁H₁₀ClN₃O₂的计算值：C，52.50;H，4.01;N，16.70。

测定值：C，52.71;H，4.23;N，16.51。

同样，当1.5g（0.00375mol）纯净的（5′R）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-3-[（R）-1-苯乙基氨基甲酰基]螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5′-二酮（含有0.5摩尔作为结晶作用的溶剂的己烷）（实施例3的（R）（R）-非对映产品）和5.95g（0.110mol）甲醇钠（三十个当量）在50ml无水四氢呋喃中按照相同的方法回流18小时的时候，最终就得到（在操作完成并由甲醇/氯仿重结晶后）890mg（94%）纯净的（5′R）-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氢-螺[咪唑烷-4，5′-喹啉]-2，5-二酮，为白色针状物，熔点258-259℃，[a]^25° _D-42.1°（C＝1在甲醇中）

元素分析：C₁₁H₁₀ClN₃O₂的计算值：C，52.50;H，4.01;N，16.70。测定值：C，52.71;H，3.80;N，16.43。

Claims

1、将外消旋螺海因化合物拆分为其旋光对映体的方法，该方法包括的步骤是：

(a).在反应惰性的极性有机溶剂中，在碱存在下，于大约5℃到大约40℃范围内，使式(Ⅰ)的外消旋化合物

其中X是氢、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，Q是次甲基或氮以及y是亚甲基、氧或硫，与至少等摩尔量的旋光活性不对称异氰酸酯RNCO反应，其中R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，直到形成式(Ⅱ)非对映脲基化合物的反应基本完成为止，

其中X、Q、y和R如前面定义；

(b).用色谱法在硅胶上将所得到的非对映异构体混合物分离成其组成部分；

(c).在对质子惰性的有机溶剂中，于大约20℃至该反应混合物回流温度范围内，用过量摩尔的碱金属低级醇盐(C₁-C₄)处理，将步骤(b)得到的、经过分离的脲基非对映体转化成相应的旋光活性螺海因化合物，接着进行酸化，这样就得到所欲旋光异构体。

2、权利要求1所述的方法，其中X是氟，Q是次甲基，Y是氧以及R是（R）-1-苯乙基。

3、权利要求1所述的方法，其中X是氯，Q是氮，y是亚甲基以及R是（R）-1-苯乙基。

4、权利要求1所述的方法，其中使用了基本上等摩尔量的外消旋螺海因化合物和不对称异氰酸酯。

5、权利要求1所述的方法，其中步骤（a）中使用的碱量与起始原料外消旋海因基本上是等摩尔量的。

6、权利要求1所述的方法，其中步骤（a）中所用的反应惰性极性有机溶剂是碳原子总数量多为5的低N，N-二烷基低链烷酰胺，该步骤中所用的碱是碱金属氢化物。

7、权利要求6所述的方法，其中的低N，N-二烷基低链烷酰胺溶剂是二甲基甲酰胺。

8、权利要求6所述的方法，其中碱金属氢化物是氢化钠。

9、权利要求1所述的方法，其中步骤（c）中所用质子惰性有机溶剂是四氢呋喃，以及该步骤中所用碱金属醇盐为甲醇钠。