PL161181B1 - Sposób rozdzielania mieszanin racemicznych zwiazków spirohydantoinowych PL PL PL - Google Patents

Abstract

optyczne, znamienny tym, ze (a) raceramiczny zwia- zek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, C1-C4 alkil lub C1-C4 alko- ksyl, Q oznacza grupe metinowa lub atom azotu a Y oznacza grupe metylenowa, atom siatki lub tlenu, poddaje sie reakcji w polarnym rozpuszczalniku orga- nicznym, obojetnym dla przebiegu reakcji, z co naj- mniej równomolowa iloscia optycznie czynnego, asymetrycznego izocyjanianu o wzorze RNCO, w któ- rym R oznacza /S/ - lub /R/- 1-fenyloetyl lub /S/-badz /R/-1-/1-naftylo/etyl, w obecnosci zasady, w tempera- turze od okolo 5°C do okolo 40°C, az do zakonczenia reakcji tworzenia sie diastereomerycznego ureidoz- wiazku o wzorze 2, w którym X, Q, Y i R maja poprzednio podane znaczenie, /b/ rozdziela sie po- wstala mieszanine diastereoizomeryczna na czesci skladowe, i /c/ otrzymane rozdzielone ureidodiaste- reomery przeksztalca sie w odpowiednie, optycznie czynne zwiazki hydantoinowe dzialaniem molowego nadmiaru nizszego /C1-C4/ alkoholanu metalu alkali- cznego w aprotycznym rozpuszczalniku organicz- nym, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie zakwasza otrzy- mujac pozadany izomer optyczny. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania meszanin racemicznych związków spirohydantoinowych na antypody optyczne, a zwłaszcza trzyetppowy sposób otrzymywania różnych, optycznie czynnych związków spirohydantoinowych /włącznie z sorbimlem/, przydatnych do leczenia pewnych przewlekłych powikłań występujących w cukrzycy. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pewnych nowych ureidozwiązków, stosowanych-w sposobie według wynalazku jako związki pośrednie.

Wiadomo, ze pewne izomery optyczne różnych asymtrycznych związków spirohydantnlnnwych są przydatne jako inhibitory reduktazy aldozowej i tym samym przydatne do leczenia pewnych przewlekłych powikłań cukrzycowych, takich Jak zaćma cukrzycowa, neuroppaia, retinopatia i podobne. Należą do nich takie związki optycznie czynne, jak /4S/-/+/-6-luuoro-2,3-dihydro-spiro/~4H-benzopirano-4,4*-imidazolidyno_/-2^ 5-dion /sorbinil/ opisany w opisie patenoowym St. ZJedn. Ameryki nr 4 130 714, i /^5'S/-^3'*-chloro-!^',6',7’^,,8'-tetrahydroogpiro/.~lnidazolndyηο-o,5'-chlnonlno_/2,5-dion, ujawniony w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 180 421, nlublknlwanym 7 maaa 1986 r.

Gawiinej te szczególne związki /to znaczy izomery optyczne/ otrzymywano w różny sposób. Np. sorbinil otrzymano po raz pierwszy jak opisano we wspomnianym opisie patennlwyy St .Zjedn.Amer. nr 4 130 714 po rozdzieleniu na izomery optyczne odpowlediiegn związku d, za pomocą 1-brucynη i określonego jako d-6--luoro-splro—chnomaπo-4,4*-yyldazolidyno_7 2',5*,-dion. Później opracowane syntezy polegały na zastosowaniu asyymrry-znej indukeci., wychodząc z ketonowego prekursora /np. 6--lυoro-2,3ddlηydno-4H--beinzopiranonu-4/ i optycznie czynnej /S/oC-mea ηynbennzynoamiiy, i prowadząc reakcją w obecności czterochlorku tytanu, jak opisali R.Sarges i mm. ^urnal o- Organie Οήθΐ^εΐΓγ, 47, str. 4081 /1982/. Ostatnio, w opisie patentowym St.Zjedn. Ammr. nr 4 716 113 opisano wielceaapowy sposób otrzymywania sorblnilu z bromku 2-/4'-fluorofθnnksyηetylu, w którym do rozdzielenia związku pośredniego, znanego Jako 4-amlno-6-fUoono-hhnmyaiokarbok^ylan-4 mmeylu, na jego odpowiednie optyczne antypody przed konwlrsją do pożądanego pεeΓŚcrennlwegn związku splrohηdan^inG^go przez traktowanie w środowisku kwaśnym cηiaiiαaπθm mmealu αlkal-cinθgo stosuje sią enzym <o£ -chymoorypsynę.

Przy skupieniu poszukiwań ulepszonych sposobów na tej szczególnej drodze, niewiele wiadomo o stosowaniu innych sposobów αsymyrΓηcznrj induk^i, takich Jak reakcja asyyyrrη-znego εzociailanu z układem pierścriεnlwym spεrohydantoiiy i pochodnych, choćby nawet sposoby te były krótko stosowane w przeszłości ze zmiennym lowiOzenley, w chammi związków heterocyklicznych w odniesieniu do innych heterocyklicznych układów pieΓŚclennowη-h. Np, w referacie W.H.Pirkle i in., opublioowanym w Journal ot Organie ΟΙίθπμθΙγυ, 49, 2433, /1984/ opisano sposób rozdzielania na izomery optyczne szeregu chira^ych lakammów przez poddanie ich reakcj z chiraiηyy iz^ocy^ onaaiem, takim Jak izocyjanian °C -f any^e^lu, aby wytworzyć odpowlednie diasteeeolnmmeryczir umdy, dając sią nastąpnie łatwo rozdzielać na drodze chrommtonΓat-i na krzemionce; pożądane enaiciomery la^aM^^w odzyskuje sią nastąpnie z rozdzielonych związków umó^ych przez hydrooizą.

Zgodnie z wynnlazkiem, nowy sposób rozdzielania mieszanin racemicznych związków spirohydantoinolych nmmwinnego poprzednio rodzaju na antypody optyczne Jest procesem trójetapowym, i polega na tym, ze racemi-ziy związek o wzorze i, w którym X oznacza atom wodoru, -luoru, cnloru lub bromu, Ο^-Ο^β^ιΙ lub Cl-C₄αlkoksyη, Q oznacza grupą mmtinową JLub atom azotu a Y oznacza grupą ymrylennlę, atom siarki lub tlenu, poddaje sią reakk^ci w polarnym rozpuszczalniku organicznym, oboją^ym dla przebiegu z co najmniej równomolową ilością optycznie czynnego, asymeerycznego izocyjanianu o wzorze RNCO, w którym R oznacza, np. /S/ - lub /R/ -1-fenyloety-l lub /S'/- bądź /R/-l-/-iΠattyln/etηl, w obecności zasady, w temppraturzr od około 5°C do około 40°C, az do zakończenia reakcj tworzenia sią diastereoizomerycznego urelrozwεązkl o wzorze 2, w którym X, Q, Y i R mmją poprzednio podane znaczenie, /b/ rozdziela sią potniałą mieszaniną rεαstereolommeryczną na cząści składowe, i /z/ otrzymane rozdzielone lreidodlasrereoyerη przekształca sią w ndpowiednie, optycznie czynne związki działanemu! molowego nadymaru niższego /R-C^/ alkoholanu mmeylu alkαl-cnπego w aprotycnnym rozpuszczalniku organicznym, w try)pr^l:urzr od 20°C do

1S1 181 temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a następnie zakwasza, otrzymując pożądany izomer optyczny z wysoką wydajnością i w czystej postaci.

W ten sposób związek taki jak racemiczny 6-fluoro-2,3-dihydro-spiro^^_4H-l-benzopirano-4,4'-imidazolidyno_/-2*,5'-dion łatwo przekształca się w sposób pozbawiony wad znanych sposobów, poprzez nowy związek pośredni, /4S/-6-fUuoro-2,3-dihydro-3*-/~/R/-l-fenyloetylokarbamoil^o /-sprro4^HH-lbbenzo^pirano-⁴-4*-imidazolidyno3'“2*,5*-dion /sorbinil/.

Podobnie równie łatwo racemiczny 3*-chloro-e',6*,7*,8*-tetrahydro-spiro/_ ϋldazolidyno-4,5*-chinolino_/-2,5-dion przekształca się, poprzez nowy związek pośredni, /5*S/-3*-chloro-5' ,6* ,7* ,8' - tet rahydr0l33^'/RR-l-f enyloe tyiokarbamollo_/splroZΪmidazolldyno-4,5* -chinolnno_7~2,5-dion , w /5'S/-3 cchooro-^5' ,0', 7' ,3'-tet ranydro-spiro^~imidazolidyno-4,5'-chinolino _7-2,5-dion.

Sposobem według wynalazku wytwarza się więc w etapie /a/ nowe związki pośrednie, będące liasbebloloymerycznyml ureidozwiązkam-i, prowadzącymi do rozdzielonych diasteblOlommerów otrzymanych w etapie /b/, które ostatecznie przekształca się w pożądane, końcowe, optycznie czynne, splrohydaltollowe produkty końcowe. Te nowe pośrednie, dlastebeolommeΓyczne ureidozwiązki mają wzór ogólny 2, w którym X, Q, Y 1 R mają poprzednio podane znaczenie. Korzystne są te związki o wzorze 2, w którym X oznacza atom fluoru, Q oznacza grupę metinową, a Y oznacza atom tlenu, jak również te z nich, w których X omayza atom chloru, Q oznacza atom azotu, a Y oznacza grupę mEtylenową. », każdym przypadku R korzystnie macza 1-fenyloetyl. Szczególnie korzystnymi związkami pośrednimi o wzorze 2 są /4S/-6-fuuoro-2,3-dihydro-3'-^/R/--blenyloetylokaraamollo_7-splrl^-4H-l-benroplrano-4,4*-imidazolidyno J-7i' ,5' -dion 1 /5'S/-3' -chloro-S' ,5' ,7' ,8' -tet rahydΓO-3-/_^-/R/-l-bnnyloerylokabbamollo yspiro^midazoli.dy no-4,5'-chinolino-Z^^-dm , gdyż związki te są związkami pośrednimi prowadzącymi, odpowiednio do sorbonilu 1 /5'S/-3'-chloro-ó' , 6*,7' , 8'-1etrahydro-spiro/m)idazolidyno-4,5'-chinino-/^^-doOMu,

Sposobem według wynalazku reakcję racemicznego związku spirohriydamonowego o wzorze 1, w któyyrn X, Q 1 Y mają poprzednio podane znaczenie z optycznie czynnym, asymetrycznym izocyaanmeern o wzorze RNCO, w którym R również ma poprzednio podane znaczenie, w celu otrzymania odpowiedniego lles^¢-beoιoy^er^c;^ι^e^go ureidozwiązku o wzorze 2, jak podano w etapie /a/, najskuteczniej prowadzi się w środowisku zasadowego rozpuszczalnika, zwiaszcza w ooljęlnym dla przenegu reakcji podanym rozpuszczalniku organicznym, takmm jak cykliczny eter, np. dioksan lub tetrahydrniuran, lub nizszy dwuurkllo-rOl-C2/sulfotbθnek bądź nizszy N,N-dwualkilo-nizszy alkanoamid zawierający do 5 atomów węgla, 1 korzystne stosując co najmniej równlyolowę ^ość zasny takiej jak organiczna IrzecroΓędOowr amina, np. tróę β^Ι^.τιιηβ lub pirydyna, bądź wodorek metalu aHal^znego, taki jak wodorek sodowy iub /w oleju mineralnym/' 1 lldolle, w odniesieniu do wyjśdowego związku spi.rohylantllnowego. Korzystnymi nzszymi dwi^^^^u^ożenkami, stosowanymi jako rozpuszczalniki, są dwuum b·L^orslf^:ot lblek , dwumm tyrolul fo t lenek 1 dwu--lpropyroluUfotlenbk , a korzystnymi nzszyn N ,N-dwuurkllo-nlzszyml alkanoamidam1 są lwumybyro-ormryll, id

Iwuci.eyloacetamid. Optycznie czynnymi związkami izocyjadamowym 1 /RNCOO, str^sowrnyy. jako reagenty w tej są związki dobrze znane 1 łatwo dostępne w handlu, bądź łatwe do wytworzenia dla fachowca przy użyciu znanych metod 1 związków wyjściowych.

Zwykle w etapie /a/ sposobu według wynalazku korzystnie stosuje się co najmniej około jeden równoważnik molowy reagenta izocyjanannowego, a w wielu przypadkach nawet bardziej pożądane jest stosowane zasadniczo rćwnlmolowrlh ilości związku rrcemllznbgl 1 optyczne czynnego, asymetrycznego izocyjanianu, aby skuteczne zminimalrzowrć koszty 1 uzyskać maksyms^ie cz^ysy^{r p}ro^dukt. Zwykle realkcję prowadzi się w temperaturze o^d oluio ⁵°^{C d}o oluło ⁴0°^C dlopóki reakcja tworzenia O:l.astereo^rlyneryc.znego urei^dozwi^zKu nie ulemie zasadniczo zakończeniu. To, z kolei, często wymaga co najmniej około 18 godzin, gdy reakcję najdogodniej prowadzi się w tem^^r^lturze pokojowee. Po zakończeniu tego etapu procesu, pożądany llastebεoroyΰ]erycznr ureiaDzwiązek /będący mieszaniną dlastebeoloymθrycznych ureidów/ łatwo uzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej dowolnym z luźnych znanych spinów, najkorzystniej przez rmi^eńczenie najpierw wodą z lodem a następnie bkstr;^t^owrnlb nie161 181 mieszającym się z wodę rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak eter etylowy, bądź przez zakwaszenie ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej tak, aby wytręcić z niej pozędany produkt.

Diastereoioomerycznę mieszaninę ureidów, wytworzonych w etapie /a/ rozdziela się następnie na jej części składowe za pomocą takich środków jak krystalizacja frakcyjna, chromatografia kolumnowa, i podobnych, a najkorzystniej za pomocą cnromatoogatll na krzemionce, postępując zgodnie ze standardowę praktykę przyjętą w analitycznej chemii organicznej. Np. dlasteieoloomery utworzone w reakcji ^οϋίοζη^α 6-f luoro-2,3-dihydro-spiro^ 4H-l-benzopirano^ ,4'-lmidarolidyno ^-2',5'-dionu /wytworzonego jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn.Amer. nr 4 130 714/ izocyjamneem z- /R/-/+/- luo-/S/-/-/-oć-eetyobbenzylu, będź z ^zocytanlneem /R/-/-/- lub /S/-/+/-/cC -naftylo/etylu rozdziela się Jhromatoggaficmie na drodze chromm«graai! na żelu krzemionkowym, jak opisano dokładniej w przykładach VI-IX. Podobnie, diastareozzomery wytworzone w reakcji rtcemicznego 3'-cnloro-5,6',7',8'-tetranydro-spiro/emidtzoiidyno-4,5 -cnlnollno_/-2,5-dtonu /ogólnie ujawnionych w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 180 421, opublitowanym 7 maja 1986 r./ z izocyjanianem /R/-/+/- albo /S/-/-/-cZ· -metylobenzylu, będź z izocyjananeeBi /R/“/-/- albo /S/-/+/- cCc/nnatylo/etylu, również rozdziela się ma izomery optyczne za pomocę JhΓommtoogatll na żelu krzemionkowym.

Trzeci i ostatni etap trzyeaaoowego sposoou według wynalazku polega na przekształceniu rozdzielonych ureidodiasteeBc^o^ierów, otlzmmαnych w etapie /b/, w odpowiednie optycznie czynne uwięzki hydantoinowe, przez działanie na nie nadmiarem molowym niższego /Ci-C^/alkoholanu metalu alkalccznego, takiego jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan lirowy i IIIzzęd.butanolan potasowy, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze w granicach od około ²⁰°C do temperatur wrzenia eliszanln^y reakcyjnej , i nast^ępnie zadaszenie, w wyniku czego otrzymuje się pozędany izomer optyczny. Korzystnymi aprotycznyn rozpuszczalnikami organicznymi sę acetonuryl, cykliczne etery, takie jak dioksan i tetrahydroturan, oraz nizsze N,N-dwuulkilo-niższe alkanoam.dy zawierające do 5 atomów węgla, takie jak doumeiyloformamid, dwuetylo0οι^θιι0 i dwummtyroacetamid. Korzystnym alkoholanem alkalronnego używanym do hydrolizy w etapie /c/ jest matanolan sodowy, podczas gdy korzystnym rozpuszczalni^em jest tetaahydrofuran. W korzystnej postaci tego etapu, stosunek molowy alkoholanu metalu alkalronnego do rolallθtonegz diastereozzomeru ureidowego wynosi, odpowiednio, od około 3:1 do około 30:1, podczas gdy korzystny zakres temperatury wynosi o^d Około ⁵⁵°C ^do około l°O^oC^{, g}a^y realro^ (prowadzi się w czasie ^kon^ystnia od oltcło 4 ^do około 48 goazin. Po zakończeniu tego etapu, pozędany optycznie czynny uwięzek hydantomowy odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej w postaci me stanow^cej soli, najpierw przez zatęΜπϋ meszamny pod zmniejszonym Jlsπi£^niem_l a następnie rozcieńczenie jaj wodę /o ile to ootrzebne/ i dodanie dostatecznej ilości rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu, aby spowodować wytręcene pożędanego iπancJomeru spirohydantonnowego.

RiCielJzπi zwięzki spirohydantonnowe, potrzebne jako zwięzki wyjścoowe /uub substraty/ co prowadzenia sposobu według wynalazku sę zwózkami znanymi, iawwymi do otr^^^an^n przez fachowca przy użyciu klasycznych metod syntezy organicznee, wychodzęc ze zwykłych reagentów chemicznych ι/hjb maroriałów dostępnycn w handlu. Np. racemiczny 6-fluoro-2,3-dihydrosplro/4H-lbbeπloplΓαno-4,4'-lmldllollαynt_7-2ζ5'-dion wytwarza się ławwo metodę Sargesa, opisanę w opisie patenrowym St.Zjedn.Ameryki nr 4 130 714, gdzie określono go najpierw jako dl-6-flooro-spiro-/chromano^ ,4*-imidnol.i^ayno_/'-23,5' ,-dion, podczas gdy racemiczny 3*-chloro-5',6',7',8*-1etrahydro-spiro/ nudnolidyno^ ,5'-chinolnno_/-2,5-dion łatwiej wytworzyć, stosując ogólne metody opisane przez R.Sargesa w opisie patanrowym St.Zjedn.

Am. nr 4 117 230 i przez C.A.Lipinskeego w tsutlltowanym opisia europejskiego zgłoszenia patentowego nr 180 421, jak to dokiαcnliJ opisano w przykładach I-V. Inne rαcimlczni spirohydantonnow/e zwięzki wyjściowe, stosowane w sposobie według wynalazku, można także wytwarzać stosując specyficzna metody syntezy opisane w opisach pa rontowych St.Zjedn.Am. nr 4 117 230 i 4 130 714 oędź -tt-uJąc ogólne metody ujawnione we wspomnianym wcześniej opisie europejskiego lgło-leπla oaronrowego.

161 131

Jak wspomniano poprzednio, optycznie czynny końcowy produkt spiro-hydantoinowy, otrzymany sposobem według wynalazku, taki jak /4S/-/+/-6-fluooo-2,3ddihddro-sprro_ 4H-l-benzopirano-4,4'-imidazolidyno_7-2-,5*-dion /soroiml/, /5*S/-3*-chloro-5',6*,7*,6*-tat rahyd rospiro /“imidazolidyno-4,5*-chinolino_7--.5-dion i podobne związki, są przydatne w medycynie do profilaktyki lub łagodzenia pewnych chronicznych powikłań cukrzycowycn wywołanych cukrzycą /patrz np. opisy patentowe St.Zjedn.Am. nr nr 4 117 -30, 4 130 7l4 i opublikowany opis europejskiego zgłoszenia patenOowego nr 180 421/.

Tak wiąc, nowy sposób według wynalazku zapewnia poządane i canne optycznie czynne enancjomery spirohydantoinowe, u^^ι^lule poprzednio, w czystej postaci i z wysoką wydajnością, rtrzmmywalJ w lrzysupnnlowym procesie, stanowiącym znaczne usprawnienie znanych sposobów jeśli cnodzi o łatwość syntezy i znaczne nizsze Koszty.

Sposób weoług wynalazku jest olizej zilustrowany w poniższych przykładach, przy czym przykiaoy I-V ilustrują kolejne etapy wytwarzania związków wyjściowych, stosowanych w sposooie według wynalazku, a pozostałe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Mieszaniną, składającą się z -60 g /1,39 mola/ 1,1,-,3-cztnrcclloΓO-2ppropenu /Columbia Organu Cnernical Co,. Camden, Pd.Karolina, St .Zjedn.Am./ i -50 ni 58% Kwasu siarkowego mieszano w ciągu 13 godzin w temperaturze ³⁶~³⁹°C. ^po zako^icznⁿiu ^rzewania, powstały roztwiir rchłodzolr do temperatur ^-5°C i powoh wylano na -50 ml intensywnie nnszanej wody z iode.n, znajdującej się w dużej zlewce, chłodzonej z zewnątrz w kąpieli sucny lód/aceton tak, aoy ciągle utrzymywać temperaturą poddanej .mieszaniu muszann^y ooi^i-ze;] 10^oC. Po (dalszym rcl^łr^dzJliu poddane,] mieszaniu mieszaniny ^do temperatury, poniżej 40°C odsączono ^wstain ciało stałe i wysuszono ao stałego ciężaru, otrzymując ostatecznie 103,- g /71%/ surowego aldehydu --ch^on^mał^c^r^owego.

Przykład II. Roztwór, składający się ze 105,- g /1,0 mola/ aldehydu --chloromalonrwegr /otrzynanego w przykładzie 1/ rozpuszczonego w 500 ml chlorku meyflen, potraktowano 7- ml /1,0 mcOa/ chlorku tionylu a nastąpnie ogrzewano w łagodnym wrzeniu az ponownie ne stał się hrmoreelczπy. Jćwczas przerwano ogrzewanie i usuwano z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik i nadmiar cniorku tionylu przez odparowanie pod zmniejszonym ciśne^ojm /sOosując wyparką oorotową z zew,nętrznym ogrzewaniem/. Lepką oleistą pozostałość stanowił w zasadzie czysty i,--oicnioro-l-propen-3-al, który stosowano jako taki, oez konieczności dalszego oczyszczania w następnym etapie reakcji.

P r z y k ł a d III. W kolbie reakcyjnej o pojemności 3 litrów, wyposażonej w nasadką Oean-S tarka, nuszczno 900 ml benzenu w atmosferze bezwodnego azotu. Po ogrzaniu rozpusz^czaln<a ao temperatury 7O°^C, (dodano ^{ICO g} /0,89 mola/ ¹,³-c^yκiohe^ksalrdirnu^, po czym powstały roztwór w ciągu 1,75 goczin tra-iwano gazowym βιοπιθ^θι. rl tym monunne w nasadce odwaddlaJącJj znośno 14 mi wody /skondensowana woda z makeci/. Otrzymaną mieszaniną reak^cyj^ną pozostawiono przez noc /ozoło ¹⁵ godzin/ ^do ostygnięcia ao temperatury, 25°C i zelarano powstały żółty stały produkt prznz odsączenie z odsysaniem, uzyskując ostatecznie 102,9 g sui^owngo 3-aylno-2-cykirheκsenni-rnu. ,.'ydajność surowego produktu oyła niemal lOoścoowa. Otrzymary produkt stosowano jaki taki w następnym przykładzie, bnz konieczności jakiegokolwiek oczyszczania.

Przykład IV. Do mieszanej Mcnhalc^^nle zawiesiny 60 g chlorku litwwego w 350 ml «zwodnego rwum jylo ϊοι.^!icJu w temperaturze 4°⁰C dotono 88,^{9 g} /0,30 ml^^ ^1^0^-cykloheksnno-l-onu /produktu uzyskanego w przykładzie III/· Po całkowitmy rozpuszczeniu, podwyższono temperaturą do 60°C i dodano w jednej porcji wszystek 1,--dichloro-lppoopen-3-al otΓzymany w przykładzie II. Spowodowało to łagodną egzotermiczną reakcją z lntensywnyy wydzielane! się gazu. Po pozostawieniu mieszaniny do odstania w ciągu 1 godziny w temperaurzn 90°C^, krlD^ę rnakc^ną wraz z zawartość^ oclłodzonu ^do temperatur ^-5°C i ^^^l-ano jej zawartość do 400 ml woay. Powssałą zawiesiną ekstrahowano dwunastoma porcjami neksanów, po 500 ml każda, po czym ekstrakty połączono i (wysuszono nad bezwodnym si^arcranen magnezowym. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnien(^m, 51,δ- g /28%/ czystego 3-cnlo ro-5,6,7,8-tetrahydro-S-dmolom w postaci żółtego ciała stałego topniejącego w temperaturze ^S8~⁹4°C.

161 181

Widmo ¹HNHR /300 IIHz, —MSO-dg/ < :2,10 /3,2^. 2,65 /r,2H/, 3,05 /t,2H/, ó,0S /s, lri/, 6,70 /s,1H/.

Wydajność produktu v<ynoosła 26%, w przeliczeniu na aldehyd 2-chlooomalonowy, użyty jako materiał wyjściowy w przykładzie II.

Przykład V. W autoklawie ze stali nierdzewnej, wyposażonym w mieszaoło mechaniczne, umieszczono mieszaninę, składającą się z 51,62 g /0₍2S4 mola/ 3-chloro-5,6,7,3-tetrahydro-cninolonu /prooukt z przykładu IV/, 32,22 g /0,495 mola/ cyjanku potasowego, 167 g /1,74 mola/ w^tjlanu amonowego i 33,7 g /0,372 mola/ wodorosiarczynu sodowego w 400 ml for^mamldu^, i ogrzewano w cig^gu ¹2 ^goazin w temperaturze ⁷⁵°C /cisn:Len:e wewnątrz autolklawu wynosiło około ¹3^,S . 10⁵ Pa/. ^po zaiuńczeniu te^j operacji mieszany rea^kc^yjną odmłodzono ^do ten^peratur^y 25°^ wyładowano z autokilawu i nastanie zakwaszono ^do p^{H 7,0} 6n Ikwasem soln^ym^{, p}o czym ^przez ^dalsze ochło^enie do temperatury 0°C wytrącono z niej surow^y produlkt /wydajność 61,71 g/. Po przekrys taiioowaniu tego proauktu z uwodnionego etanolu otrzymano, ^po wysuszeniu w temperaturze ¹⁰⁰°C po^d ciśnienimrn 20 . 1O^£ Pa w ciągu ^{24 g}ldzlą^, 52^,17 ^g /73%/ czystego rαcenlcznegl 3'-chloro-5',6',7',8'-1etrahydro-spiro/mrniaazolidyno-4,5*-chinolino^-^{2 ,} 5-^dionu o te^^er^turze topnienia 2^3C-2³³°^C.

W:Lt:^m^{o 1}HNHR /300 lίHz^, DSSO-d-/ & ^{: 1,}62 - 2,02 /.m.2-/, ^2,05-2,30 /m^h/, 2^,88 /t^H/,

7,63 /d, C=3Hz, 1H/, 3,50 /d ,3=3Kz ,lh/, 3,57 /s,lh/.

Przykiao VI. W atmosferze azotu, w wysuszonej nad płomieniem koioie reakcyjnej, 271 mę /0,CC57O moia/ 50% wodorku sodowego /zdysperoowanego w oleju mineralnym/ przemyto heksanem w celu usunięcia oleju, po czyn, przy stałm mieszaniu, przeprowadzono go w zawiesinę w 15 nl lezwodąlJO CwummlylofoΓmαnldu. Do powstałej zawiesiny, poddawanej mszaniu, aodano w jednej porcji l,Si g ./C.00S79 racemicznego ó-fluoro^.S-dihydro-spin-/4H-l-oeązlplraąo-4-4'-midazolidyno_/-2',5'-dionu /wytworzonego sposooem opisanym przez R^e^esa w opisie patentowym Ot.Zjedn.Am. nr 4 130 714/ a następu dodatkowe 5 ml bezwodnego dwumm e tl o f o mam idu , aby ułatwić mieszanie. Po mieszaniu poweselej zawiesiny w cię^gu 35 mnut w temperaturze ^pokojowej /około 20^^ potraktowano ^ją ^1,0 ^g /0,00679 mola/ izocyjanianu /R/-/+/-CÓ -metylobmz/lu /Aldmch Cnemmcal Company, Inc., riiwwaukee, sin, Ot.Zjedn.Am./, po czym mes^ano w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Po zakończeniu tej; operach, mieszany reakcyjn^ę odmłodzono do tenperatu^ 0°C 1 wylano ją na 100 ml wooy z lodem 1 następnie ekstrahowano wodnę mieszaninę trzema porcjami eteru etylowego po 50 nl każda. PoJęczone warstwy organiczne wysuszono nad blzwlrnyn slaJzanlen magnezowym 1 orzlstJZląl, a otrzymany przesęcz zatęzono pod zmniejszonym ciśniemem, otrzymując 1,52 o /56%/ surowego produktu utdtJerl mieszaninę dlasteΓeorzcπełycznycn ureioćw, skiadającę się z /4R/- 1 /4O/-6-fluoro-2,3-dihydro-3'-/ /R/-i-τąłyleyłyior^laanollo_7-sp-Γo/4H-1-olnzoDlrano-4,4'-midazolidyno_7-2* ,5’-dionu . Tę mieszaninę diasteloolonmeΓÓw poddano następnie CΓΓonatbr rafii ma zsij krzem łonowym /0 uzia rniemu 5,052-0,037 mm, stosując jaico eluent mieszaninę heKsan/octan etylu /7:3 objętościowo/, .i ten sposób ostatecznie otomano 592 mg /45%/ czystego /3/ /R/ nas tθreorlomlru /0 yen^E^r^^urze topnienia 227-229°C/ 1 637 m^g /43%/ czystego /R/ /R/-draslerlOlzomeru/ o U.mperaturze to^pnienia 222-225°C/, jak również 257 mg m.eszrąycą izomerów.

Czysty dlattθΓeorlonlr /0/ /R/, to jest /4O/-5-fluoro-2,3-dihydro-3'-/ /RZ-l-eenyloe tylokaroam:Llo_7spirooZ4H-l-oeenopiraao-4,4'-imldguoldynno/-^' ,5'-dion o temperaturze topnienia 227-229°C sdlaraktełroowaąl następnie za pomocę widma magnetycznego rezonansu jądoowego 1 analizy elemennarnej .

..'^l.ć^{no 1}HNⁱ iR /300 Shz, DMSO-dg/ ^£ : ¹.40 /d,3H/, 2,26 /α, 1H/, 2,75 /m.lh/, ⁴,30 /m.lH/, 4,45 /ί,1Η/, 4,77 /t, 1H/, 5,o5 /m, 1H/, 7,03 /^^/, 7,11 /dd.lH/, 7,2-7,4 d,40 /0, 1H/.

Analiza elementarna dla £20^100^3^4

Obliczono: C 62,66j H 4,73; N-10,93;

mai-enono : C 52,69; H 4,53; N-i—,54.

Czysty dlastereorzonlr /R/ /R/, to jest /4R/-6-fUuoro-2.S-dmydro-³'-/ /R/-1-ίβηγίοθ

161 181

0tylokerbamoilo_7^sP^lroZ4H-l-t>enzopirano-4,4*-imidazolidyno_7-2',5*-dion, ο temperaturze topnienia 222-225°C, również scharaktrryoowaoo dodatkowo za pomocą widma maanotyconego rezonansu jądrowego r analizy elemennem^] .

Widmo ^ŁHNHR /300 Hz, DrSO-dg/ Ó :1>40 /d^H/, 2,28 /d>lH/, 2,86 /t,lH/, 4,32 /i.lH/, 4,47 /t.lH/. 4,76 /t.lH/, 6,80 /m.lH/, 6,95 /t.lH/, 7,06 /dd.lH/, 7,12-7,45 /m,5H/, 8,36 /d,lH/.

Analiza elemenOaroa. Dla θ20^Η1ϋ^3θ4 obliczono: C 62,56j H 4,73; N 10,93;

znaleziono: C 52,80 ; H 4,43; N 10,91,

Przykład VI. W atmosferze sucnego azotu, w wysuszonej płomieniem kolbie reakcyjnej, 820 mg /0,02 mo^/¹ 50% wodorku sodowego /zdyspengowanego w oleju mineralnym/ przemyto heksanem w celu usunięcia oleju i następnie przeprowadzono w zawiesinę, stale meszając, w 60 ml bezwodnego dwiueryrofρrmamldu. Do poddawanej mieszaniu pow^aiej zawiesiny dodano 5,13 g /0,02 mmoa/ rac^^znego 3'-cHoro-5* ,6* ,7* ,8'-aetralydro-9plro₍₍'ΐiidαzoli6y4 no-4,5'-chinolino—7^-2,5-dioou /produktu wytworzonego w przykładzie V/. Powwtałą białą zawiesinę mieszano następnie w temperaturze pokojowej /około 20°C/ w ciągu 30 minuu, po czym dodano do mej 3,0 g /0,02 mmoa/ izocyjanianu /R/-/+/- ćć-mmeylobenzylu /Aldnich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsio, Ot .Zjedn^Am./. -trzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 13 godzin w tempem turze po^oow^ · Po tym czasie analiza mmtodą chroma to grafu cienkowarstwowej /TLC/ /przy użyciu jako eluenta mieszaniny octan etylu/heksan 1:1 objętościowo/ wykazywała obecność tylko pary drasterβoOpmmeΓói· Po zakończeniu tej operacji, mieszaninę reakcyjną wylano na 300 ml wody z lodem, mieszano 1 zakwaszono do pH 4 za pomocą ln kwasu solnego, a wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu do uzyskania stałego ciężaru. -trzymano 8,03 g diat^^^^tlOPMer^^c^^zenP produkbędącego mieszaniną 6lasterpolommerycznych ureidów, składającą się z /5*R/- i /5*0/Jcnloro-5*,6*,7',8*-tetrahydro-S-/ /R/-l-roryPreryPoaaraaiOllo_7splro/ιmidazpfldyoo4 —4,5*—chino10no_/—2,5—dioou, topniejącą w aemppraturze 14--16-⁰C· Mieszaninę tą poddano chrommtopnafll> rozpuszczając najpierw 6,6 g otrzi^nego produktu w minimalnej ilości octanu etylu i podając roztwór na kolumnę z żela. krzemionkowym o uziarnieniu 0,062-0,037, stosując jako el^uent iietoaoioę octan etylu/heksan /1:3 objętościowoo. W ten sposób, ostatecznie otrzymano 1,84 g /56%/ czystego /0/ /R/-dltsrθroroommeru /0 temppraturoe topnienia 95-100°C/, 1,50 g /45%/ czystego /R/ /R/-datsterPoopmmeΓu /0 aeippraturoe topnienia 60-100°C/ 1 2,04 g mieszaniny izomerów.

Czysty /5/ /R/-αltsterpolPomer> to jest /5'0/-3'-chloro-e',6Z,7',8'-tetrahydro-3-/-4/l£-l-ronyPoeryPokaPoamollp_7-tplrρ/ΐildaazPidyro-4,5' -chinoPioo_/-2,5-dioo /w postaci hemiheksanianu/ o temperaturze topnienia 95-l00°C, charakt a^ot^wano dodatkowo za pomocą wyników analizy widma miagotyczorgo rezonansu jądoowego i analizy eleiθnoarnθr .

Widio ¹HNHR /300 SHz ^, DMSO-d₆/ :1^,42 /d^H^ 1^,95 /^bs^, lH^ 2^,22 /i,2V^, 2^,50 /i,2H, 2,85 /i,2H/, 4,70 /m,lH/, 7,^-7,36 /i.5H/, 7,95 /s.lH/, 8,36 /d,iH/, 8,41 /s.lH/.

Analiza elementarza. Dla C₂qH_iSC1N0₄0₃ . 0,5 CgH₁₄ /heksan/.

Obliczono: C 52,51; H 5,93; N 12,28;

Znaleziono: C 522 27; H £,.6(3; N 12,41.

Czysty /R/ /R/-drastθreoopoiβr> to jest /5*R/43'-chfpro-5^¼,6',7',84-tθtrorydrp434 Z”/R/-l-ferylretylokarαmmoilo_7splPo/imldaopfidyoo-4,5*-chioolono_7-2,5-dioo /w postaci hemiheksanianu/ o aeippraturze topnienia 80-l00°C, również scharaktθrooowaop dodatkowo za pomocą wyników analizy elemenoarπej.

Analiza elemanoarna. Dla ll₄-g ·0>5C/H₁₄ /heksan/.

Obliczono: C 62.51; H 5.93; N 12.28;

Znaleziono! C 526 67; H 5,49 ; N 12225.

Przykład VII. W atmosferze bezwodnego azotu, meszamzę składającą się z 200 mg /0,00054 miJa/ 61atterepopoirrycoole czystego ^OZ-e-flooro^.S-ditiydro^’161 181

S

-^/R/-l-fenyloetylokarbarnoilo^/spiro/^H-l-benzopirano-⁴,4*-irnidazolidyno JŹ-2 *,5'-dionu /produkt /S//R/ddbasterooizameryczny z przykładu VI/ i 1,0 g /0,0185 mola/ metanolanu sodowego /Fishor Sciantific Co., Fairbawn, Now Jersey, St.Zjedn. Am./ w 10 ml bezwodnego tetrahydrofu banu ogrzewano we wrzeniu w ciągu 4 godzin, po czya ochłodzono ją do temperatury pokojowej /około 20°C/ i następnie odparowano niemal do sucha pod zaniejszonyn ciśnienesa. Tak otzzynaną pozostałość zadano ln kwasem solnym w ilości wystarczaJącej do nastawienia wartości pH otrzymanego ostatecznie roztworu na około 7,5. Powstałe ciaio stałe odsączono z odsysaniem i wysuszono na powietrzu do stałego ciężaru, otrzymując 392 mg stałego produktu. Produkt ten poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę octan etylu/heksan /1:1 goJęlośclowo, i gtrzy(natg 104 mg czystego /4S/-/ /+/-6-fluooo-2,3-dlhydlo-lpiro-/4l-l-bezoopibtno-4,4² -amldazollZyno_7“²»,5'-dionu /sorbinil/ w postaci białycn kryształów topniejących w tempera turze 237i24O°C; = + 54,8° /C = 1 ^w metenolu/; widmo ¹HNi-!R /300 r·1Hz^, OiiSOol-gcT :2,15 /.m,lH/, 2^,30 /m ^, 1H/^, 4^,20 /m,lH/; 4,50 /m,lH/, 6,20 /m,2H/, 7,10 /m,lH/, 8,60 /s,lH/. Produkt ten zi^dentyiilowano jako odpowiadający iod każdym względem końcowemu produktowi opisanemu pg raz piei^wszy jako d-5-fiuo-ro-spllo-/^hhΓambto-4,4'-lmidazoli^no__-2^2,52-non /lempoΓa¹ura topnienia 2⁴1-243°^C, /Oc_7Q⁵= + 54,0° /c=l w melanolu/_7przez R.Sargesa w przykładzie I opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 4 130 174.

Podobnie, poddając reakcji czysty /4R/-6--luoΓOl2,3ldlhydro-3²-^7''^ί/-l·fonyl·oetzlokaroa· moilo_7spiro/4h-l-oenzopirano-4,4'-irnidazolidyno_7-2',5'-dion / /R//R/-dbasleogolommorycZl ny priiukt z przykładu VI_7 z sodowym i stosując tam sam spisło postępowania /slosując te same proporcje m^Itiwe ci poprzednio/ otrzmrnano /po obróbce mieszaniny reakcyjnej/ z 3ó7q wydajnością czysty /4t</-/-/-6-f luiri-2 ,3-lanzdro-splΓO-^4H-lbbenzoplranOl -4,4'iimiaazolidyng_7-2'‘,5'-dion w postaci iiałegi, krystaliznnego ciała staiegg, lopnlojąceg^{g w} temperaturze 235-237°^ i (OC= - 54^,1° /c = l w ^ι^πο⁰ι^/. Pro^kt ten Dyl zasadniczo pod każdym wzgladm identyczny z odpowiednim produktem opi^^^r^^^m po raz pierwszy jako l-6ltiuoro-splro-/^_cnromano-4,4'-lmldazollGzto__-2² ,5'-dion / temperatura topnienia 24i-243°C; / cC = -54,8° /c = 1 w ^1£^πο1ι^/_7 przez R.Sargosa w opisie patentowym St.Zjedn.An. nr 4 132 174.

Przykład IX. W blaGS-orro suchego azotu, w suchej Kolbie reakcyjnej w ciągu 18 giczin ogrzewano we wmniu pod cułodnicą zwrotną w 50 ml bozwodtoro tetaahydofuranu m..lszaninę składającą się z 1,73 u /2000434 nola/ diasteroolzomeryczmlo czystego toalneksaniaiiu /5'S/-3'-chlcro-5² ,6' ,7 , 3'-te t aar^ ro-3--7R/-i--^ζΙοο tyloka rbamo ilo_7~ spiro ^ϊylbazoliαynol.ł , 5'-cn mc i ^^7-2, ń-dionu /'pooaukt /S//R/oat.ssterlOlzameΓyczny z przyk-adu VII/ i 4,58 g /0,286 mola/ tolatoίanu sodowego. Po uρrzwlo tego czasu analiza metooą cnromti^ę^raf n cienkowarstwowej /TLC/ /przy użyciu meszaniny octan Hyl^ij/h^l^^an 1:1 objętościowo/ wykazała ooecnośc tylko niewielkni liosci nιθprzeoarlowanego związku wyjściowego, wówczas dodano doiatkowo 2,4 g metanolanu sodowego /00(3.14 mola,/ i kontynuowano ogrzewanie we wrzeniu poo chłodnicą zwrotną w ciągu dalszycn 13 godzin. Po tym okresie czasu analiza metodą ^γοπ^οι^^ι cienkowarsłbowej /TLC/ wykazała obecność tylko pożądanego końcowego produktu hzdantolnoworo. Po zakończeniu tej operacji, muszaⁿinę rs^i^jną /zawiesina/ octίoczoto ^do ¹om^er^tu^ry pt^ojow^ /olteło 20°C/^{, zat}ęzon^o pod zmniejszonym clśnoenomm i rozcieńczono 100 ml wody. Pcwotały wodny roztwór zakwaszono do pH 5,0 ln kwasem solnym i powstały biały stały produkt zgromadzono przez odsączenie z odsysaniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu do stałego ciężaru. Przeka/sta^zowanie otrzymanogo produktu z mieszaniny mn^noli'chlor^olomi dało 848 mg /73;£/ czystego /5*S/-3²-chloro-5^{2 ,}6^{2 ,7}' ^² - te i rb'ny^zdOolplΓo-₍-ϊml^darolldyno-⁴,^{g2 -}J^al^nollno_7-² oó-^onu ^{w p}osteci dr^obn^ycn iciałycn i^gn^ł topniejących w ¹om:er^^urzo ²55-²⁵³°^ ^o / 0^7,° = + ^42,75 /c=l w metennlu/.

^W'ld^mo ^NmR /300 ^^^^, Drii^t^o-^^ O ^:1,S2 /m^H/; 2^,15 /m^,2H^{; 2,90} /t,2^H/; 7-⁶² /n.lrt/; 3,57 /S,1H/.

161 1S1

Analiza elementarna. Dla θιι^Ηιο^1^Ν3°2^: obliczono; C 52,E0) j H 4,01: IH 16,70;

znaleziono! C 52,71 ; H 4,23 ; IH 16,51.

Podobnie, gdy ogrzewano razem w 50 ml oezwodnego tetranyorofuranu w warunkach wrzenia poa chłodnicę zwrotną 1,5 g /0,00375 mia/ hem meksamanu czystego /5* R/-3* -chloro-5* , 6' ,

7*,6* -1etaanydro-3-//R/-l-feyyleetyloaerDamoiio_/spiro/r,.ioazolidyno-4,5'-chinolino 7-2,5-dionu /produktu /R//R/ddiasterezozcieetycznego z przykiaou VIII/ z 5,64 g /0,110 mola/ metanolanu sodowego /dwa równowaznikk/, stosując ten sam sposćo postępowania, oezzyrnano /po przeroneniu mieszaniny reakcyjnej i rekrystalizacji z meszai^iny mθranol/ynlorlform/ 8S0 mg /9A$J czystego /5'R/-3'-chlm-S',6', 7', 6'-1 e t rmyoro-spiro/imidazolidyno-4,5'-chinoimo_7-2,⁵-dionu w postaci białych i^giel, topniejących w temperaturze 258-259^OC^{, o z7}<_7§⁵ = -^42,1° /c=l w mt^no¹ι^/.

Analiza elementarna. Dla ^cu^H10ClN₃0₂:

Odliczono: C 52.50; H 4,01; H 16,70;

Znaleziono! C 52,71; H'3,89'; H 16,43.

Hl—$ W

Wzór t

Wzór 2

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób rozozielana mieszanin racemicznych związków spirohydantoinowych na antypody optyczne, znamienny tym, ze /a/ racemiczny związek o ^^orze 1, o którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, C^-C₄ alkil lub C^-C^ alkoksyi, Q oznacza grupę metlnooę lub atom azotu a Y oznacza grupę metylenową, atom siarki luo tlenu, poddaje się reakcji o polarnym rozpuszczalniku organicznym, obojętnym dla przebiegu reakcji, z co najmniej równomolooą ilością optycznie czynnego, asymetrycznego izocyjanianu o wzorze RNCO, o którym R oznacza /S/- luo /R/-l-fenyloetyl lub /S/- bądź /R/-l-/l-naftylo/etyl, o onecnoścl z^asady^, o temperaturze o^d o^knłn 5°C ^do o^koio 40°^ az ^do zatańczenia reakc,]! tworzenia się diastemmmerycznego ureidozwiązku o wzorze 2, w którym X, Q, Y i R mają poprzednio podane znaczenie, /o/ rozdziela się powstałą mieszaniną diasteteornomaryczną na części składowe, i /c/ otrzymane rozdzielona urtldodlasteteomery przekształca się w odpowiednie, optycznie czynne związki hrdαntoaπowt działanemm molowego nadmiaru niższego /C^-C^/ alkoholanu metalu a^aUnnego w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 20°C do temperatur wrzenia mieszany reakcyjnej, a nastanie zakwasza otrzymując poządany izomer optyczny.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze 1, w którym X nrnacra atom fluoru, y oznacza grupą metanową, a Y oznacra atom tlenu, poddaje się reakcji z izocyjaniaeem /R/-1-fenyMetylu.
3. 3. Sρnsón według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o ^^orza 1, w którym X nrlacra atom chloru, Q oznacza atom azotu, a Y nznacza grupą mθtylennwą, poddaje się reakcji z izocyjanneem /RZ-l-eenyMetylu .
4. 4. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się zasadniczo równnyolnwe ilości raceylcznego związku splrohydaπnoynowego 1 asymetrycznego izocyjanianu.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie rea^Ci związku o ^^orza 1 z asymetrycznym lzocyastosuje się zasadniczo równomolową loość zasady w odniesieniu do ilości γιομιο^^, splrohydannoynowego związku wyjściowego.

   S. SposCo według zastrz, 1, znamienny tym, ze jako polarny rozpuszczalnik organiczny w reakcji związku o wzorze 1 z asymetrycznym izocyj amnearn stosuje się obojętny dla przebiegu reskoci nizszy NiN-t^wuu^cklm-ni^ż^szy aikanoamid zawierający do 5 atomów węgla, a jako zasadą w tym etapie procesu stosuje sią wodorek mt^lu alkalizznego.
6. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje się dwumytylofoΓmαyld.
7. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze jako wodorek metalu alkal^znego stosuje się wodorek sodowy.

   S. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielane mieszaniny diastereornoyleryczaej w etapie /b/ prowadzi się za pomocą chromylonral-l na żelu krzemionkowym .
8. 10. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik organiczny w etapie /c/ stosuje się tetrahydrofuran, a jako alkoholan metalu alkalcnnego w tym etapie procesu stosuje się metanolu sodowy.

   * * *

   161 181