RU1777599C - Способ разделени рацемического спирогидантоинового соединени на его оптические антиподы - Google Patents
Способ разделени рацемического спирогидантоинового соединени на его оптические антиподыInfo
- Publication number
- RU1777599C RU1777599C SU894614599A SU4614599A RU1777599C RU 1777599 C RU1777599 C RU 1777599C SU 894614599 A SU894614599 A SU 894614599A SU 4614599 A SU4614599 A SU 4614599A RU 1777599 C RU1777599 C RU 1777599C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- racemic
- spiro
- compounds
- diastereomeric
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: при лечении диабетических заболеваний. Сущность изобретени : продукт общей формулы I, где X - фтор или хлор, Q - метил или атом азота, Y - метилен или атом кислорода . Реагент 1: рацемическое соединение общей формулы I. Изобретение относитс к новому способу разделени рацемического спирогидамтоиновогш соединени общей ФОРМУЛЫQ N.. оо Q Y где X - атом фтора или хлора; О - метил или атом азота, а NH X HN Q Y Реагент 2: изоцианат формулы RNCO, где R - это (S) или (К)-1-фенилэтил. Услови : инертный пол рный органический растворитель в присутствии основани : при комнатной температуре. Реагент 3: продукт обшей формулы: О «-Y r N-C-NHR О Ч Q Y где X, Q, Y и R имеют вышеуказанные значени , с последующими хроматогра- фированием на двуокиси кремни , обработкой низшим алкоксидом (.) щелочного металла в апротонном органическом растворителе и окислением. 4 пр. Y - метилен или атом кислорода, на его оптические антиподы. Полученные оптически активные ассиметричные спирогидантоиновые соединени могут найти применение при медицинском контроле некоторых хронических диабетических осложнений, которые возникают из-за диабетического меллитуса. Известен способ получени оптически активных спиро-гидантоинов, заXI 3 СЛ ю Ю см
Description
«лишающийс в расщеплении соответствующего dl-соединени 1-бруцином /Q
Известен также многостадийный способ получени оптически активного спирогидантоина,} исход из 2-(- фторфенокси)этилбромида, в котором фермент альфа-химотрипсин используетс дл расщеплени промежуточного вещества, известного как метиловый эфир -амино-6-фторхроман- -карбоно- вой кислоты на соответствующие оптические антиподы до превращени в целевое спирогидантоиновое циклическо соединение путем обработки цианатом щелочного металла в кислой среде X
Недостатком этих способов вл етс недостаточно высокий выход целевого продукта.
Цель изобретени - повышение выхода целевых продуктов оптически активных спирогидантоиновых соеди нений.
Поставленна цель достигаетс предлагаемым способом разделени рацемического спирогидантоинового сое динени на его оптические антиподы, заключающимс в том, что рацемическое соединение общей формулы I
нм.0 xJ4
л.Q Y
где X - атом,фтора или хлора, Q вл етс метином или атомом азота, и Y - это метилен или атом кислорода, подвергают взаимодействию с, по крайней мере, эквимол рным количеством оптически активного асимметричного изоцианата формулы RNCO, где R это (S) или (Е)-1-фенилэтил, в среде реакционно-инертного , пол рного органического растворител в присутствии основани при комнатной температуре с образованием диастереомерного уре- идного соединени формулы II
i
О
X
где X, Q, Y и R имеют указанные значени , которые раздел ют с помощью хроматографировани на двуокиси кремни и превращают выделенные уреидные
10
15
20
25
.
е .
40 и-
7/7599
диастереомеры в соответствующие оптические активные гидантоиновые соединени путем обработки их мол рным избытком низшего алкоксида () щелочного металла в апротонном органическом растворителе, при температуре кипени реакционной смеси с последующим подкислением, преимущественно , рацемическое соединение общей формулы I и ассиметричный изоцианат используют в эквимол рных количествах в качестве органического растворител используют при этом диметилформ- амид,а в качестве основани - гидрид натри , при превращении же уреидных диастереомеров в соответствующие оптически активные гидантоиновые соединени в качестве апротонного органического растворител используют тет- рагидрофуран, а в качестве алкоксида щелочного металла - метоксид натри .
Пример. В атмосфере азота в реакционной колбе, высушенной над пламенем,промывают 271 мг (0,00679 моль) гидрида натри (диспергиро ванного в минеральном масле) гексаном, чтобы удалить масло и после этого суспендируют в 15 мл сухого диметил- формамида при посто нном перемешивании . В образовавшуюс перемешанную суспензию затем добавл ют за один при ем 1,61 г (0,00679 моль) рацемическо35 го 6-фтор-2.3-дигидроспиро-Р Н-1-бен- зопиран-4,А -имидазолидин -2 ,5 -ди- она после чего добавл ют еще 5 мл осушенного диметилформамида, чтобы облегчить перемешивание. После перемешивани образовавшейс суспензии при комнатной температуре (около 20°С) в течение 35 мин ее последовательно обрабатывают 1,0 г (0,00679 моль) (R)-(+)-альфа - метилбензилизоцианата и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. После завершени этой стадии реакционную смесь охлаждают до 0°С и выливают на 100 мл смеси воды со льдом, после чеgQ го экстрагируют водную смесь трем порци ми (по 50 мл) диэтилового эфира . Объединенные органические слои затем сушат над безводным сульфатом магни и фильтруют, причем, образо30
45
вавшийс фильтрат затем концентриру- ют в вакууме, получа 1,52 г (58%) сырого продукта, который, как оказалось , вл етс смесью диастереомет- рических уреидов, состо щих из (4R) (45)-6-фтор-2,3-дигилро-3 -Г(К)-1- фенилэтилкарбамоил -спиро 4Н-1-бензопиран-4 ,4 -имидазолидин -2 ,5 -ди- онов. Затем эту диастереомерную смес хроматографируют на силикагеле (230- 40П меш) использу в качестве элюент смесь (7:3 по объему) гексана и этил ацетата. Таким образом, окончательно получают 592 мг (45S) чистого (Ј) (R) - диастереомера (Т.пл. 227-229°С и 637 мг (49%) чистого (R) (R) - диастереомера (Т.пл. 222-225 С), а также 2б7 мг смеси изомеров.
Чистый (S) (R) - диастере оизомер, а именно (48)-6-фтор-3( -С(К) нилэтилкарбамоил спироС4Н-1 -бензопи- ран-4,4 -имидазолидинП-2,5-Дион (Т.пл. 227 229°С) был охарактеризова дополнительно с помощью данных дерного (протонного) магнитного резонанса и элементарного анализа: спектр ПНР (300 МГц, в пердейтеродиметил- сульфоксиде) хим. сдвиг: 1,40 (дублет , ЗН), 2,26 (дублет, 1Н), 2,75 (мультиплет, 1Н), 4,30 (мультиплет, 1Н), 4,45 (триплет, 1Н), 4,77 (триплет , 1Н), 6,85 (мультиплет, 1Н), 7|03 Тмультиплет, 1Н), 7,11 (пара дублетов, 1Н), 2-7,4 (мультиплет, 5Н), 8,40 (дублет, 1Н).
Найдено, %: С 62,69; Н 4,63; N 10,54
C20Hi8F№3 4
Вычислено, %: С 62,66; Н 4,73;
N 10,93
Чистый (R) (R)- - диастереомер, а именно (4К)-6-фтор-3 - С(Я)-1-фенил этилкарбамоил спиро 4-Н-1 -бензопиран- 4,4г-имидазолидин1-2 ,5 -дион. Т.пл. 222-225°С также был дополнительно охарактеризован с помощью данных дерного магнитного резонанса и элементарного анализа: ПМР-спектр (300 МГц, в пердейтеродиметилсульф- оксиде) хим. сдвиг: 1,40 (дублет, ЗН), 2,28 (дублет, 1Н), 2,86 (триплет , 1Н), 4,32 (мультиплет, 1Н), 4,47 (триплет, 1Н), 4,76 (триплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, 1Н), 6,95 (триплет, 1Н), 7,06 (пара дублетов, 1Н), 7,12-7,45 (мультиплет, 5Н),8,36 (дублет , 1Н).
Найдено, %: С 62,80; Н 4,43; N 10,91
сгон,йрм3о4
Вычислено, %: С 62,66; Н 4,73; N 10,93
П р и м е р 2. В атмосфере азота в реакционной колбе, высушенной над пламенем, промывают гексаном 820 мг (0,02 моль) 60%-ного гидрида натри (диспергирован в минеральном масле) чтобы удалить масло и после этого суспендируют его в 60 мл осушенного диметилформамида при посто нном перемешивании . К образовавшейс перемешивающейс суспензии затем добавл ют 5,13 г (0,02 моль) рацемического 3 -хлор-5г,6 ,7 ,8 -тетрагидроспиро Јимидазолидин-4,5 -хинолин -2,5-Дио5 на (продукт препаративного примера Е). Образовавшуюс белую суспензию затем перемешивают при комнатной температуре (рколо 20°С) в течение 30 мин, после чего туда же добавл ют
0 3,0 г (0,02 моль) (Ю-(+)-альфа-ме- тилбензилицзоцианата. Затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. В этот момент анализ методом
5 тонкослойной хроматографии (с исполь зованием в качестве элюента смеси этилацетат:гексан 1:1 по объему (показал наличие только пары диастерео- мероВо После завершени этой стадии
0 реакционную смесь выливают в 300 мл воды со льдом, затем перемешивают и подкисл ют до рН 4 однонормальной сол ной кислотой, причем выпавший осадок отфильтровывают, последовательно
с промывают водой и сушат на воздухе до посто нного веса. Выход полученного таким образом диастеремерного продукта составил, до 8,03 (98%). Показано , что продукт вл етс смесью
л диастереомерных уреидов, состо щих U из (5 Ю- и (53)-3 -хлор-5 ,б ,7, 8 -тетрагидро-3- f(R)-1-фенилэтилкар- бамоил -спироЈимидазолидин-4,5 -хи- нолин -2,5 ДИонов, плав щихс при
. 140-1бО°С. Затем эту смесь хроматографируют , сначала раствор 6,6 г указанного продукта в минимальном количестве этилацетата и добавл раствор в колонку с силикагелем
0 (230-400 меш) используют в качестве элюента смесь этилацетат:гексан 1:3 (по объему). Таким образом, окончательно получают 1,84 г (56) чистого (S) (R) - диастереомера (т.пл. 95100°С ), 1,50 г (45%) чистого (R), (R) - диастереомера (Т.пл. 80-ТОО°С) и 2,04 г смеси изомеров. Чистый (S) (R) - диастереомер. а именно ()- -3 -хлор-5 ,6 ,7 ,8 тетрагидро-3Ј (R)-1-фенилэтилкарбамоил -спиро Јимидазолидин-4, 5 -хинолин 2,5-Дион (в виде геми-гексаната) Т.пл. 95 100°С, был дополнительно охарактеризован методами протонного магнитного резонанса и элементарного анализа: спектр ПНР (300 МГц, ДМСО-пердейтеро хим. сдвиг: 1,42 (дублет, ЗН), 1,95 (ш.с. 1Н), 2,22 (мультиплет, 2Н), 2,50 (мультиплет, 2Н), 2,85 (мультиплет , 2Н), 4,80 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,36 (мультиплет, 5Н), 7,95 (синглет, 1Н), 8,38 (дублет, 1Н), 8,41 (синглет, 1Н).
Найдено, %: С 62,27; Н 5,68; N 12,41
C20Hn CiN4.03xO,5C6H1q.(reKcaH)
Вычислено, %: С 62,51; Н 5,93; N 12,28
. Чистый (R) (R - диастереомер, а именно (5lB)-3 -хлор-5 ,6,7 ,8- тетрагидро-3 С№)-1-фенилэтилкарба моилЗ-спироЈимидазолидин 4, ,5-Дион (в виде геми-гексаната ), Т.пл. 80 1006С, также был дополнительно охарактеризован с помощью элементарного анализа
Найдено, %: С 62,67; Н 5,49; N 12,26
C20HW СШ40.эхО,5СбН,4 (гексан)
Вычислено, %: С 62,51; Н 5,93; N 12,28
ПримерЗ. В атмосфере сухого азота смесь, содержащую 200 мг (0,00054 моль) диастереомерно чистого (48)-6-фтор-2,3-дигидро-3 -(Ю- 1 -фенилэтилкарбамоил спиро рШ-1 -бен- зопиран-4,4(-имидазолидин -2 ,5( - диона (j3) (R) - диастереомерный продукт примера 1J и 1,0 г (0,0185 моль) метоксида натри в 10 мл осушенного тетрагидрофурана кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, и затем дают смеси охладитьс до комнатной температуры (примерно 20°СУ, после чего выпаривают при пониженном давлении почти сухого состо ни . Получаемый таким образом остаток затем обрабатывают однонормальной сол ной кислотой в количестве, достаточном дл доведени рН конечного раствора до значени примерно 7,5. Образовавшеес твердое вещество последователь но собирают с помощью фильтрации с отсасыванием. Затем его сушат на воздухе до посто нного веса, получа выход твердого продукта 392 мг. Затем этот материал хроматографируют на силикагеле , использу смесь этилаце- тат:гексан 1:1 (по объему) в качестве подвижной фазы, и таким образом, окончательно получают мг (81%) чистого (45)-(+)-6-фтор-2 3-Дигидро- спиро рж-1 -бензопиран-4, V -имидазо- лидин -2 ,5 -диона (сорбинил) в виде белых кристаллов, плав щихс при
0 237-2 }0°С.
+ 5,8 град, (концентраци моль/л в метаноле) ПМР-спектр (300 МГц, пердейтеро-ДМСО, хим. сдвиг: 2,15 (мультиплет, 1Н), 2,30
5 (мультиплет, 1Н), 4,20 (мультиплет, 1Н), 4,50 (мультиплет, 1Н), 6,90 (мультиплет, 2Н), 7,10 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 1Н). Этот продукт был практически идентичен во
0 всех отношени х соответствующему
продукту, который сначала описан как d-б -фтор-спиро-Јхроман-4,4 -имидазо- лидин1-2 ,5 -ДИон (Т.пл. 241-243°С)
MD + град ( B метаноле) 5 Аналогичным образом, когда чистый
(4К)-6-фтор-2,3-дигидро-3-(Ю-1 -Фенилэтилкарбамоил спиро 4Н-1 - бензо- пиран-4,4-имидазолидин -2 , 5 -дион (R) (R) - диастереомерный продукт
0 примера 1 и метоксид натри взаимодействуют между собой по той же самой методике, с использованием указанных выше тех же мол рных соотношений , в конце концов получают (пос еле обработки) с выходом 36% чистый (4R)-(-)-6-фтор-2,3 дигидро-спиро 4Н-1-бензопиран-4,4-димидазолидин 2 ,5 -дион в виде белого кристаллического твердого вещества, плав ще0 гос при 235-237°С (XjЈ5- 54,1° (,
в метаноле). Этот продукт также был . практически идентичен во всех отношени х соответствующему конечному продукту, который сначала был описан
5 как 1-6-фтор-спиро- хроман-4,4 -ими- дазолидин -2 ,5 -дион (Т.пл. 241- 243°ССЮ|5°- - 54,8 град. , в метаноле ) .
Пример4. В атмосфере сухого
0 азота, в сухой реакционной колбе кип т т с обратным холодильником смесь, состо щую из 1,73 г (0,00434 моль) диастереомерно чистого геми-гексаната (,6/,7,8 -тетрзгид)
5 (R)-1-фенилэтилкарбамоил спиро Јимидазолиидин 4,5 -хинолин -2, она (S) (R) - диастереомерный продукт примера 2) и 4,68 г (0,086 моль) метоксида натри в 50 мл осушенного
9
тетрагидрофуна, в течение 18 ч„ После этого по данным анализа методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси 1:1 по объему этилаце- татггексан) в смеси присутствует только небольшое количество реагировавшего исходного материала. В этот момент добавл ют еще 2,4 г метоксида натри (0,044 моль) и кип чение продолжают еще в течение 18 ч. После этого методом тонкослойной хроматографии показано, что в смеси присутствует только желаемый гидантоиновый конечный продукт . После завершени
17
этой стадии реакционную смесь (суспе зию)- охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С) концентрируют в вакууме и затем разбавл ют 100 мл воды. Затем полученный водный раст- вор подкисл ют до рН 5,0 оДнонормаль ной сол ной кислотой и полученный таким образом белый твердый продукт последовательно собирают посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и сушили на воздухе до посто нного веса. Затем после перекристаллизации этого материала из смеси метанол/хлороформ получают 848 мг (78%) чистого (5гЗ)-Зг-хлор- ,7,8 -тетрагидро-спиро имида- золидин-4,5-хинолин -2,5-Диона в виде мелких иголок белого цвета, плав щихс при 256-258°C. + 42,75 град. (, в метаноле) спектр ПНР (300 МГц, пердейтеро-ДМСО) хим„ сдвиг: 1,92 (мультиплет,. 2Н), 2,15 (мультиплет, 2Н), 2,90 (триплет, 2Н), 7,62 (синглет, 1Н), 8,50 (син- глет, 1Н), 8,57 (синглет, 1Н).
Найдено, %: С 52,71; Н 4,23; N 16,51
С,,н 0с1%сг
Вычислено, %: N 16,70
Аналогичным образом, когда 1,5 г (0,00375 моль) чистого (5 R)-3 -хлор 5,6,7,8 -тетрагидро-3-(Ю-1-фе- нилэтилкарбамоил спироГимидазолидин .
4,5 -хинолин -2,5-Дион - геми-гексан та ((R)(R) диастереомерный продукт примера 2) и 5,94 г (0,110 моль) метоксида натри (два эквивалента), в 50 мл осушенного тетрагидрофурана кип т т вместе в течение 18 ч по той же самой методике, в конце концов получают , после обработки и перекристаллизации из смеси метанол/хлороформ 890 мг (94%) чистого ()-3 -xnop
С 52,50; Н 4,01;
75991°
5 ,6,7 .8 -тетрагидро-спиро имида- золидин-4,5 хинолин -2,5-ДИона в виде белых иголок, плав щихс при 2585 259°С. гРаД- С«1, в метаноле ) .
Найдено, % N 16,43
С4,Н(0С1Н3Оэ
40 Вычислено, %: С 52,50; Н 4,01; N 16,70
С 52,71; Н 3,80;
Claims (1)
1. Способ разделени рацемического спирогидантоинового соединени на его оптические антиподы, отличающийс тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта, рацемическое соединение общей формулы I
25
20
где X Q Y
атом фтора или хлора; метил или атом азотп метилен или атом кислорода; подвергают взаимодействию с по крайней мере эквимол рным количеством оптически активного асимметричного изоцианата формулы RNCO, где R - (S) или (К)-1-фенилэтил, в среде реакционно инертного пол рного органического растворител в присутствии основани при комнатной температуре с образованием диастереомерного уреид- ного соединени общей формулы II
HN. °
0:
45
Y
где X, Q, Y и R имеют указанные значени ,
которое раздел ют с помощью хромзто- графировани на двуокиси кремни и превращают выделенные уреидные ди- астереомеры в соответствующие оптически активные гидантоиновые соединени путем обработки их мол рным избытком низшего алкоксида (С(-С) щелочного металла в апротонном органическом растворителе, при температу11 f77759912
ре кипени реакционной смеси с после-нического растворител используют
дующим подкислением„диметилформамид, а в качестве ос2 .Способ по п. 1, о т л и ч а ю-новани - гидрид натри .
щ и и с тем, что рацемическое сое- 4. Способ по п. 1, о т л и ч а .юдинение общей формулы I и асиммет-щ и и с тем, что при превращении
ричный изоцианат используют при вза-уреидных диастереомеров в соответстимодействии в эквимол рных количе-вующие оптически активные гидантоиноствах .вые соединени в качестве апротонно3 .Способ по п. 1, о т л и ч а-10го °Рганического растворител исполь ю щ и и с тем, что при взаимодей-зуют тетрагидрофуран, а в качестве ствии соединени формулы II с изоци-алкоксида щелочного металла - меток
анатом формулы RNCO в качестве орга-сид натри .
i
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/224,966 US4952694A (en) | 1988-07-27 | 1988-07-27 | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU1777599C true RU1777599C (ru) | 1992-11-23 |
Family
ID=22842974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894614599A RU1777599C (ru) | 1988-07-27 | 1989-07-26 | Способ разделени рацемического спирогидантоинового соединени на его оптические антиподы |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4952694A (ru) |
EP (1) | EP0352959B1 (ru) |
JP (1) | JPH0625152B2 (ru) |
KR (1) | KR910002839B1 (ru) |
CN (1) | CN1023645C (ru) |
AT (1) | ATE93859T1 (ru) |
DD (1) | DD284020A5 (ru) |
DE (1) | DE68908812T2 (ru) |
DK (1) | DK169033B1 (ru) |
EG (1) | EG18934A (ru) |
ES (1) | ES2058537T3 (ru) |
FI (1) | FI893576A (ru) |
HU (1) | HU204527B (ru) |
IE (1) | IE892420L (ru) |
IL (1) | IL91055A0 (ru) |
MX (1) | MX173143B (ru) |
MY (1) | MY104136A (ru) |
NO (1) | NO168773C (ru) |
NZ (1) | NZ230091A (ru) |
PL (1) | PL161181B1 (ru) |
PT (1) | PT91273A (ru) |
RU (1) | RU1777599C (ru) |
YU (1) | YU47209B (ru) |
ZA (1) | ZA895680B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5151544A (en) * | 1990-05-25 | 1992-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins |
US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
US5811605A (en) * | 1997-02-19 | 1998-09-22 | Ppg Industries, Inc. | Preparation of 1,2,3,3-tetrachloropropene |
US8258313B2 (en) * | 2007-07-19 | 2012-09-04 | Tokuyama Corporation | Compound having hydantoin ring and method of producing the same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
ATE23046T1 (de) * | 1982-11-10 | 1986-11-15 | Pfizer | Sorbinil durch optische aufspaltung mit aminopinanderivaten. |
EP0172719B1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-09-21 | Pfizer Inc. | Process for the production as asymmetric hydantoins |
WO1986002647A1 (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-09 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications |
-
1988
- 1988-07-27 US US07/224,966 patent/US4952694A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-19 ES ES89307339T patent/ES2058537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 AT AT89307339T patent/ATE93859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 DE DE89307339T patent/DE68908812T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-19 EP EP89307339A patent/EP0352959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 IL IL91055A patent/IL91055A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 MY MYPI89001006A patent/MY104136A/en unknown
- 1989-07-25 DD DD89331128A patent/DD284020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-25 YU YU149189A patent/YU47209B/sh unknown
- 1989-07-25 PL PL1989280758A patent/PL161181B1/pl unknown
- 1989-07-25 PT PT91273A patent/PT91273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 JP JP1193779A patent/JPH0625152B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 RU SU894614599A patent/RU1777599C/ru active
- 1989-07-26 HU HU893807A patent/HU204527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 IE IE892420A patent/IE892420L/xx unknown
- 1989-07-26 NZ NZ230091A patent/NZ230091A/en unknown
- 1989-07-26 KR KR1019890010570A patent/KR910002839B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 DK DK367889A patent/DK169033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 EG EG35689A patent/EG18934A/xx active
- 1989-07-26 FI FI893576A patent/FI893576A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 NO NO893053A patent/NO168773C/no unknown
- 1989-07-26 ZA ZA895680A patent/ZA895680B/xx unknown
- 1989-07-27 CN CN89107312A patent/CN1023645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-27 MX MX016955A patent/MX173143B/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US If 4130714, кл. 548-309, опублик. 19.12.78. Патент US N° 4716113, кл, 435-125, опублик. 29.12.87. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0540956B1 (en) | Process for the manufacture of substituted maleimides | |
US4985574A (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
US20100298582A1 (en) | Intermediate Compounds and Processes for the Preparation of 7-benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran | |
EP0117228B1 (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
US4130713A (en) | Biotin intermediates | |
RU1777599C (ru) | Способ разделени рацемического спирогидантоинового соединени на его оптические антиподы | |
SU1549484A3 (ru) | Способ получени производных имидазола | |
TAKAHASHI et al. | Synthesis of cis-substituted β-lactams, potential intermediates for cis-carbapenems, from l-aspartic acid | |
US5006657A (en) | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins | |
RU2116307C1 (ru) | Способ получения производных физостигмина (варианты) | |
US4189586A (en) | Preparation of biotin | |
US4559406A (en) | Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid | |
Gu et al. | A convenient synthesis of 3-arylbutanolides and 3-arylbutenolides | |
PT87927B (pt) | Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
US4337345A (en) | Preparation of biotin via thieno [3,2c] isoxazoles | |
Schweizer et al. | Reactions of azines. 14. Preparation of 5H, 7H-pyrazolo [1, 5-d][2, 4] benzoxazepin-7-ones | |
US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
KR820000881B1 (ko) | 치아졸리딘 유도체의 제조방법 | |
US5071982A (en) | Process for producing a 4,6-bis(difluoromethoxy)-2-alkylthiopyrimidine | |
IE59893B1 (en) | Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides | |
KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
KR100424393B1 (ko) | 옥시라세탐의 제조방법 | |
SU1077881A1 (ru) | Способ получени @ -циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот | |
KR890001285B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |