DK169033B1 - Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske spiro-hydantoin-forbindelser i deres optiske antipoder og mellemprodukter ved fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske spiro-hydantoin-forbindelser i deres optiske antipoder og mellemprodukter ved fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK169033B1 DK169033B1 DK367889A DK367889A DK169033B1 DK 169033 B1 DK169033 B1 DK 169033B1 DK 367889 A DK367889 A DK 367889A DK 367889 A DK367889 A DK 367889A DK 169033 B1 DK169033 B1 DK 169033B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- spiro
- dione
- compound
- racemic
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
i DK 169033 B1
Den foreliggende opfindelse angår en ny og nyttig, særlig fremgangsmåde til adskillelse af en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse i dens optiske antipoder. Opfindelsen angår nærmere bestemt en ny, tre-trins frem-5 gangsmåde til fremstilling af forskellige optisk aktive, asymmetriske spiro-hydantoin-forbindelser (herunder sorbinil), der vides at være værdifulde ved den medicinske behandling af visse kroniske diabetiske komplikationer, der fremkommer ved diabetes mellitus.
10 Opfindelsen angår også visse tilsvarende nye ureido- forbindelser, der anvendes som mellemprodukter ved ovennævnte, nye fremgangsmåde.
Ifølge den kendte teknik er det kendt, at visse optiske 15 isomerer af forskellige asymmetriske spiro-hydantoin- forbindelser kan anvendes som aldosereductase-hæmmere og derfor er af værdi ved behandling af visse kroniske diabetiske komplikationer, såsom diabetisk grå stær, neuropati og retinopati mv. Blandt disse forbindelser er 20 sådanne optisk aktive forbindelser som (4S)-( + )-6-fluor- 2,3-dihydro-spiro(4H-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2’,5'-dion (sorbinil), der er beskrevet og påberåbt af R. Sarges i U.S. patent nr. 4.130.714, og (5'S)-3'~ chlor-5' ,6^71, 8'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,5'-25 quinolin)-2,5-dion, der er beskrevet af C.A. Lipinski i publiceret europæisk patentansøgning nr. 180.421 (publiceret 7. maj 1986).
Tidligere er disse specielle forbindelser (dvs. optiske 30 isomerer) blevet opnået ved forskellige fremgangsmåder.
Sorbinil blev for eksempel først opnået efter adskillelse af den tilsvarende dl-forbindelse med 1-brucin og er beskrevet som d-6-f luor-spiro( chroman-4,4 ’ -imidazoli-din)-2',5'-dion af R. Sarges i ovennævnte U.S. patent- DK 169033 B1 2 skrift nr. 4.130.714. Senere synteseudviklinger involverede anvendelsen af asymmetrisk induktion startende med et keton-forstadie (nemlig 6-fluor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on) og optisk aktiv (S)-a-methylbenzylamin 5 i nærværelse af titantetrachlorid, som beskrevet af R.
Sarges et al. i Journal of Organic Chemistry, bind 47, s. 4081 (1982); senere er der i U.S. patent nr.
4.716.113 til F.J. Urban beskrevet en fler-trins-fremgangsmåde til fremstilling af sorbinil startende fra 2-10 (4'-fluorphenoxy)ethylbromid, hvor enzymet α-chymotryp sin anvendes til at adskille mellemproduktet kendt som 4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylsyremethylester i dens respektive optiske antipoder forud for omdannelse til den ønskede spiro-hydantoin-ringforbindelse via be-15 handling med et alkalimetalcyanat i et surt medium.
Ved søgningen efter forbedrede produktionsmetoder inden for dette specielle område vides der kun lidt om anvendelse af andre metoder med asymmetrisk induktion, 20 såsom omsætningen af et asymmetrisk isocyanat med spiro- hydantoin-ringsystemet mv., selv om disse metoder tidligere kort er blevet anvendt med forskelligt held inden for det heterocycliske kemiområde, når det blev anvendt til andre heterocycliske ringsystemer. For 25 eksempel er der i en artikel af W.H. Pirkle et al. i
Journal of Organic Chemistry, bind 49, s. 2433 (1984) beskrevet en fremgangsmåde til at adskille adskillige chirale lactamer ved at omsætte disse forbindelser med et chiralt isocyanat, såsom a-phenylethylisocyanat, til 30 frembringelse af de tilsvarende diastereomere ureider, der derefter let kan adskilles ved hjælp af kromatografi på siliciumoxid; de ønskede lactam-enantiomerer genvindes derefter fra de adskilte ureider ved hjælp af hydrolyse.
DK 169033 B1 3
Med den foreliggende fremgangsmåde tilvejebringes nu en ny og forbedret fremgangsmåde til at adskille en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse af den tidligere omtalte type i dens optiske antipoder ved hjælp af en ny 5 tre-trins-metode, hvilken fremgangsmåde er særegen ved, (a) at en racemisk forbindelse med formlen: 0 HN-Ϋ' 10 O —I Jh . ><f (I) x~ii\ x 15 hvor X betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, C^-C^-alkyl eller Cx-C4-alkoxy, Q betegner methin eller nitrogen, og Y betegner methylen, oxygen eller svovl, i et reaktionsinert, polært, organisk opløsningsmiddel 20 omsættes med mindst en ækvimolær mængde af et optisk aktivt, asymmetrisk isocyanat med formlen RNCO, hvor R f.eks. er (S)- eller (R)-l-phenylethyl eller (S)- eller (R)-l-(l-naphthyl)ethyl, i nærværelse af en base ved en temperatur, som ligger i området fra ca. 5°C op til ca.
25 40°C, indtil den reaktion, hvorved den diastereomere ureido-forbindelse med formlen: y° HN-j/
30 0 —1^ N-g-NHR
(11) XX) DK 169033 B1 4 hvor X, Q, Y og R har den tidligere angivne betydning, stort set er løbet til ende, (b) at den fremkomne diastereomere blanding adskilles i dens komponentdele, 5 og (c) at de adskilte ureido-diastereomerer opnået i trin (b) derefter omdannes til de tilsvarende asymmetriske hydantoin-forbindelser ved behandling med et overskud af mol af et alkalimetal (lavere alkoxid) (C^-Q,) i et aprotisk, organisk opløsningsmiddel ved en 10 temperatur, som ligger i området fra 20 °C op til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, hvorefter reaktionsblandingen gøres sur, og den ønskede optiske isomer opnås i ren form og i et højt udbytte.
15 På denne måde kan en forbindelse, såsom racemisk 6- f luor-2,3-dihydro-spiro( 4H-l~benzopyran-4,4' -imidazoli-din)-2',5'-dion, let omdannes via det nye mellemprodukt (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-((R)-l-phenylethylcarbamo-yl)spiro(4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion 20 til (4S)-(+)-6-fluor-3,4-dihydro-spiro(4H)-l-benzopyran- 4,4*-imidazolidin)-2',51-dion (sorbinil) på en let måde uden de ulemper, der er forbundet med de kendte metoder.
På lignende måde omdannes racemisk 31 -chlor-5 ’, 6 ’, 7', 8' -tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,5' -quinolin)-2, 5-dion 25 via det nye mellemprodukt (5'S)-3'-chlor-5',6',7',8'- tetrahydro-3- ((R) -1-phenylethylcarbamoyl)spiro(imidazo-lidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion til (5'S)-3'-chlor-5', 61,7', 81 -tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,51 -quino-lin)-2,5-dion på en lige så let måde.
30
Den foreliggende opfindelse angår derfor også de nye mellemprodukter, der anvendes ved fremgangsmåden, såsom de diastereomere ureido-forbindelser, der frembringes i trin (a), hvilke forbindelser er nyttige som mellempro- --r “ e·^ DK 169033 B1 5 dukter, der fører til de adskilte diastereomerer, der frembringes i trin (b), der til sidst giver de ønskede, optisk aktive spiro-hydantoin-slutprodukter, som tidligere er beskrevet. Den foreliggende opfindelse 5 angår derfor også en ny, diastereomer ureidoforbindelse med formlen: HN-^
10 OzJN-g-NHR
di) ^cr^ys* 15 hvor X betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, Cj-C,,- alkyl eller C^-C^-alkoxy, Q betegner methin eller nitrogen, Y betegner methylen, oxygen eller svovl, og R betegner (S)- eller (R)-l-phenylethyl eller -1-(1-naphthyl)ethyl. Foretrukne forbindelser inden for denne 20 kategori omfatter de forbindelser, der har ovennævnte formel, hvor X betegner fluor, Q betegner methin, og Y er oxygen, såvel som de forbindelser, hvor X betegner chlor, Q betegner nitrogen, og Y betegner methylen. R er mest fortrinsvis (R)-l-phenylethyl i begge tilfælde.
25 Specielt foretrukne forbindelser til disse formål omfatter (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-31-((R)-1-phenylethyl-carbamoyl)-spiro(4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2’,5'-dion og (5'S) -3'-chlor-5',6',7',8’-tetrahydro-3-((R)-l-phenylethylcarbamoyl)spiro(imidazolidin)-4,5' - 30 quinolin)-2,5-dion, eftersom disse forbindelser er de mellemprodukter, som specifikt fører til sorbinil henholdsvis (5'S)-3'-chlor-5f,6',7',8'-tetrahydro-spiro-(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion, som tidligere omtalt.
DK 169033 B1 6
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse udføres omsætningen af en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse med strukturformlen (I), hvor X, Q og Y hver har den tidligere angivne betydning, med et optisk 5 aktivt, asymmetrisk isocyanat med formlen RNCO, hvor R
også har den tidligere angivne betydning, til frembringelse af den tilsvarende diastereomere ureido-forbindelse med strukturformlen (II), som anført i trin (a), mest effektivt ved at udføre reaktionen i et basisk 10 opløsningsmedium. Nærmere bestemt er det bedst at udføre reaktionen i et reaktionsinert, polært, organisk opløsningsmiddel, såsom en cylisk ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller et lavere dialkyl sulfoxid eller en lavere N,N-dialkyl-( lavere alkanoamid) 15 med op til i alt fem carbonatomer og ved fortrinsvis at anvende mindst en ækvimolær mængde base, såsom en organisk tertiær amin, såsom triethylamin eller pyridin, eller et alkalimetalhydrid, såsom lithium- eller natriumhydrid (i mineralolie) mv. med hensyn til det 20 racemiske spiro-hydantoin-udgangsmateriale. Foretrukne (lavere dialkyl) sulf oxider til brug som opløsningsmidler i denne sammenhæng omfatter dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid og di-n-propylsulfoxid, medens foretrukne lavere Ν,Ν-dialkyl (lavere alkanoamider) omfatter 25 dimethylformamid, diethylformamid og dimethylacetamid.
De optisk aktive isocyanat-forbindelser (RNCO), der anvendes som reagenser ved denne reaktion, er alle kendte forbindelser og kan let fås kommercielt eller kan let fremstilles af en fagmand under anvendelse af 30 velkendte metoder, som går ud fra let tilgængelige materialer. Det foretrækkes sædvanligvis at anvende mindst ca. et molækvivalent af isocyanatreagenset i det ovenfor nævnte reaktionstrin (a) ifølge den foreliggende opfindelse, og i mange tilfælde er det endog mest DK 169033 B1 7 ønskeligt at anvende stort set ækvimolære mængder af den racemiske forbindelse og et optisk aktivt, asymmetrisk isocyanat for at formindske omkostningerne effektivt og for at gøre renheden af produktet størst mulig. Reaktio-5 nen udføres almindeligvis ved en temperatur, som ligger i området fra ca. 5°C op til ca. 40°C, indtil reaktionen til frembringelse af den diastereomere ureido-for-bindelse stort set er afsluttet. Dette vil igen ofte fortrinsvis kræve en periode på mindst ca. 18 timer, når 10 reaktionen mest bekvemt udføres ved stuetemperatur.
Efter afslutning af dette reaktionstrin indvindes den ønskede diastereomere ureido-forbindelse (som er en blanding af diastereomere ureider) let fra reaktionsblandingen ved hjælp af en hvilken som helst af en række 15 konventionelle metoder og mest fortrinsvis ved først at fortynde samme med is/vand og derefter ekstrahere med et vand-ublandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, eller ved at gøre den afkølede, vandige blanding sur, således at det ønskede produkt udfældes 20 derfra.
Den diastereomere blanding af ureider dannet i trin (a) adskilles derefter i dens komponenter ved metoder, såsom fraktioneret krystallisering, søjlekromatografi og 25 lignende og mest fortrinsvis ved hjælp af kromatografi på siliciumoxid i overensstemmelse med standardmetoder inden for analytisk, organisk kemi. For eksempel adskilles de diastereomerer, der dannes ved omsætning af racemisk 6-fluor-2,3-dihydro-spiro(4H-l-benzopyran-4,4'-30 imidazolidin)-2',5'-dion ifølge U.S. patent nr.
4.130.714 med enten (R)-(+)- eller (S)-(-)-a-methylben-zylisocyanat eller med (R)-(-)- eller (S)-(+)-(a-naphthyl)ethylisocyanat, kromatografisk ved søjlekromatografi på siliciumoxidgel, hvilket er nærmere beskrevet 8 DK 169033 B1 i det eksperimentelle afsnit af nærværende beskrivelse (se eksemplerne 1-4 desangående). På lignende måde adskilles de diastereomerer, der dannes ved omsætning af racemisk 3'-chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro (imidazo-5 lidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion (generelt omtalt i europæisk patentansøgning nr. 180.421, publiceret 7. maj 1986) med enten (R)-(+)- eller (S)-(-)-a-methylben-zylisocyanat eller med (R)-(-)- eller (S)-(+)-a-(naph-thyl)ethylisocyanat på lignende måde ved hjælp af 10 søjlekromatografi på siliciumoxidgel.
Det tredje og sidste trin i tre-trins-fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse involverer, at de adskilte ureido-diastereomerer, der er opnået i trin 15 (b), omdannes til de tilsvarende optisk aktive hydan- toin-forbindelser ved behandling med et moloverskud af et alkalimetal (lavere C1-C4-alkoxid), såsom natrium-methoxid, natriumethoxid, lithiummethoxid og kalium-tert-butoxid, i et aprotisk, organisk opløsningsmiddel 20 ved en temperatur, som ligger i området fra ca. 20°C op til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, hvorefter reaktionsblandingen gøres sur, og den ønskede optiske isomerer opnås. Foretrukne, aprotiske, organiske opløsningsmidler omfatter acetonitril, cycliske ethere, 25 såsom dioxan og tetrahydrofuran, såvel som lavere N,N- dialkyl (lavere alkanoamider) med op til i alt fem carbonatomer, såsom dimethylf ormamid, diethyl formamid og dimethylacetamid. Det foretrukne alkalimetalalkoxidre-agens for hydrolysereaktionstrinnet (c) er natriummeth-30 oxid, medens det foretrukne opløsningsmiddel er tetrahy
drofuran. I en foretrukken udførelsesform for dette specielle trin er mol forholdet mellem alkalimetalalkoxid og adskilt ureido-diastereomer fra ca. 3:1 til ca. 30:1, medens det foretrukne temperaturområde er fra ca. 65°C
v-----Γ “ —I~' " — DK 169033 B1 9 til ca. 100°C, når reaktionen udføres i en tidsperiode, som fortrinsvis er fra ca. 4 til ca. 48 timer. Efter afslutning af dette trin udvindes den ønskede optisk aktive hydantoin-forbindelse fra reaktionsblandingen som 5 et ikke-salt ved, at man først koncentrerer blandingen under reduceret tryk, derpå fortynder samme med vand (om nødvendigt), og derefter tilsætter en tilstrækkelig mængde fortyndet vandig syre til at fremkalde udfældning af den ønskede spiro-hydantoin-enantiomer derfra.
10
De racemiske spiro-hydantoin-forbindelser, der er nødvendige som udgangsmaterialer (eller som substrater) til udførelse af adskillelsesprocessen ifølge den foreliggende opfindelse, er kendte forbindelser, der let 15 kan fremstilles af en fagmand under anvendelse af klassiske metoder inden for organisk syntese ud fra almindelige kemiske reagenser og/eller kommercielt tilgængelige materialer. For eksempel fremstilles racemisk 6-fluor-2,3-dihydro-spiro(4H-l-benzopyran-4,4'-20 imidazolidin)-2',5'-dion let ved anvendelse af metoden ifølge R. Sarges, som beskrevet i U.S. patent nr. 4.130.714, hvor den først blev rapporteret som dl-6-fluor-spiro(chroman-4,4' -imidazolidin)-2',5'-dion, medens racemisk 3'-chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro(i-25 midazolidin-4,5' -quinolin)-2,5-dion lettere fremstilles ved anvendelse af de generelle metoder, der er anført af R. Sarges i U.S. patent nr. 4.117.230 og af C.A. Lipinski i publiceret europæisk patentansøgning nr. 180.421 (publiceret 7. maj 1986), hvilket er nærmere 30 beskrevet i det eksperimentelle afsnit i nærværende be skrivelse (se præparationerne A til E desangående). De andre racemiske spiro-hydantoin-udgangsmaterialer ifølge den foreliggende opfindelse kan også fremstilles ved anvendelse af de specifikke syntesemetoder ifølge U.S.
DK 169033 B1 10 patenter nr. 4.117.230 og nr. 4.130.714 eller ved anvendelse af de generelle metoder i ovennævnte publicerede europæiske patentansøgning som tidligere omtalt.
5 Som tidligere anført, er det optisk aktive spiro- hydantoin-slutprodukt opnået ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, såsom (4S)-( + )-6-fluor-2,3-dihydro-spiro( 4H-l-benzopyran-4,4' -imidazolidin)-2', 5' -dion (sorbinil) og (5' S) -31 -chlor-5', 6', 7', 8' -tetrahy-10 dro-spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion og lignende forbindelser, kendt for at være nyttigt inden for det medicinsk-kemiske område til at forhindre eller lindre visse kroniske diabetiske komplikationer, som fremkaldes af diabetes mellitus (se f.eks. U.S. paten-15 terne nr. 4.117.230 og nr. 4.130.714 samt publiceret europæisk patentansøgning nr. 180.421).
Ved hjælp af den nye fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes således de ønskede og 20 værdifulde optisk aktive spiro-hydantoin-enantiomerer, der er omtalt ovenfor, i ren form og i højt udbytte ved en enestående tre-trins-metode, der repræsenterer en vigtig forbedring i forhold til de kendte metoder med hensyn til syntese-lethed og de kraftigt reducerede 25 omkostninger.
PRÆPARATION A
En blanding, som bestod af 250 g (1,39 mol) 1,1,2,3-30 tetrachlor-2-propen (Columbia Organic Chemical Co. of
Camden, South Carolina) og 250 ml 98% svovlsyre, blev omrørt ved 36-39°C i en periode på 16 timer. Efter afslutning af dette trin blev den fremkomne opløsning afkølet til 25°C og blev derefter langsomt hældt over DK 169033 B1 11 250 ml godt omrørt is/vand i et stort bæger, der var afkølet udvendigt ved hjælp af et bad med tøris og acetone, således at den indre temperatur i den omrørte blanding hele tiden blev holdt godt under 10°C. Efter 5 yderligere afkøling af den omrørte blanding til under -40°C blev det fremkomne, faste materiale frafiltreret og derefter tørret til konstant vægt, hvilket gav 105,2 g (71%) rå 2-chlormalonaldehyd.
10 PRÆPARATION B
En opløsning, som bestod af 105,2 g (1,0 mol) 2-chlormalonaldehyd (produktet fra præparation A) opløst i 500 ml methylenchlorid, blev behandlet med 72 ml (1,0 mol) 15 thionylchlorid og blev derefter opvarmet til en mild tilbagesvaling, indtil opløsningen igen blev homogen. På dette tidspunkt blev yderligere opvarmning afbrudt, og opløsningsmidlet samt overskud af thionylchlorid blev derefter fjernet fra reaktionsblandingen ved inddampning 20 under reduceret tryk (under anvendelse af en rotations fordamper uden ydre opvarmning). Den viskøse, olieagtige rest var stort set rent 1,2-dichlor-l-propen-3-al og blev anvendt som sådan i det næste reaktionstrin, uden at yderligere oprensning var nødvendig.
25 PRÆPARATION C 1 en tre-liters reaktionskolbe forsynet med en Dean-Stark-fælde blev der anbragt 900 ml benzen under en tør 30 nitrogenatmosfære. Efter opvarmning af sidstnævnte opløsningsmiddel til 70°C tilsattes 100 g (0,89 mol) 1,3-cyclohexandion, og den fremkomne opløsning blev derefter behandlet med ammoniakgas i en periode på 1,75 timer. På dette tidspunkt var der opsamlet 14 ml vand i DK 169033 B1 12 fælden (dette var kondensationsvand fra reaktionen). Den fremkomne reaktionsblanding fik derefter lov til at afkøle til 25° C ved at henstå natten over (ca. 16 timer), og det gule, faste materiale, der blev dannet, 5 blev derefter opsamlet ved hjælp af sugefiltrering, hvilket til sidst gav 102,9 g råt 3-amino-2-cyclohexen-1-on. Udbyttet af råproduktet var næsten kvantitativt. Sidstnævnte materiale blev anvendt som sådant i det næste reaktionstrin, uden at yderligere oprensning var 10 nødvendig.
PRÆPARATION D
Til en mekanisk omrørt opslæmning bestående af 60 g 15 lithiumchlorid i 350 ml vandfrit dimethylformamid ved 40°C tilsattes 88,9 g (0,80 mol) 3-amino-2-cyclohexen-l-on (produktet fra præparation C). Da alt dette materiale var opløst, blev temperaturen hævet til 60°C, og alt det 1,2-dichlor-l-*propen-3-al, der blev opnået i præparation 20 B (dvs. produktet fra præparation B) blev tilsat i én portion. Dette resulterede i en mild exoterm ledsaget af kraftig bobling. Efter at reaktionsblandingen havde fået lov til at stå ved 90°C i en periode på 1 time, blev reaktionskolben og dens indhold afkølet til 25°C, og 25 indholdet blev hældt i 400 ml vand. Den fremkomne opslæmning blev derefter ekstraheret med tolv 500 ml-portioner af hexaner, som derefter blev hældt sammen og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet ved hjælp af filtrering og opløsningsmid-30 let ved hjælp af fordampning under reduceret tryk blev der til sidst opnået 51,62 g (28%) ren 3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-5-quinolon i form af et gult, fast materiale, der smeltede ved 88-94°C? Hl-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6: 2,10 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 8,08 (s, IH), DK 169033 B1 13 8,70 (s, IH). Udbyttet på 28% af slutproduktet var baseret på den mængde 2-chlor-malonaldehyd, der blev anvendt som udgangsmateriale i præparation B.
5 PRÆPARATION E
En blanding bestående af 51,62 g (0,284 mol) 3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-5-quinolon (produktet fra præparation D), 32,22 g (0,495 mol) kaliumcyanid, 167 g (1,74 mol) 10 ammoniumcarbonat og 38,7 g (0,372 mol) natriumbisulfit i 400 ml formamid blev anbragt i en autoklav af rustfrit stål forsynet med en mekanisk omrører og opvarmet ved 75°C i en periode på 12 timer (der blev udviklet et internt overtryk på ca. 1379 kPa). Efter afslutning af 15 dette trin blev reaktionsblandingen afkølet til 25°C, og det afkølede indhold i autoklaven blev derefter fjernet og efterfølgende gjort surt til pH 7,0 med 6 N saltsyre, efterfulgt af yderligere afkøling til 0°C til udfældning af råproduktet (udbytte 61,71 g). Omkrystallisering af 20 sidstnævnte materiale fra vandig ethanol gav efter tørring under vacuum ved 100°C/15 mm Hg i 24 timer 52,17 g (73%) rent, racemisk 3'-chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion,smeltepunkt 230~233°C; tø-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 1,82-2,02 (m, 25 2H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,63 (d, J = 3 Hz, IH), 8,50 (d, J = 3 Hz, IH), 8,57 (s, IH).
EKSEMPEL 1 30 Under en nitrogenatmosfære i en flammetørret reak tionskolbe blev 271 mg (0,00679 mol) 60% natriumhydrid (dispergeret i mineralolie) vasket med hexan for at fjerne olien og blev derefter suspenderet i 15 ml tørt dimethylformamid under konstant omblanding. Til den DK 169033 B1 14 fremkomne, omrørte suspension blev der derefter i én portion tilsat 1,61 g (0,00679 mol) racemisk 6-fluor- 2,3-dihydro-spiro(4H-l-benzopyran-4,4' -imidazolidin)-2',5'-dion (fremstillet i overensstemmelse med den 5 procedure, der er beskrevet af R. Sarges i U.S. patent nr. 4.130.714), efterfulgt af yderligere 5 ml tørt dimethylformamid for at lette omrøring. Efter omrøring af den fremkomne opslæmning ved stuetemperatur (ca.
20°C) i en periode på 35 minutter blev den behandlet med 10 1,0 g (0,00679 mol) (R)-(+)-a-methylbenzylisocyanat (Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) og derefter omrørt ved stuetemperatur i en periode på 72 timer. Efter afslutning af dette trin blev reaktionsblandingen afkølet til 0°C og hældt over 100 ml is/vand, 15 efterfulgt af ekstraktion af den vandige blanding med tre 50 ml-portioner diethylether. De kombinerede, organiske lag blev derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret, og det fremkomne filtrat blev derefter koncentreret under vacuum til frembringelse af 20 1,52 g (58%) råprodukt, der viste sig at være en blanding af diastereomere ureider bestående af (4R)- og (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3’-((R)-l-phenylethylcarba-moyl) - spiro (4H-l-benzopyran-4,4' -imidazolidin) - 2', 5' -dion. Sidstnævnte diastereomere blanding blev derefter 25 kromatograferet på siliciumoxidgel (230-400 mesh) under anvendelse af hexan/ethylacetat (7:3 efter volumen) som elueringsmiddel. På denne måde blev der til sidst opnået 592 mg (45%) af den rene (S)(R)-diastereomer (smeltepunkt 227-229“C) og 637 mg (49%) af den rene (R)(R)-30 diastereomer (smeltepunkt 222-225°C), såvel som 267 mg blandede isomerer.
Den rene (S)(R)-diastereomer, nemlig (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-((R)-1-phenylethylcarbamoy1)-spiro(4H-1- DK 169033 B1 15 benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion, smeltepunkt 227-229°C, blev yderligere karakteriseret ved hjælp af kernemagnetisk resonans og grundstof analyse: 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6: 1,40 (d, 3H), 2,26 (d, IH), 2,75 (m, 5 IH), 4,30 (m, IH), 4,45 (t, IH), 4,77 (t, IH), 6,85 (m, IH), 7,03 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,40 (d, IH).
Analyse: for C20H18FN3O4 10 Beregnet: C, 62,66, H, 4,73, N, 10,93.
Fundet: C, 62,69, H, 4,63, N, 10,54.
Den rene (R)(R)-diastereomer, nemlig (4R)-6-fluor-2,3-• dihydro-3'-((R)-l-phenylethylcarbamoyl)-spiro(4H-1- 15 benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion, smeltepunkt 222-225°C, blev også yderligere karakteriseret ved hjælp af kernemagnetisk resonans og grundstofanalyse: 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6: 1,40 (d, 3H), 2,28 (d, IH), 2,86 (t, IH), 4,32 (m, IH), 4,47 (t, IH), 4,76 (t, IH), 6,80 20 (m, IH), 6,95 (t, IH), 7,06 (dd, IH), 7,12-7,45 (m, 5H), 8,36 (d, IH).
Analyse: for C20H18FN3O4
Beregnet: C, 62,66, H, 4,73, N, 10,93.
25 Fundet: C, 62,80, H, 4,43, N, 10,91.
EKSEMPEL 2
Under en tør nitrogenatmosfære i en flammetørret reak-30 tionskolbe blev 820 mg (0,02 mol) 60% natriumhydrid (dispergeret i mineralolie) vasket med hexan for at fjerne olien og blev derefter suspenderet i 60 ml tør dimethylformamid under konstant omblanding. Til den fremkomne, omrørte suspension blev der derefter tilsat DK 169033 B1 16 5,13 g (0,02 mol) racemisk 3’-chlor-5',6',7',8'-tetra-hydro-spiro(imidazolidin-4,5'-guinolin)-2,5-dion (produktet fra præparation E). Den fremkomne, hvide suspension blev dernæst omrørt ved stuetemperatur (ca.
5 20°C) i en periode på 30 minutter, hvorefter der blev tilsat 3,0 g (0,02 mol) (R)-(+)-a-methylbenzylisocyanat (Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin).
Den fremkomne reaktionsblanding blev derpå omrørt ved stuetemperatur i en periode på 18 timer, på hvilket 10 tidspunkt tyndtlagskromatografianalyse (TLC) (under anvendelse af ethylacetat/hexan (1:1 efter volumen) som elueringsmiddel) kun viste parret af diastereomerer.
Efter afslutning af dette trin blev reaktionsblandingen hældt over 300 ml is/vand, derefter omrørt og gjort sur 15 til pH 4 med 1 N saltsyre, og det udfældede, faste materiale blev filtreret og derefter vasket med vand og lufttørret til konstant vægt. Udbyttet af det dia-stereomere produkt opnået på denne måde var 8,03 g (98%) og viste sig at være en blanding af diastereomere 20 ureider bestående af (5’R)- og (5'S)-3'-chlor- 5^6^7^81 -tetrahydro-3- ((R) -1-phenylethylcarbamoyl) -spiro(imidazolidin-4,5' -quinolin) -2,5-dion, der smeltede ved 140-160°C. Sidstnævnte blanding blev derefter kromatograferet ved at man opløste 6,6 g af produktet i 25 en minimal mængde ethylacetat og satte opløsningen til en søjle af siliciumoxidgel (230-400 mesh) under anvendelse af ethylacetat/hexan (1:3 efter volumen) som elueringsmiddel. På denne måde blev der til sidst opnået 1,84 g (56%) af den rene (S) (R)-diastereomer (smelte-30 punkt 95-100eC), 1,50 g (45%) af den rene (R) (R)- diastereomer (smeltepunkt 80-100°C) og 2,04 blandede isomerer.
Den rene (S) (R)-diastereomer, nemlig (5 * S)—3 *-chlor- DK 169033 B1 17 5 ', 6 ', 7 ', 8 '-tetrahydro-3-((R)-1-phenylethylcarbamoyl)-spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion (som hemi-hexanatet), smeltepunkt 95-100°C, blev yderligere karakteriseret ved hjælp af kernemagnetisk resonans og 5 grundstof analyse; ^-NMR (300 MHz, DMS06-d6) 6; 1,42 (d, 3H), 1,95 (bs, IH), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,80 (m, IH), 7,10-7,36 (m, 5H), 7,95 (s, IH), 8,36 (d, IH), 8,41 (s, IH).
10 Analyse; for C20H19C1N403 0,5 C6H14 (hexan)
Beregnet: C, 62,51, H, 5,93, N, 12,28.
Fundet: C, 62,27, H, 5,68, N, 12,41.
Den rene (R) (R)-diastereomer, nemlig (5'R)-3'-chlor-15 5',6',7',8'-tetrahydro-3-((R)-1-phenylethylcarbamoyl)- spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion (som hemi-hexanatet), smeltepunkt 80-100°C, blev også yderligere karakteriseret ved hjælp af grundstofanalyse.
20 Analyse: for C20H19ClN4O3 0,5 C6H14 (hexan)
Beregnet: C, 62,51, H, 5,93, N, 12,28.
Fundet: C, 62,67, H, 5,49, N, 12,26.
EKSEMPEL 3 25
Under en tør nitrogenatmosfære blev en blanding bestående af 200 mg (0,00054 mol) diastereomerisk rent (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-((R)-1-phenylethylcarbamoyl )-spiro(4H-l-benzopyran-4, 4'-imidazolidin)-2',5'-dion 30 ((S) (R)-diastereomerproduktet fra eksempel 1) og 1,0 g (0,0185 mol) natriummethoxid (Fisher Scientific Co., Fairlawn, New Jersey) i 10 ml tørt tetrahydrofuran opvarmet under tilbagesvaling over en periode på 4 timer og fik derefter lov til at afkøle til stuetemperatur DK 169033 B1 18 (ca. 20eC), efterfulgt af en periode med inddampning til næsten tørhed under reduceret tryk. Den således opnåede rest blev derefter behandlet med 1 N saltsyre i en tilstrækkelig mængde til at indstille pH-værdien af den 5 endelige opløsning til en værdi på ca. 7,5. Det fremkom ne, faste materiale blev derefter opsamlet ved hjælp af sugefiltrering og blev lufttørret til konstant vægt, hvilket gav et udbytte på 392 mg fast produkt. Sidstnævnte materiale blev derefter kromatograferet på 10 siliciumoxidgel under anvendelse af ethylacetat/hexan
(1:1 efter volumen) som den mobile fase, og der blev til sidst opnået 104 mg (81%) ren (4S)-(+)-6-fluor-2,3-dihydro-spiro(4H-l-benzopyran-4,4' -imidazolidin)-2', 51 -dion (sorbinil) i form af hvide krystaller, der smeltede 15 ved 237-240eC; (a)& + 54,8° (c = 1 i methanol); ^-NMR
(300 MHz, DMS0-d6) 6: 2,15 (m, IH), 2,30 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,50 (m, IH), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 8,60 (s, IH). Dette produkt var i enhver henseende stort set identisk med det tilsvarende slutprodukt, som først var 20 blevet rapporteret som d-6-fluor-spiro-(chroman-4,4'- imidazolidin)-2',5'-dion (smeltepunkt 241-243°C; (a)|^ + 54,0° (c = 1 i methanol)) af R. Sarges i eksempel I i U.S. patentskrift nr. 4.130.174.
25 På lignende måde blev der, når rent (4R)-6-fluor-2,3- dihydro-3'-((R)-1-phenylethylcarbamoyl)-spiro(4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion ((R) (R)- diastereomerproduktet fra eksempel 1) og natriummethoxid blev omsat i overensstemmelse med den samme procedure 30 (under anvendelse af de samme molære mængder som før), til sidst (efter oparbejdning) opnået et udbytte på 36% af rent (4R)-(-)-6-fluor-2,3-dihydro-spiro-(4H-l-benzopyran-4,4*-imidazolidin)-2',5'-dion i form af et hvidt, krystallinsk, fast materiale, der smeltede ved DK 169033 B1 19 235-237°C; (a)^5 - 54,1° (c = 1 i methanol). Dette produkt var også i enhver henseende stort set identisk med det tilsvarende slutprodukt, der først var rapporteret som l-6-fluor-spiro-(chroman-4,4'-imidazolidin)-5 2',5'-dion (smeltepunkt 241-243°C; (a)^ - 54,8° (c = 1 i methanol)) af R. Sarges i eksempel I i U.S. patent-. skrift nr. 4.130.174.
EKSEMPEL 4 10
Under en tør nitrogenatmosfære i en tør reaktionskolbe blev en blanding bestående af 1,73 g (0,00434 mol) diastereomerisk ren (5'S)-3'-chlor-5 *,6',7',8'-tetrahy-dro-3-((R)-l-phenylethylcarbamoyl)-spiro(imidazolidin-15 4,5'-quinolin)-2,5-dion hemihexanat ((S) (R)-dia- stereomerproduktet fra eksempel 2) og 4,68 g (0,086 mol) natriummethoxid i 50 ml tørt tetrahydrofuran opvarmet under tilbagesvaling over en periode på 18 timer, på hvilket tidspunkt tyndtlagskromatografianalyse (TLC) 20 (under anvendelse af ethylacetat/hexan, 1:1 efter volumen) kun viste en lille mængde uomsat udgangs-• materiale. På dette tidspunkt blev yderligere 2,4 g natriummethoxid (0,044 mol) tilsat, og tilbagesvalingen blev fortsat i en yderligere periode på 18 timer.
25 Analyse med tyndtlagskromatografi (TLC) viste derefter kun det ønskede hydantoin-s lutprodukt. Efter afslutning af dette trin blev reaktionsblandingen (suspensionen) afkølet til stuetemperatur (ca. 20°C), koncentreret under vacuum og derefter fortyndet med 100 ml vand. Den 30 fremkomne, vandige opløsning blev derefter gjort sur til pH 5,0 med 1 N saltsyre, og det hvide, faste produkt, der således blev opnået, blev efterfølgende opsamlet ved hjælp af sugefiltrering, vasket med vand og lufttørret til konstant vægt. Omkrystallisering af sidstnævnte DK 169033 B1 20 materiale fra methanol/chloroform gav derefter 848 mg (78%) rent (5' S) -3' -chlor-5 \ 6', 7', 8' -tetrahydro- spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion i form af fine, hvide nåle, som smeltede ved 256-258°C; (a)p + 5 42,75° (c * 1 i methanol); XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6; 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 7,62 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,57 (s, IH).
Analyse: for CiiH10C1N3O2 10 Beregnet: C, 52,50, H, 4,01, N, 16,70.
Fundet: C, 52,71, H, 4,23, N, 16,51.
På lignende måde blev der, når 1,5 g (0,00375 mol) rent (5 *R)-3'-chlor-5', 6 ', 7 ’, 8 ’-tetrahydro-3-((R)-l-phenyl-15 ethylcarbamoyl)-spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5- dion-hemihexanat ((R)(R)-diastereomerproduktet fra eksempel 3) og 5,94 g (0,110 mol) natriummethoxid (30 ækvivalenter) i 50 ml tørt tetrahydrofuran blev opvarmet sammen under tilbagesvaling i 18 timer i overensstemmel-20 se med den samme procedure, til sidst (efter oparbejd ning og omkrystallisering fra methanol/chloroform) opnået 890 mg (94%) rent (5'R)-3'-chlor-5', 6', 7', 81 -tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2, 5-dioni form af hvide nåle, som smeltede ved 258-259°C; (a)Jf -25 42,1° (c = 1 i methanol).
Analyse: for C11H10C1N3o2
Beregnet: C, 52,50, H, 4,01, N, 16,70.
Fundet: C, 52,71, H, 3,80, N, 16,43.
30
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske spiro-hydantoin-*forbindelser i deres optiske antipoder, 5 kendetegnet ved (a) at en racemisk forbindelse med formlen: 10 1—I ws m tjQ 15 hvor X betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, (^-04-alkyl eller Ci-C^-alkoxy, Q betegner methin eller nitrogen, og Y betegner methylen, oxygen eller svovl, i 20 et reaktionsinert, polært, organisk opløsningsmiddel omsættes med mindst en ækvimolær mængde af et optisk aktivt, asymmetrisk isocyanat med formlen RNCO, hvor R er (S)- eller (R)-l-phenylethyl eller (S)- eller (R)-l-(1 -naphthyl) ethyl, i nærværelse af en base ved en 25 temperatur, som ligger i området fra ca. 5°C op til ca. 40°C, indtil reaktionen til dannelse af den diaste-reomere ureido-forbindelse med formlen:
30 EN_/ x—(II) DK 169033 B1 hvor X, Q, Y og R har den tidligere angivne betydning, stort set er løbet til ende, (b) at den fremkomne diastereomere blanding adskilles i 5 dens komponentdele, og (c) at de adskilte ureido-diastereomerer opnået i trin (b) derefter omdannes til de tilsvarende optisk aktive hydantoin-forbindelser ved behandling med et overskud i 10 mol af et alkalimetal (lavere (Cj—C4) alkoxid) i et aprotisk, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur, som ligger i området fra ca. 20° C op til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, hvorefter reaktionsblandingen gøres sur, og den ønskede optiske 15 isomer opnås.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er fluor, Q er me thin, Y er oxygen, og R er (R)-1-phenylethyl. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor, Q er nitrogen, Y er methylen, og R er (R)-1-phenylethyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der i trin (a) anvendes stort set ækvimolære mængder af den racemiske spiro-hydantoin-forbindelse, det asymmetriske isocyanat og basen.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det reaktionsinerte, polære, organiske opløsningsmiddel, der anvendes i trin (a), er et lavere N,N-dialkyl (lavere alkanoamid) med op til i alt 5 carbon-atomer, og at den base, der anvendes i dette trin, er et DK 169033 B1 alkalimetalhydrid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det lavere Ν,Ν-dialkyl (lavere alkanoamid) 5 opløsningsmiddel er dimethylformamid, og at alkalime- talhydridet er natriumhydrid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aprotiske, organiske opløsningsmiddel, der 10 anvendes i trin (c), er tetrahydrofuran, og at det alkalimetalalkoxid, der anvendes i dette trin, er natriummethoxid.
8. Diastereomer ureido-forbindelse med formlen: 15 HN—-& 0=l^^^jSl-g-NHR (II)
20 III hvor X betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, Cj-C^-25 alkyl eller C1-C4-alkoxy, Q betegner methin eller nitrogen, Y betegner methylen, oxygen eller svovl, og R betegner (S)- eller (R)-l-phenylethyl eller (S)-eller (R)-l-(1-naphthyl)ethyl. 30 9. (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-((R)-1-phenylethylcarba- moyl)spiro(4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2’,5’-dion. 10. (5'S)-3'-chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-3-((R)-1-phe- DK 169033 B1 nylethylcarbamoyl)spiro(imidazolidin-4,5'-quinolin)-2,5-dion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22496688 | 1988-07-27 | ||
| US07/224,966 US4952694A (en) | 1988-07-27 | 1988-07-27 | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK367889D0 DK367889D0 (da) | 1989-07-26 |
| DK367889A DK367889A (da) | 1990-01-29 |
| DK169033B1 true DK169033B1 (da) | 1994-08-01 |
Family
ID=22842974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK367889A DK169033B1 (da) | 1988-07-27 | 1989-07-26 | Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske spiro-hydantoin-forbindelser i deres optiske antipoder og mellemprodukter ved fremgangsmåden |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952694A (da) |
| EP (1) | EP0352959B1 (da) |
| JP (1) | JPH0625152B2 (da) |
| KR (1) | KR910002839B1 (da) |
| CN (1) | CN1023645C (da) |
| AT (1) | ATE93859T1 (da) |
| DD (1) | DD284020A5 (da) |
| DE (1) | DE68908812T2 (da) |
| DK (1) | DK169033B1 (da) |
| EG (1) | EG18934A (da) |
| ES (1) | ES2058537T3 (da) |
| FI (1) | FI893576A (da) |
| HU (1) | HU204527B (da) |
| IE (1) | IE892420L (da) |
| IL (1) | IL91055A0 (da) |
| MX (1) | MX173143B (da) |
| MY (1) | MY104136A (da) |
| NO (1) | NO168773C (da) |
| NZ (1) | NZ230091A (da) |
| PL (1) | PL161181B1 (da) |
| PT (1) | PT91273A (da) |
| RU (1) | RU1777599C (da) |
| YU (1) | YU47209B (da) |
| ZA (1) | ZA895680B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5151544A (en) * | 1990-05-25 | 1992-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins |
| US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
| US5811605A (en) * | 1997-02-19 | 1998-09-22 | Ppg Industries, Inc. | Preparation of 1,2,3,3-tetrachloropropene |
| US8258313B2 (en) * | 2007-07-19 | 2012-09-04 | Tokuyama Corporation | Compound having hydantoin ring and method of producing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| DE3367103D1 (en) * | 1982-11-10 | 1986-11-27 | Pfizer | Sorbinil by optical resolution with aminopinane derivatives |
| ATE37371T1 (de) * | 1984-08-20 | 1988-10-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung asymmetrischer hydantoine. |
| HU198051B (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-28 | Pfizer | Process for producing spiro square brackets open imidazolidine-4,5'(6h)-quinoline square brackets closed-2,5-dione derivatives |
-
1988
- 1988-07-27 US US07/224,966 patent/US4952694A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-19 DE DE89307339T patent/DE68908812T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-19 AT AT89307339T patent/ATE93859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 ES ES89307339T patent/ES2058537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 EP EP89307339A patent/EP0352959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 IL IL91055A patent/IL91055A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 MY MYPI89001006A patent/MY104136A/en unknown
- 1989-07-25 PL PL1989280758A patent/PL161181B1/pl unknown
- 1989-07-25 DD DD89331128A patent/DD284020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-25 YU YU149189A patent/YU47209B/sh unknown
- 1989-07-25 PT PT91273A patent/PT91273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 FI FI893576A patent/FI893576A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 DK DK367889A patent/DK169033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 IE IE892420A patent/IE892420L/xx unknown
- 1989-07-26 HU HU893807A patent/HU204527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 KR KR1019890010570A patent/KR910002839B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 JP JP1193779A patent/JPH0625152B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 NO NO893053A patent/NO168773C/no unknown
- 1989-07-26 ZA ZA895680A patent/ZA895680B/xx unknown
- 1989-07-26 EG EG35689A patent/EG18934A/xx active
- 1989-07-26 RU SU894614599A patent/RU1777599C/ru active
- 1989-07-26 NZ NZ230091A patent/NZ230091A/en unknown
- 1989-07-27 CN CN89107312A patent/CN1023645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-27 MX MX016955A patent/MX173143B/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985574A (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| US5104890A (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
| CA1119180A (en) | Derivatives of trans-3-hydroxy-4-amino-chromans | |
| IE851405L (en) | Dianhydrohexite derivatives | |
| US4800212A (en) | Pyrrolidone-2 compounds and anti-hypertensive use thereof | |
| FI79319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. | |
| DK169033B1 (da) | Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske spiro-hydantoin-forbindelser i deres optiske antipoder og mellemprodukter ved fremgangsmåden | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| SK286879B6 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| KR0179364B1 (ko) | 치환된 디히드로벤조피란올의 (3s,4r)-이성체를 제조하는 방법 | |
| DK167021B1 (da) | Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse | |
| US5236935A (en) | Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US5006657A (en) | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins | |
| SE509634C2 (sv) | Förfarande för omvandling av 2,3-dihydro-3-hydroxi-2- (4- metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on med cis-(2R,3R)- konfiguration till en blandning av cis-(2R,3R)- och cis- (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-1,5- bensotiazepin-4(5H)-on | |
| US5574176A (en) | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| US4985573A (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| US4720559A (en) | Certain 2,3-dihydobenzofuran-3-yl acetic acids and their method of preparation | |
| JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
| Li et al. | Regio-and diastereoselective ring-opening of (S)-(−)-2-(trifluoromethyl) oxirane with chiral 2, 5-disubstituted tetrahydroquinolines in hexafluoro-2-propanol | |
| EP0702952A1 (en) | Benzopyran derivative | |
| NO781127L (no) | Nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydro-benzofuranderivater, og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |