NO781127L - Nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydro-benzofuranderivater, og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydro-benzofuranderivater, og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO781127L NO781127L NO781127A NO781127A NO781127L NO 781127 L NO781127 L NO 781127L NO 781127 A NO781127 A NO 781127A NO 781127 A NO781127 A NO 781127A NO 781127 L NO781127 L NO 781127L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- group
- dihydro
- alkoxy
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- -1 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydrobenzofuran Chemical class 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTVRPORHQJWFJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound CNC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 PTVRPORHQJWFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- JQDQRXJARTYHCG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound NC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 JQDQRXJARTYHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- DIPDXGIPAWMAJQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCC)=CC2=C1CC(C)O2 DIPDXGIPAWMAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVUFDCXTAJWMIP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 YVUFDCXTAJWMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IUZZEKOGLDLEEN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC2=C1CC(C)O2 IUZZEKOGLDLEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- MWOYLWFXZPHYBG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C(OC)=CC=2OC(C)CC=2C=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MWOYLWFXZPHYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVVMZQTRLNZEU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC(NC(=O)OCC)=CC2=C1CC(C)O2 OZVVMZQTRLNZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVFADRNOAGELQG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 XVFADRNOAGELQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFUCLQZSIDXIOT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 VFUCLQZSIDXIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXURLAMDGXPQQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 XLXURLAMDGXPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCKPGWSUUYTJNQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 XCKPGWSUUYTJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- JFHHDAIVSQHWAX-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 JFHHDAIVSQHWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LFWHPCMCEROTFE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=2OC(C)CC=2C=1C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 LFWHPCMCEROTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIRNGVVZBINFMX-UHFFFAOYSA-N 2-allylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC=C QIRNGVVZBINFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZHLJFRHBGTKG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(methylamino)-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-ol Chemical compound CNC1=CC(O)=CC2=C1CC(C)O2 QCZHLJFRHBGTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCUBAFNHIFJAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WUCUBAFNHIFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUXCNYHOCAORC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C(O)C2=C1OC(C)C2 ZXUXCNYHOCAORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWWLCGHZKRZMX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-amine Chemical compound COC1=CC(NC)=CC2=C1CC(C)O2 IPWWLCGHZKRZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- WIBUSMFVNUWHPI-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C(C(O)=O)C2=C1OC(C)C2 WIBUSMFVNUWHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVIZAHWXZSKQH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 SUVIZAHWXZSKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTYQFONGCXPOI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-n-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound CCCNC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 RZTYQFONGCXPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKKDRQJGLQWAR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 DMKKDRQJGLQWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 241001061269 Lestes Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEZEUSSYUDLFZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-(methylamino)-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl] acetate Chemical compound CNC1=CC(OC(C)=O)=CC2=C1CC(C)O2 MOEZEUSSYUDLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDCFUPGKKXLJLH-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-(methylamino)-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=CC(OC(C)=O)=CC2=C1CC(C)O2 MDCFUPGKKXLJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- CABNHQVOPZJGOH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(6-ethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(OCC)=CC2=C1CC(C)O2 CABNHQVOPZJGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PNPJUFRRNVEKLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-but-2-enyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC(OC)=CC(O)=C1CC=CC PNPJUFRRNVEKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKQNVAODWYVBD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methoxy-2-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(O)=C1CC=C UCKQNVAODWYVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGHTFOVECGGKH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methoxy-4-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(CC=C)C(OC)=C1 HPGHTFOVECGGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFENBPJIWZOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC(OC)=C1 MNWFENBPJIWZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHURLNKHEWXKHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(OCC=C)=C1 BHURLNKHEWXKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWBMZXBXNBREL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-but-2-enyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC(O)=C(CC=CC)C(OC)=C1 LJWBMZXBXNBREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CLDXYHTTXGAWNQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-2-oxo-2-phenylethanesulfonamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=2OC(C)CC=2C=1NS(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CLDXYHTTXGAWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJAFPPAAKLOQU-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 OQJAFPPAAKLOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYQKAYHBARYQX-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 HKYQKAYHBARYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJGZXQZHKVNTR-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)C1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 QHJGZXQZHKVNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVUUNBSVLPMSY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound CCNC1=CC(OC)=CC2=C1CC(C)O2 MDVUUNBSVLPMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical class O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxybenzene Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1 POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydrobenzofuran-derivater og fremgangsmåte til deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2,4,6-trisubsti-tuerte-2,3-dihydrobenzofuraner, samt fremgangsmåte til deres fremstilling. Disse forbindelser hvori substituenten i 2-stillingen er en metyl- eller en etylgruppe representerer en ny klasse forbindelser. Det er kjent noen eksempler på 2,4,6-trisubstituerte-benzofuraner (benzofuran-kjernen har den generelle formel:
se f.eks. A. Wahhab, J. Prakt. Chem. 314, 213, 1972. Andre benzofuraner som er variert substituert ved en eller flere mulige stillinger, er beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., side 915, 1967å J. Org. Chem., 28, 398, 1963 og J. Org. Chem., 30, 1246, 1965.
De nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydrobenzofuran-derivater som omfattes av foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller metyl; en av R1og R2er hydroksy, (C1-4)alkoksy eller (C2_4)alkanoyloksy, og den andre er valgt fra cyano, karbo(C1-4)alkoksy, karbamoyl og en -NR^R^gruppe,
hvor R_ og R^uavhengig er hydrogen, (C^_4)alkyl, (C2_4)alkanoyl, karbo (C-^_4) alkoksy, karbobenzyloksy, karbamoyl, mono- og di-(C^_^)-alkylamino-(C-L_4) alkyl, benzensulfony 1, toluensulfonyl, alkylsulfonyl eller fenasylsulfonyl; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
Forbindelsene har antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning.
Betegnelsen "(C^_4)alkyl" omfatter alkylradikaler valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl og tert.-butyl; betegnelsen " (C^_4)alkoksy" omfatter alkoksygrupper
valgt fra metoksy,. etoksy, propoksy, isopropoksy-, butoksy, sek.-butoksy og tert.-butoksy; betegnelsen "(C2_4)alkanoyloksy" omfatter alkanoyloksygrupper valgt fra acetyloksy, propionyl-
oksy og butyryloksy; betegnelsen "lavere (C2_4)alkanoyl" omfatter alkanoylradikaler valgt fra acetyl, propionyl og butirryl. En foretrukken gruppe forbindelser omfatter de forbindelser med formel I hvor R er hydrogen eller metyl, en av R^og R2 er hydroksy, (C^_4)alkoksy, som definert ovenfor, eller (C2_4)ali-fatisk alkanoyloksy, som definert ovenfor, og den andre er gruppen -NR^R^hvor R^og R^uavhengig er hydrogen eller en (Cj__4)alkylgruppe, som definert ovenfor; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
Den mest foretrukne gruppe forbindelser omfatter de forbindelser med formel I hvor R er et hydrogenatom, en av R^
og R2er en (C^_4)alkoksygruppe og den andre er gruppen -NR^R^hvor R^og R^hver uavhengig er hydrogen eller (C^_4)alkyl,
samt salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
Syrer som er særlig egnet for dannelse av terapeutisk nyttige salter er både organiske og uorganiske syrer. Slike syrer er f.eks. alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer,
f.eks. maursyre, eddiksyre, ravsyre, oksalsyre, eplesyre,
vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, benzosyre og salisylsyre, og mineralsyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre og perklorsyre. Forbindelsene med formel I frem-
stilles ved hjelp av metoder som, som første trinn, omfatter dannelse av den grunnleggende 2,3-dihydrobenzofurankjerne, ved ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning. For oppfinnelsens formål må radikalet -CH2_CH=CH-R befinne seg enten i 2-stillingen eller i 4-stillingen. Således, når R er hydrogen, er forbindelsen med formel II et o-allylfenolderivat; og når R er metyl, er forbindelsen med formel II et o-krotylfenylderivat.
Avhengig av plasseringen av allyl- eller krotylgruppen
i benzenringen, oppnås ringslutning til 2,3-dihydrobenzofuraner ved termisk eller syreindusert ringslutning ifølge neden-stående reaksjonsskjemaer:
I praksis utføres ringslutningen av 2-allyl- eller 2-krotyl-3-hydroksy-5-metoksybenzosyremetylestere ifølge skjema A ved oppvarming av utgangsmaterialet i en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller karbondioksyd, til en temperatur som varierer fra ca. 200° til ca. 280°C i omkring 2-4 timer. Den ringsluttede forbindelse innvinnes deretter ved bruk av vanlige metoder som omfatter oppløsning av den avkjølte reaksjonsmasse i en vandig alkalisk oppløsning, ekstraksjon med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, inndampning av den organiske fase og rensing av produktet ved vakuumdestillasjon eller søyle-kromatografi. Denne reaksjon kan alternativt utføres i et nøy-tralt eller basisk høytkokende organisk oppløsningsraiddel, idet det foretas oppvarming av reaksjonsblandingen til tilbakeløps-temperaturen i 2-6 timer. Ved slutten av denne tid, inndampes oppløsningsmidlet og ringslutningsproduktet innvinnes som beskrevet ovenfor.
Ifølge skjema B utføres den syreinduserte ringslutning
av 4-allyl- eller 4-krotyl-3-hydroksy-5-metoksybenzosyremetyl-estere ved oppløsning av utgangsmaterialet i eddiksyre og deretter tilsetning av hydrobromsyre.
Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur, men det er imidlertid vanligvis foretrukket å foreta oppvarming eller endog tilbakeløpskoking av den oppnådde reaksjonsblanding for å øke hastigheten på reaksjonen som kan fullføres iløpet 1-4 timer. Separering og rensing av de oppnådde 2,3-dihydrobenzofuraner foretas på vanlig måte, idet det må tas hensyn til at de sure reak-sjonsbetingelser befordrer hydrolyse av karbometoksygruppen.
Det er også funnet at når reaksjonstiden forlenges opp til 7-10 timer, kan hydrolyse av metoksygruppen til en hydroksygruppe finne sted.
Utgangsmaterialene med formel II kan lett fremstilles
ved Claisen-omleiring av allylfenyletere med formelen:
hvor R er hydrogen eller metyl, utført som beskrevet av Tarbell i Organic Reactions, vol. II, New York, 194 4, dvs. ved oppvarming av allylfenyleteren i fravær av oppløsningsmiddel til en temperatur mellom 180 og 220°C, eller tilbakeløpskoking av en oppløsning av en forbindelse med formel III i et basisk eller nøytralt høytkokende organisk oppløsningsmiddel.
Passende oppløsningsmidler som kan anvendes er.N,N-di-metylanilin, N,N-dietylanilin, parafinolje, tetralin og kerosen. Omleiringen utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære. Inn vinning av de oppnådde isomerer oppnås under anvendelse av vanlige metoder, idet det tas hensyn til de forskjellige opp-løseligheter av de tilsvarende karboksylsyrer, oppnådd ved alkalisk hydrolyse, i vandige oppløsninger.
De to isomerer kan alternativt utfelles som en blanding og separeres ved søylekromatografi. Vanlige forestringsmetoder gir de ønskede produkter med formel II.
Ifølge metodene som skissert i skjemaene A og B, oppnås forbindelser med formel I hvor R er hydrogen eller metyl,
en av R^ og R2er et metoksyradikal og den andre er en karboksy-eller karbometoksygruppe.
Når andre forbindelser med formel I er ønsket, må de tilsvarende grupper innføres ved hjelp av åpenbare kjemiske modifikasjoner som er helt vanlige innen teknikken. Således leder alkalisk hydrolyse av karbometoksysubstituenten i 4-stilling til den tilsvarende karboksygruppe som igjen, hvilket også gjelder karboksygruppen i 6-stillingen dannet ved den syreinduserte ringslutning, kan omsettes med en (C^_^)alkanol i nærvær av et sterkt surt medium for dannelse av de ønskede 4-eller 6-krabo (C-j__4) alkoksyderivater .
Karboksygruppen i 4- eller 6-stillingen kan gjennomgå andre kjemiske modifikasjoner. For hensiktsmessighets skyld omdannes den først til den mer reaktive-COhal-gruppe, hvor hal er et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, som igjen kan omdannes til den tilsvarende -CON^-gruppe ved omsetning med NaN^.
-COhal-gruppen omdannes alternativt ved ammonolyse
til det tilsvarende amid som kan dehydratiseres og således gi forbindelser med formel I hvor R^eller R ? er cyano.
Benzofuranforbindelsene som har -CON^-gruppen i 4-
eller 6-stilling, fremstilt som angitt ovenfor, er mellompro-dukter for fremstilling av andre forbindelser som omfattes av den generelle formel.
Således gir termisk dekomponering av -CON^-gruppen forbindelser med formel I hvor R^eller R2er amino, dvs. gruppen
-NR^R^hvori R^og R^er hydrogen, mens derimot, hvis dekompo-neringen finner sted i nærvær av en (C^_4)alkanol eller benzyl-alkohol, oppnås forbindelser med formelen I hvori R^eller R^er karbo(C^_4)alkoksyamino- eller karbobenzyloksyaminoradikal. Fra disse forbindelser kan man lett ved hjelp av et enkelt reduktivt
trinn, fremstille forbindelser hvor R, eller R2 er metylamino. Blant reduksjonsmidlene foretrekkes litiumaluminiumhydrid.
Substituentene R^og R^forskjellig fra hydrogen, inn-føres også ved hjelp av kjente metoder ved omsetning av de tilsvarende 4- eller 6-usubstituerte aminoderivater med passende reaktanter.
Således gir f.eks. omsetning med et alkyleringsmiddel, slik som (C^_4)alkylhalogenider eller (C^_4)alkylsulfater, forbindelser hvor R^eller R^eller begge er (C^_^)alkylgrupper. Forbindelser hvori R^ eller/og R^er et (C2~4)alkanoylradikal, oppnås ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvori R^ eller/og R^er hydrogen, med halogenider eller anhydrider av (C2_4)alifatiske syrer. Karbo(C^_^)alkoksy- og karbobenzyloksy-aminogrupper oppnås ved omsetning med tilsvarende (C^_4)alkyl-
og benzylkarbonater. De kan videre omdannes til 4- eller 6-metylaminoderivatene som omtalt ovenfor. Benzensulfonyl-, toluensulfonyl-, (C^_^)alkylsulfonyl- og fenasylsulfonyl-gruppene innføres på hensiktsmessig måte ved omsetning med benzensulfonyl-, toluensulfonyl-, (C^_^)alkylsulfonyl- og fenasylsulfonylhalogen-ider, respektivt, mens derimot karbamoylgruppen kan innføres, ved omsetning av det usubstituerte aminoderivat med et alkaliiso-cyanat i et surt medium.
En gunstig måte for oppnåelse av forbindelsene hvori
en av R^og R2er en (C2_^)alkylaminogruppe, er reduksjon av (C2-_4) acylsubstituentene på aminogruppen.
Metoksygruppen i 4- eller 6-stillingen kan også omdannes ved hjelp av kjemiske reaksjoner til en annen gruppe som omfattes av betydningene for nevnte substituent: demetylering kan foretas ved tilbakeløpskoking av forbindelsen med HBr/AcOH-blandinger eller alternativt ved tilbakeløpskoking av en CS,>-eller nitrobenzenoppløsning av forbindelsen med vannfritt AlCl^og dekomponering av det oppnådde aluminiumkompleks med vann. Omsetning av det således oppnådde hydroksyderivat med (C2_^)-alkylsulfater i et sterkt alkalisk medium gir de tilsvarende (C2_4)alkoksyderivater, mens derimot (C2_^)alkanoyloksygruppen i 4- eller 6-stillingen kan oppnås ved omsetning med et egnet (C2_^)alifatisk acylhalogenid eller -anhydrid under sure beting-elser .
Det skal forstås at alternative metoder som hensiktsmessig kan anvendes for omdannelse av et forut eksisterende radikal til et annet som omfattes av de angitte definisjoner, omfattes av foreliggende oppfinnelse selvom de ikke er spesielt beskrevet.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel I antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning. De har også lav toksisitet siden LD,. Q-verdiene aldri er lavere enn 1000 mg/kg oralt hos mus og høyere enn 2000 mg/kg oralt hos rotter. Toksisitetene ble bestemt ifølge Lichtfield og Cilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther. , _96, 99, 1949.
Den antiinflammatoriske aktivitet ble bestemt ved hjelp av flere metoder; "og ved en metode ble forbindelsenes evne til å redusere ødem indusert i poten hos rotte ved injeksjon av karragenin, vurdert og bestemt og forsøket ble utført ifølge metoden som bestrevet av CA. Winter et al. i Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 544, (1962). Ifølge en annen metode undersøkte man forbindelsenes virkning med hensyn til reduksjon av vekten av granuloma dannet på en bomullspellet innplantert subkutant i en rotte, ved anvendelse av metoden som beskrevet av Meier et al. i Experientia 6, 469, (1950).
Representative forsøk har vist at forbindelsene som angitt i eksempel 11, nemlig 2,3-dihydro-6-metoksy-N,2-dimetyl-4-benzofuranamin forårsaket en reduksjon av det karragenin-induserte ødem på rundt 70% over kontrollene selv ved administra-sjon i en absolutt sikker dose, dvs. rundt 1/5 av dens LDj-q-verdi. I forsøket med granuloma-bomullspellet reduserer den samme forbindelsen i den samme dosering vekten av nevnte granuloma med mer enn 40% over kontrollene.
Den viktigste farmakologiske egenskap til forbindelsene er imidlertid at de også er effektive i det adjuvantia-induserte arthritis-forsøk hos rotter. Dette forsøk er absolutt relevant idet adjuvantia-arthritis er en av de beste farmakologiske para-metre hvormed en farmakolog kan undersøke forbindelser med hensyn til deres mulige antiinfalmmatoriske aktivitet, på grunn av den parallelisme av effekter som eksisterer mellom nevnte arthritis og noen leddsykdommer som er observert hos mennesker (se S.M. Pearson, Arthritis and allied conditions, side 119, Lea and Febinger Publ., 1967 og CM. Pearson, J. Chronic Diseases, 16, 863 , 1963) .
Forsøket angående adjuvantia-indusert arthritis ble ut- ført som beskrevet av B.B. Newbould i Brit»Jour. Pharmacol., 21, 127, (1963). Målet for effektivitet hos forbindelsen i dette forsøk er gitt ved deres evne til å redusere volumet av bakpotene hos laboratoriedyr. I et annet representativt forsøk viste forbindelsene i eksempel 11 seg å være betydelig mer aktive i forsøket med adjuvantia-indusert arthritis enn acetylsalisyl-syre som er et av de mest effektive og utbredt benyttede anti-reumatiske legemiddel. De oppnådde resultater , som er angitt i neden-stående tabell, ble oppnådd ved forsøk med forbindelsene i en dosering tilsvarende 1/5 av deres LD^^-verdi.
Disse gunstige egenskaper er også forbundet med interes-sante analgetiske og antipyretiske egenskaper som ble undersøkt ved hjelp av metodene beskrevet av Randall et. al. i Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409, (1957) og av Builler et al. i J. Pharm. Pharmacol. 9, 128, (1957), respektivt. Det skal også påpekes
at de nye 2,3-dihydrobenzofuran-derivatene utviser en meget lav ulcerogenisk aktivitet som er flere ganger mindre enn den som observeres med kjente og terapeutisk nyttige antiinflammatoriske stoffer. Den ulcerogene virkning ble bestemt ifølge Thuillier et.al. Chim. Ther. 3, 51, (1968).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- mety1- 4- benzofurankarboksyl-syrernet<y>leste<r>
2-allyl-3-hydroksy-5-metoksybenzosyremetylester oppvarmes i nitrogenatmosfære til 260°C i omkring 3 timer. Ved avkjøl-ing oppløses reaksjonsmassen i en liten mengde 20% KOH og den vandige alkaliske oppløsning ekstraheres deretter med etyleter. Den organiske fasen inndampes og den urene rest gir den ovenfor angitte forbindelse i et utbytte på 45%. Kp/0,3 mmHg 136-138°C.
Eksempel 2: 2, 3- dihydro- 4- metoksy- 2- metyl- 6- benzofurankarbok-sylsyre
1 g 4-allyl-3-hydroksy-5-metoksybenzosyremetylester i
5 ml iseddik og 1,5 ml 48% HBr kokes under tilbakeløp i 3
timer. Deretter konsentreres blandingen til tørrhet og den urene rest oppløses i en vandig alkalisk oppløsning. 0,3 g dimetyl-sulfat tilsettes til den resulterende oppløsning som tilbake-løpskokes i ytterligere 2 timer. Den ønskede forbindelse som utfelles ved surgjøring av den avkjølte reaksjonsblanding omkrystalliseres fra etyleter-petroleumeter. Utbytte 60%, smp. 180-182°C.
Eksempel 3: 2, 3- dihydro- 4- hydroksy- 2- metyl- 6- benzofurankarbok-sylsyre
En blanding av 30 g 4-allyl-3-hydroksy-5-metoksybenzo-syre, 150 ml iseddik og 45 ml 48% HBr oppvarmes til tilbakeløps-temperatur i 8 timer. Deretter konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet og den oppnådde rest, malt med vann og filtrert, krystalliseres fra etyleter-petroleumeter. Produktet oppnås i et utbytte på 19,9 g (71% av det teoretiske utbytte) og har et smeltepunkt på 181-184°C.
Eksempel 4: 2, 3- dihydro- 6- hydroksy- 2- metyl- 4- benzofurankarbok-sylsyre
Til en oppløsning av 35 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofurankarboksylsyremetylester, fremstilt i eksempel 1, i 160 ml eddiksyre, tilsettes 60 ml 48% HBr og den resulterende blanding tilbakeløpskokes i 16 timer. Deretter konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet og resten oppløses i konsentrert NaOH. Den oppnådde oppløsning, som oppvarmes i et vannbad i 2 timer, avkjøles, surgjøres med konsentrert HC1 og ekstraheres med eter. Inndampning av eterekstraktet gir en uren rest som renses ved søylekromatografi under anvendelse av en blanding av CHCl^og MeOH som elueringsmiddel, idet prosent-andelen av MeOH gradvis økes. Den ønskede forbindelse, som innvinnes fra de siste fraksjoner (CHCl^+ 3% MeOH), krystalliseres fra etyleter-petroleumeter. Utbytte 14,2 g (47% av det teoretiske utbytte), smp. 225-227°C.
Eksempel 5: 6- etoksy- 2, 3- dihydro- 2- metyl- 4- benzofurankarboksyl-syre
6,9 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 4 oppløses i
25 ml 22% NaOH og den resulterende oppløsning holdes ved 30°C
under dråpevis tilsetning av 9 ml dietylsulfat, hvoretter til-bakeløpskoking foretas i 2 timer. Etter tilsetning av 2 ml konsentrert NaOH, fortsettes oppvarmingen i ytterligere 2 timer. Deretter avkjøles blandingen, surgjøres med konsentrert HCl og filtreres. Det faste stoff som innvinnes på filteret oppløses i etyleter og den oppnådde oppløsning tørkes over Na2S0^og konsentreres deretter til et lite volum. Det faste stoff som utfelles ved tilsetning av petroleumeter omkrystalliseres fra etyleter og gir 5,9 g (7 5% av det teoretiske utbytte) av 6-etoksy-2,3-dihydro-2-metyl-4-benzofurankarboksylsyre som smelter med 155-157°C.
Eksempel 6: ( 6- etoksy- 2, 3- dihydro- 2- metyl- 4- benzofuranyl) karbamin-syreetylester
a) En oppløsning bestående av 5,7 g 6-etoksy-2,3-dihydro-2-metyl-4-benzofurankarboksylsyre, fremstilt som angitt i eksempel
5, 3,7 ml SOC^, noen dråper N,N-dimetylformamid og 60 ml vann-
fri benzen, kokes forsiktig under tilbakeløp i 4 timer. Etter denne tid konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet og.den oppnådde rest, oppløst i 65 ml aceton, avkjøles til 5°C, mens en oppløsning av 2,8 g natriumazid i 8 ml vann gradvis tilsettes under omrøring. Omrøring ved samme temperatur fortsettes i ytterligere 1 time hvoretter reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres med eter. Inndampning av den organiske fasen gir en oljeaktig rest som er azidet av karboksylsyre-utgangsforbindelsen.
b) Denne oljeaktige rest, oppløst i 60 ml vannfri xylen, oppvarmes gradvis til 120°C og holdes ved denne temperatur i
30 minutter. Deretter tilsettes 10 ml EtOH dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter kokes under tilbakeløp i 3 timer. Resten som oppnås ved inndampning av oppløsningsmidlet krystalliseres fra etyleter og dette gir 5,3 g (93% av det teoretiske utbytte) av den ovenfor angitte ønskede forbindelse, smp. 64°C. Eksempel 7: 6- etoksy- 2, 3- dihydro- N, 2- dimetyl- 4- benzofuranamin-hydroklorid
En oppløsning av 4,1 g av forbindelsen fremstilt i
eksempel 6, i 30 ml vannfri benzen tilsettes gradvis til en suspensjon av LiAlH^(1 g) i vannfri etyleter (35 ml). Den oppnådde reaksjonsblanding tilbakeløpskokes i 6 timer og av-
kjøles deretter og aluminiumkomplekset dekomponeres ved tilsetning av 3 ml vann. Etter omrøring ved romtemperatur i 30
minutter kasseres de uorganiske salter ved filtrering, filtratet inndampes og HCl bobles inn i en oppløsning av den oppnådde rest i etyleter. Bunnfallet som dannes innvinnes på filteret og omkrystalliseres fra etylalkohol-etyleter og dette gir 3 g (80% av det teoretiske utbytte) av den ovenfor angitte ønskede forbindelse som smelter ved 173-175°C.
Eksempel 8: 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofurankarbok-sylsyre
Til en omrørt blanding av 158 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofurankarboksylsyremetylester og 88,5 g natrium-hydroksyd-flak i 320 ml vann, tilsettes etanol gradvis inntil en klar oppløsning oppnås. Reaksjonsblandingen hensettes ved romtemperatur i omkring 5 timer hvoretter oppløsningsmidlet ' inndampes under redusert trykk og den oppnådde rest, opptatt i.vann og surgjort med fortynnet HCl, ekstraheres med eter. Konsentrasjon av den organiske fasen til tørrhet og krystallisering av resten fra etyleter ved tilsetning av petroleumeter, gir 106 g (71,6% av det teoretiske utbytte) av den ovenfor angitte ønskede forbindelse, smp. 153-155°C.
Eksempel 9: 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranamin
7 0 ml SOCI2dryppes ved romtemperatur i en omrørt opp-løsning av 106,8 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuran-karboksylsyre i 840 ml vannfri benzen. Etter at tilsetningen er avsluttet oppvarmes reaksjonsblandingen til 80°C i 5 timer og konsentreres deretter til tørrhet. Den således oppnådde rest, bestående av acylkloridet av utgangssyren, renses ved krystallisering fra etyleter-petroleumeter og oppløses i 1370 ml vannfri aceton. Til den resulterende oppløsning avkjølt under om-røring til +5°C, tilsettes gradvis 61,6 g NaN^oppløst i 180 ml vann. Sistnevnte temperatur opprettholdes i ytterligere 1 time hvoretter reaksjonsblandingen helles i 4600 ml destillert kaldt vann. Ekstraksjon med etyleter og inndampning av den organiske fasen gir det urene azid av karboksylsyre-utgangsforbindelsen som renses ved krystallisering fra etyleter.
En oppløsning av dette mellomprodukt i 100 ml etyleter tilsettes gradvis under omrøring til 600 ml etylenglykol opp-varmet i et oljebad til 85°C. Når tilsetningen er avsluttet, økes temperaturen til 220°C i 5 minutter hvoretter reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med en etylenglykol-oppløsning av 98 g KOH-flak og tilbakeløpskokes i 20 minutter.. Etter av-kjøling helles reaksjonsblandingen i 1200 ml destillert isvann, omrøres i 10 minutter surgjøres med konsentrert HCl og etter 15 minutter gjøres det hele igjen basisk med konsentrert NaOH. Ved ekstraksjon med etyleter, inndampning av dette organiske ekstrakt og krystallisering av den resulterende rest fra petroleumeter, oppnås 81 g av den ønskede forbindelse. Smp. 59-61°C. Totalt utbytte beregnet på karboksylsyre-utgangsforbindelsen er 88,6%.
Eksempel 10: ( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-karbaminsyreetylester
55,75 g etylklorkarbonat i 100 ml vannfri benzen tilsettes gradvis ved 5°C til en omrørt oppløsning av 81 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin og 46 ml trietylamin i 700 ml vannfri benzen. Etter at tilsetningen er ferdig, varmes reaksjonsblandingen svakt og omrøring fortsettes ved romtemperatur i 3 timer. Deretter kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i
2 timer, avkjøles, vaskes med vann, tørkes over Na2S04og konsentreres til tørrhet hvilket gir 95,81 g (83,5 'av det teoretiske utbytte) av den ønskede forbindelse, kp/0,4 mmHg 172°C. Eksempel 11: 2, 3- dihydro- 6- metoksy- N, 2- dimetyl- 4- benzofuranamin
95,81 g (2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranyl)-karbaminsyreetylester fremstilt som angitt i eksempel 10, opp-løses i 385 ml vannfri etyleter og den resulterende oppløsning inndryppes i en omrørt suspensjon av 21,01 g LiAlH^i 600 ml vannfri etyleter avkjølt til 0°C, hvoretter den oppnådde reaksjonsblanding tilbakeløpskokes i 5 timer. Etter avkjøling tilsettes 63 ml kaldt, destillert vann til reaksjonsblandingen og de uorganiske salter som utfelles passeres ved filtrering. Filtratet, tørket over Na^ SO^, inndampes og dette gir en oljeaktig rest som renset ved vakuumdestillasjon gir 34 g av den ønskede forbindelse, kp/0,3 mmHg 137°C. Denne forbindelse som lett størkner, smelter ved 53°C (fra etyleter-petroleumeter). Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 147°C.
Eksempel 12: N-( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-propanamid
Denne forbindelse fremstilles ifølge metoden som beskrevet i eksempel 10 ved omsetning av 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin-utgangsforbindelsen med propionylklorid isteden for etylklorkarbonat. Smp. 101-102°C (fra etyl-
eter), utbytte 44 g (75% av det teoretiske).
Eksempel 13: 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- N- propyl- 4- benzofuranamin
En oppløsning av 3,2 g N-(2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranyl)propanamid fremstilt som angitt i foregående eksempel, i 30 ml vannfri benzen tilsettes gradvis til en suspensjon av 1,1 g LiAlH^i 30 ml vannfri etyleter ved 0°C
og den resulterende reaksjonsblanding^oppvarmes til tilbake-løpstemperatur i 6 timer. Deretter senkes temperaturen til 0°C og aluminiumkomplekset dekomponeres ved tilsetning av 3,3 ml vann. Etter 3 0 minutters omrøring ved romtemperatur kasseres de uorganiske salter ved filtrering og filtratet, tørket over Na2S04, konsentreres til tørrhet- Destillsasjon i vakuum av
den oppnådde rest gir 2,8 g (93% av det teoretiske utbytte) av den ønskede forbindelse, kp/0,2 mmHg 140-142°C. Det tilsvarende hydroklorid fremstilt ved behandling av den frie base med HCl smelter ved 110-111°C.
Eksempel 14: N- ety1- 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranamin
3 g 2, 3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benz'ofuranamin- og 2,02 g.trietylamin i 30 ml vannfri benzen helles i en reaksjons-beholder av stål og det tilsettes 5 ml etylbromid og spor av kaliumjodid. Reaksjonsbeholderen lukkes og oppvarmes i et oljebad til 100°C i 15 timer. Deretter får reaksjonsblandingen avkjøles og blir filtrert. Filtratet konsentreres til tørrhet og dette gir en oljeaktig rest som ved destillasjon under redusert trykk gir 1,1 g av det ønskede produkt, kp/0,5 mmHg 13 5°C. Eksempel 15: N, N- dietyl- 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranamin
Alkyleringsreaksjonen utføres nøyaktig som i foregående eksempel og de samme metoder følges opp til den andre filtrering. Deretter, for å innvinne det ønskede dietylaminoderivat,
kasseres benzenfiltratet inneholdende monoetylaminoderivatet, mens derimot det resterende faste stoff opptas i vann. Den oppnådde oppløsning avkjøles, gjøres basisk ved tilsetning av 50% NaOH og ekstraheres grundig med etyleter. Den oljeaktige rest som oppnås ved inndampning av den organiske fasen destilleres under redusert trykk og dette gir 1,2 g N,N-dietyl-2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin, kp/0,5 mmHg = 131°C.
Eksempel 16: N-( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-acetamid
Denne forbindelse fremstilles ifølge metodene i eksempel 10 ved omsetning av 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin med acetylklorid. Smp. 104°C (fra isopropyleter/etylalkohol).
Eksempel 17: N-( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-diacetamid
En reaksjonsblanding bestående av 2,4 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin, 10 ml eddiksyreanhydrid og en dråpe pyridin oppvarmes til 130-140°C i 90 minutter. Etter avkjøling og inndampning av overskudd eddiksyreanhydrid, destilleres resten under redusert trykk og dette gir 2,4 g (69%
av det teoretiske utbytte) av den ønskede forbindelse, kp/0,4 mmHg 160°C. Destillatet som stivner krystalliseres fra etyleter-petroleumeter, smp. 56-57°C.
Eksempel 18: ( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-fenylacetamid
Denne forbindelse fremstilles ifølge metodene som angitt i eksempel 10 ved å utgå fra 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin og benzoylklorid. Smp. 148°C, (fra isopropyleter-etylalkohol).
Eksempel 19: N, N- dietyl- N'-( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4-benzofuranyl)- 1, 2- etandiamindihydroklorid
2,80 g 2-dietylaminoetylklorid og spor av kaliumjodid tilsettes til en oppløsning av 3 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-mety1-4-benzofuranamin og 2,02 g trietylamin i 50 ml vannfri toluen og den resulterende reaksjonsblanding kokes under til-bakeløp i 16 timer. Etter avkjøling og vasking med vann tørkes toluenfasen over Na2SC>4og konsentreres deretter til tørrhet. Saltsyre tilsettes til en eteroppløsning av den resulterende oljeaktige rest inntil et fast stoff utfelles hvoretter av-kjøling foretas. Bunnfallet innvinnes på filteret og omkrystalliseres fra etanol ved tilsetning av etyleter, og dette gir 3,55 g av den ønskede forbindelse. Smp. 158-159°C.
Eksempel 20: N-( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-fenasylsulfonamid
Til en oppløsning av 15,5 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin og 10,5 g vannfri pyridin i 100 ml metylenklorid avkjølt til 0-5°C, tilsettes en oppløsning av 24,5 g fenasylsulfonylklorid i 80 ml metylenklorid. Etter at inndryppingen er avsluttet oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrøres i 5 timer. Deretter vaskes oppløsningen med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Krystallisering av den resulterende tykke olje fra etylalkohol-etyleter gir 16 g av den ønskede forbindelse som smelter ved 143-145°C.
Eksempel 21: N-( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-urea
2,5 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranamin oppløses i 16 ml 0,IN HCl og ved gradvis tilsetning av 1,1 g natriumcyanat til den resulterende oppløsning utfelles et hvitt krystallinsk fast stoff. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i et vannbad og etter 90 minutter foretas avkjøling og filtrering. Ved omkrystallisering av det oppnådde bunnfall fra etylalkohol oppnås 1,9 g (61% av det teoretiske utbytte) av den ønskede forbindelse, smp. 204-206°C.
Eksempel 22: ( 2, 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-karbaminsyrefenyImetylester
0,65 g fenylmetylklorkarbonat inndryppes. ved 5°C i en omrørt blanding inneholdende 0,7 g 2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranaminhydroklorid, 5 ml 2N NaOH og 10 ml kloroform. Når tilsetningen er avsluttet fortsettes kraftig omrøring i en time ved samme temperatur og i 2 timer ved romtemperatur. Deretter separeres den organiske fasen, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres til tørrhet. Den oppnådde rest krystalliseres to ganger fra etyleter-petroleumeter og dette gir 0,9 g (88% av det teoretiske utbytte) av (2,3-dihydro-6-metoksy-2-metyl-4-benzofuranyl)karbaminsyrefenyImetyl-ester, smp. 82-83°C.
Eksempel 23: N-( 2 , 3- dihydro- 6- metoksy- 2- metyl- 4- benzofuranyl)-N- metylpropanamid
Reaksjonen utføres som angitt i eksempel 10 ved inn-drypping av propionylklorid i en benzenoppløsning av 2,3-dihydro-6-metoksy-N-2-dimetyl-4-benzofuranamin og trietylamin. Innvinning av det urene sluttprodukt oppnås ved avkjøling av reaksjonsblandingen, som på forhånd er tilbakeløpskokt i 2 timer, separering av det oppnådde bunnfall som, malt med benzen og filtrert, deretter kasseres og sluttlig konsentrering av benzenfiltratet til tørrhet. Destillasjon under redusert trykk av den resulterende rest gir 2 g (90% av det teoretiske utbytte) ren
forbindelse. Kp/0,4 mmHg 140-142°C.
Eksempel 24: ( 2, 3- dihydro- 4- metoksy- 2- metyl- 6- benzofuranyl)-karbaminsyreetylester
En oppløsning av 4,5 ml SOC^ i 10 ml vannfri benzen tilsettes dråpevis til 6,5 g 2,3-dihydro-4-metoksy-2-metyl-6-benzofurankarboksylsyre, fremstilt i eksempel 2, suspendert i 65 ml vannfri benzen og noen dråper N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis^til 70-80°C og omrøres ved denne temperatur i 4 timer. Deretter inndampes oppløs-ningsmidlet og den oppnådde tykke olje oppløses i 65 ml aceton. 3,9 g NaN^i 15 ml vann tilsettes til den resulterende opp-løsning avkjølt til ca. 5 C og omrøring fortsettes ved denne temperatur i ytterligere 1 time.
Deretter helles reaksjonsblandingen i 400 ml isvann og ekstraheres to ganger med 100 ml etyleter. Den organiske fasen inndampes og resten som gjenoppløses i 150 ml etyleter og tørkes over Na^ SO^, konsentreres til et lite volum. Det faste stoff som utfelles ved tilsetning av petroleumeter oppløses i 60 ml vannfri xylen og oppvarmes under omrøring opp til 12 0 oC. Etter 30 minutter ved denne temperatur tilsettes 10 ml vannfri etanol og deretter oppvarmes blandingen i et oljebad til 130°C i 3 timer. Deretter konsentreres reaksjonsblandingen til tørr-het og den resulterende rest destilleres under redusert trykk hvorved fraksjonen som ved 0,4 mm Hg koker ved 170-180°C, opp-samles, og krystallisering fra etyleter/petroleumeter av det størknede destillat gir 5 g (78% av det teoretiske utbytte) av den ønskede forbindelse, smp. 93-94°C. Eksempel 25: 2, 3- dihydro- 4- metoksy- N, 2- dimetyl- 6- benzofuranamin
Denne forbindelse fremstilles ifølge metodene som angitt i eksempel 11, men ved å starte ut fra (2,3-dihydro-4-metoksy-2-metyl-6-benzofuranyl)carbaminsyretylester. Kp/0,2 mmHg 130°C, utbytte 94%.
Det tilsvarende hydroklorid, krystallisert fra etanol/ etyleter, smelter ved 157-158°C.
Eksempel 26: 2, 3- dihydro- 6- hydroksy- N, 2- dimety1- 4- benzofuranamin
5 ml 48% HBr tilsettes til en oppløsning av 5 g 2,3-dihydro-6-metoksy-N,2-dimetyl-4-benzofuranaminhydroklorid i 20 ml eddiksyre og den resulterende blanding tilbakeløpskokes i 16 timer. Deretter avdampes oppløsningsmidlet og resten, opptatt i natriumbikarbonat, ekstraheres grundig med eter. Inndampning av denne organiske fase, som på forhånd tørkes over. Na2S0^gir en uren rest som krystalliseres fra etyleter-petroleumeter og dette gir 3 g av det ønskede sluttprodukt. Utbytte 77% av det teoretiske, smp. 126-128°C.
Eksempel 27: 6- acetoksy- 2, 3- dihydro- N, 2- dimetyl- 4- benzofuran-aminhydroklorid
1,7 g av forbindelsen fremstilt i foregående eksempel tilsettes til 20 ml etanol inneholdende 0,8 g HBr. Ved inndampning oppnås en tjæreaktig rest som forsiktig tørkes i vakuum over P2°5- Resten oppløses deretter i 20 ml CF^COOH og 1,4 g CH^COBr tilsettes gradvis til den resulterende oppløsning.
Etter omrøring i 1 time tilsettes noen dråper vann og reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk ved forsiktig oppvarming. Den oppnådde rest oppløses i en liten mengde kaldt vann og oppløsningen som er gjort basisk ved tilsetning av NaHCO-j, ekstraheres grundig med etyleter. Inndampning av eterfasen og rensing av den resulterende rest ved søylekromatografi under anvendelse av CHCl^+ 1% aceton som elueringsmiddel, gir 6-acetoksy-2,3-dihydro-N,2-dimetyl-4-benzofuranamin, hvis hydroklorid krystallisert fra etanol/
eter smelter ved 159-160°C. Utbytte 57% av det teoretiske.
Typiske 2,4,6-trisubstituert-2,3-dihydrobenzofuraner
som kan fremstilles ved hjelp av de i eksemplene beskrevne metoder, er følgende:
Fremstilling av utgangsmaterialet: 4-allyl-3-hydroksy-5-metoksybenzosyre og
2-allyl-3-hydroksy-5-metoksybenzosyre.
Ved å utgå fra 3-hydroksy-5-metoksybenzosyremetylester ved omsetning med allylbromid, oppnås 3-allyloksy-5-metoksy-benzosyremetylester. Kp 128-130°C/0,4 mmHg. Denne forbindelse underkastes allyl-omleiring som foretas ved tilbakeløps-koking i N,N-dimetylanilin i nitrogenatmosfære i omkring 6
timer. Etter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet og resten, opptatt i eter, vaskes med kald, fortynnet HCl og ekstraheres deretter grundig med vandig 20% NaOH. Separering av 4-allyl-
og 2-allyl-3-hydroksy-5-metoksy-benzosyrene oppnås ved fraksjonert krystallisering ved surgjøring.
Claims (7)
1. 2,4,6-trisubstituert-2,3-dihydrobenzofuranderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller metyl, en av R^ og R^ er hydroksy, (C^ _4 )alkoksy eller (C2 _4 )alkanoyloksy, og den andre er cyano, karboksy, karbo(C^ _4 )alkoksy, karbamoyl eller en -NR^ R^ -gruppe, hvor R^ og R^ uavhengig er hydrogen, (C^ _4 )alkyl, (C2 _4 )alkanoyl, karbo(C^ _^ )alkoksy, karbobenzyloksy, karbamoyl, mono- og di-(C^_4)-alkylamino-(C^_4) alkyl., benzensulf onyl, toluensulf onyl, - alkylsulf onyl eller f enasylsulf onyl; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
.2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen eller metyl, en av R^ og R2 er hydroksy, (C^ _4 )alkoksy eller (C2 _^ )alifatisk alkanoyloksy og den andre er gruppen -NR^ R^ hvor R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller en (C^ _4 )alkylgruppe; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er et hydrogenatom, en av R^ og R2 er en ( ci-^~ alkoksygruppe og den andre er gruppen -NR^ R^ hvor R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller (C^ _4 )alkyl; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 2,3-dihydro-6-metoksy-N,2-dimetyl-4-benzofuranamin.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av 2,4,6-trisubstituert-2,3-dihydrobenzofuranderivater med den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller metyl, en av <v> R^ og R2 er hydroksy, ^ ci-^~ alkoksy eller (C2 _4 )alkanoyloksy, og den andre er cyano, karboksy, karbo(C^_4)alkoksy, karbamoyl eller en -NR^ R^ -gruppe, hvor R^ og R^ uavhengig er hydrogen, (C^ _4 )alkyl, (C2_4 ) alkanoyl, karbo (C-L_4) alkoksy, karbobenzyloksy, karbamoyl, mono- og di-(C^_4 ) alkylamino-(C-^_4 ) alkyl, benzensulf onyl,' toluensulf onyl, (C^ _^ )alkylsulfonyl eller fenasylsulfonyl; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning og gruppen -CH2 =CH=CH-R kan være i 2- eller 4-stilling i fenylringen, underkastes termisk eller syreindusert ringslutning hvorved det oppnås en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen eller metyl, en av R^ og R2 er et metoksyradikal og den andre er en karboksy eller en karbometoksygruppe, hvilken forbindelse videre omdannes til de andre forbindelser som omfattes av formel I ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den termiske ringslutning utføres ved en temperatur varierende fra ca. 200 til ca. 280°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den syreinduserte ringslutning utføres i nærvær av blandinger av eddiksyre og hydrobromsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB14242/77A GB1574959A (en) | 1977-04-05 | 1977-04-05 | Benzofuran derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO781127L true NO781127L (no) | 1978-10-06 |
Family
ID=10037611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO781127A NO781127L (no) | 1977-04-05 | 1978-03-31 | Nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydro-benzofuranderivater, og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53124257A (no) |
AU (1) | AU513200B2 (no) |
BE (1) | BE865706A (no) |
DE (1) | DE2813895A1 (no) |
DK (1) | DK147878A (no) |
FI (1) | FI780908A (no) |
FR (1) | FR2386539A1 (no) |
GB (1) | GB1574959A (no) |
IL (1) | IL54244A0 (no) |
IT (1) | IT1158677B (no) |
LU (1) | LU79368A1 (no) |
NL (1) | NL7803610A (no) |
NO (1) | NO781127L (no) |
SE (1) | SE7803804L (no) |
ZA (1) | ZA781345B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008076524A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-06-26 | Life Technologies Corporation | Fluorogenic ph sensitive dyes and their method of use |
-
1977
- 1977-04-05 GB GB14242/77A patent/GB1574959A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-06 AU AU33856/78A patent/AU513200B2/en not_active Expired
- 1978-03-07 ZA ZA00781345A patent/ZA781345B/xx unknown
- 1978-03-09 IL IL54244A patent/IL54244A0/xx unknown
- 1978-03-22 FI FI780908A patent/FI780908A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-30 IT IT21749/78A patent/IT1158677B/it active
- 1978-03-31 NO NO781127A patent/NO781127L/no unknown
- 1978-03-31 DE DE19782813895 patent/DE2813895A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-03 LU LU79368A patent/LU79368A1/xx unknown
- 1978-04-04 SE SE7803804A patent/SE7803804L/xx unknown
- 1978-04-04 DK DK147878A patent/DK147878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-04-04 JP JP3889178A patent/JPS53124257A/ja active Pending
- 1978-04-05 FR FR7810107A patent/FR2386539A1/fr active Granted
- 1978-04-05 BE BE186578A patent/BE865706A/xx unknown
- 1978-04-05 NL NL7803610A patent/NL7803610A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53124257A (en) | 1978-10-30 |
NL7803610A (nl) | 1978-10-09 |
ZA781345B (en) | 1979-02-28 |
LU79368A1 (fr) | 1978-11-27 |
IT1158677B (it) | 1987-02-25 |
DE2813895A1 (de) | 1978-10-19 |
FR2386539A1 (fr) | 1978-11-03 |
AU513200B2 (en) | 1980-11-20 |
FR2386539B1 (no) | 1980-08-14 |
IT7821749A0 (it) | 1978-03-30 |
BE865706A (fr) | 1978-10-05 |
IL54244A0 (en) | 1978-06-15 |
AU3385678A (en) | 1979-09-13 |
GB1574959A (en) | 1980-09-10 |
DK147878A (da) | 1978-10-06 |
FI780908A (fi) | 1978-10-06 |
SE7803804L (sv) | 1978-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0916675B1 (en) | Process for preparing sildenafil | |
KR940006764B1 (ko) | (z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸싸이클로프로판 염산염의 제조방법 | |
FI69833B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider | |
PL175039B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych | |
US4134900A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
US4143055A (en) | 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives | |
US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
US4007203A (en) | 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide | |
US4328341A (en) | Process for preparing certain pyrano[3,2-g]quinoline 2,8-dicarboxylates and 4-oxo-quinoline-2-carboxylates | |
US4154734A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
US4153791A (en) | 3-Carboxy-4 hydroxyphenylthioacetmorpholide | |
NO781127L (no) | Nye 2,4,6-trisubstituerte-2,3-dihydro-benzofuranderivater, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
EP0070531B1 (en) | Tetrahydronaphthoxazoles | |
NO130329B (no) | ||
US4212804A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 2,3-indolinediones | |
CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
HU200996B (en) | Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid (tranilast) | |
NO152818B (no) | Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel | |
US4013686A (en) | 4-(1-pyrrolidinyl)-2h-1-benzothiopyran-1,1-dioxide | |
NO131345B (no) | ||
JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔b〕フラン誘導体 | |
NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. |