PT91273A

PT91273A - Processo de resolucao de spiro-hidantoinas racemicas

Info

Publication number: PT91273A
Application number: PT91273A
Authority: PT
Inventors: Harry R Howard; Marcus F Brackeen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-27
Filing date: 1989-07-25
Publication date: 1990-02-08
Also published as: YU149189A; KR910002839B1; ZA895680B; JPH0625152B2; AU3898889A; EP0352959A1; HUT56369A; NO893053D0; KR910002862A; AU603301B2; CN1023645C; MX173143B; HU204527B; CN1040199A; DD284020A5; DK169033B1; JPH0288576A; IL91055A0; DK367889A; NZ230091A

Description

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Este invento refere-se a um novo e útil processo para resolução de um composto spiro-hidantoinico racé-mico nos seus antípodas ópticos. Mais especificamente refere-se a um novo processo de três-passos para preparação de vários compostos assimétricos spiro-hidantoínicos opticamente activos (incluindo o sorbinil) que são conhecidos como valiosos para o controle médico de algumas doenças diabéticas crónicas, provenientes da diabetes mellitus. 0 invento inclui também alguns novos compostos ureído correspondentes que são utilizados como intermediários no novo processo anteriormente mencionado.

De acordo com os conhecimentos anteriores, é agora conhecido que certos isómeros ópticos de vários compostos spiro-hidantoínicos assimétricos são úteis como inibi d o re s da redutase aldose e portanto, com valor para o tratamento de algumas doenças diabéticas crónicas tais como cataratas diabéticas, neuropatias e retinopatias, etc. Entre estes agentes encontram-se compostos opticamente activos tais como a (4S) -( + )- 6-fluoro-2,3-dihidro-^pj_ro[4H-benzopiran-4,4'-imidazo-1 idina]-2 1 ,5 1-diona (sorbinil), que é descrita e reivindicada por R. Sarges na Patente Americana N? 4,130,714 e a (5'S)-3'--cloro-51, 6', 7', 8'-tetrahidro-spjro[imidazo1idina-4,51-quino 1 ina]-2,5-diona que é desenvolvida por C.A. Lipinski na "Pu-blished European Patent Application" NQ 180,421 (publicação de Maio 7, 1986).

No passado, estes compostos especiais (i.e., isómeros ópticos) foram obtidos por vários processos.

Por exemplo, o sorbinil foi primeiro obtido após a resolução do correspondente composto d-1 com _^-brucina e referido como d-6-f luoro-£jpi_ro [croman-4,41 -imidazol idina]-2 ' ,5 1 -diona por R. Sarges na Patente Americana Ns 4,130,714, atrás referida. Os últimos desenvolvimentos sintéticos envolveram a utilização da indução assimétrica, começando com uma cetona percursora (viz., 6-fluoro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona) e (S)-oc-metilbenzi-

I I * * /A * Jt *

lamina na presença de tetracloreto de titânio, easforme referido por R. Sarges e al , no Journal of the Qrganic_C.hemi.s 1.ry, Vol. 47 , p. 4081 (1982); enquanto que, mais recenteraente, na Patente

Americana N° 4 716,113 da F. J. Urbaa se enoontra descrito um, processo multi-passos para preparação do sorbinil, partindo á© brometo de g-(4 *-fluorefenoxi) etilo, em que a enzima a-quimotri-psina i utilizada para resolver o intermediário conhecido per 4-amino-6“fluorocroman -1-carboxilato de metil© B©S seus antípodas ópti cos respect i vos antes da conversâ© n© ©©ffipost© em anel spiro-hidantoínico desejado via tratamento ©em um cianato de metal alcalina em meio r 1 o ido.

Na investigação para melhoramento dos métodos de produção nesta área particular, conhece-S» pouco acerca da utilização da outros métodos de indução assimétrica, tal como a reaoçi© d® um ieocianeto assimétrico com © sistema em anel spíro-hidanteíni©.©, etc, , embora estes mé todos tenham sido pontualmente utilizados no passado com sucesso variado no campo da química fceteroeíclioa, quando aplicados a outros sistemas heterocíclicos em anel. Por exemplo, no artigo do W. H. Pirkie e al . , publicado no Journal _ of Qrgani© C-hemistry, Vol . 48, p. 2433 ¢1884), encontra se descri to um método para resolver vir íâs lactam©,© quirais por ieaoçao dos ditos compostos oom um, isocianato quirai, tal como o isocianato de α feniletilo, para obter os correspondentes ureídos diastereométricos que são depois rapidamente separáveis por cromatografia em sílica; os enantióme-ros laGtam desejados são depois recuperados dos ureídas separa" dos, por meio de hidrólise, 8o acordo com o presente invento, ê agora forneci.do um novo e melhorado proeess© para rosolver um composto racémico spi ro-hldantoínico , do tip© previamente discutido, nos seus antípodas óptiess através d© um método novo de trâs-passos que envolve ©s passos ds

ο

I

em que X I hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo ou alcoxi C^-C^j Q é metino ou azoto e Y é meti leno, oxigénio ou enxofre, num solvente orgânico polar inerte com, pelo menos, uma quantidade equimolar de um i soei anato assimétrico opticamen te activo de fórmula RNCO, em que R é, por exemplo, {$)- ou (_R)-1-feniletilo ou (S)- ou (_R) -1 ( V-nafti 1) et i lo, na presença de uma base a uma temperatura na gama de cerca de 5°C a cerca de 40°C, até que a reacção para formar o composto ureído dias-tereomérico de fórmula:

O

em que X, Q, Y e R são cada um conforme definido previamente, esteja substancialmente completada. (b) separação da resultante mistura diastereomé· rica nas suas partes componentes; e (cl depois* conversão dos ureídos diastereoméricos obtidos no passo (b) nos correspondentes compostos hidantoíni-cos assimétricos por tratamento com um alcóxido de metal alcalino fraco em excesso de moles (C^-C^) num solvente orgânico aprótico a um temperatura na gama de cerca de 20°C até i temperatura de refluxo da mistura de reacção, seguida de acidifi-cação, obtendo-se o isómero óptico desejado na forma pura e com elevado rendimento.

Desta forma, um composto tal como a 6-fluoro-2,3-dihidro-spj_ro [4H-1-benzopiran-4,4 '-imidazol idina] --2',51-diona racémica é rapidamente convertido, via o novo intermediário (4S)-6-fluoro-2,3-dihidro-3‘- [(R)-l-feniletilcarba-moi 1] s p i ro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina] -2',5'-diona, na (4_S)-( + )-6-f luoro-2,3-dihidro-spirof4H-l-benzopiran-4,4l -imidazol idina] -2',51-diona (sorbini1), de uma maneira fácil sem as desvantagens ligadas Is técnicas iniciais. De uma forma semelhante a 31-cloro-51,61,71,81-tGtrahidro-spirofimidazolidína--4,51 -quinol ina] -2,5-diona racémica é convertida, vj[a o novo intermediário (51S)-3'-cloro-51,6',7',81-tetrahidro-3-[(R)-1--feni1et i1carbamoi 1] spiro fimidazolidina-4,5'-quinolina]-2,5--diona, na (5'_S) -31-cloro-51,6',71,81-tetrahidro-spirofimidazo-lidina-4s5'-quinolina]-2,5-dlona, de forma igualmente fácil.

Em conformidade, encontram-se igualmente incluídos no âmbito deste invento, os novos intermediários utilizados no processo, tais como os compostos ureído diastereoméricos produzidos no passo (a), que são úteis como intermediários para obtenção dos diastereómeros separados produzidos no passo (b) que por fim permitem a obtenção dos produtos finais spiro-hidantoínicos opticamente activos descritos, 0 presente invento inclui portanto um novo composto ureído diastereomérico de fórmula: -8-

V' -%

r. .;:.4ΐϊ; em que X é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C^ ou alGOxi C1-C4; Q é metino ou azoto; Y I meti leno, oxigénio ou enxofre; e R é (SJ - ou (RJ -1 -f en i leti lo ou 1 - (1 -naf t i 1.) eti lo.

Os compostos preforidos dentro desta categoria inclui os que possuem a fórmula anterior em que X ê flúor, Q é metino e Y é oxigénio, assim como aqueles em que X é cloreto, Q é azoto e Y é meti leno. Em ambos os casos R é preferencialmente (R_)-1-fenil-etil. Os compostos especialrr.ente preferidos para estes fins incluem a (4S)-6-f1uoro-2,3-dihidro-31 - [(RJ-1-feniletilcarbamoil]--spiro-L4H-1-benzopiran-4,4'-imidazol idinaj-2 1,5'-diona e a (51S)-31-cloro-5',61,71,81-tetrahidro-3- QR)-1-feniletilcarbamoi 1]spiro [imidazolidina-4,5'-quinoliná]-2,5-diona, sendo estes os intermediários que especificamente dão origem ao sorbinol e a (5' SJ-3'-cloro-51,6',7',81-tetrahidro-spiro fimidazolidina--4,5'-quinolina[]-2,5-diona, respectivamente, conforme anterior-, mente referido. J Descrição Detalhada do Invento

De acordo com o processo deste invento, a reacção de um composto spiro-hidantoínico racémico de fórmula ΐ;· estrutural (I) em que X, Q e Y são cada um conforme definido r 1 anteriormente, com um i soei anato assimétrico opticamente activo

9- « « Λ

> ·. de fórmula RNCO, em que R # também conforme já definido anteri-ormente, para formar o correspondente composto ureído diastere-omérico de fórmula estrutural (II), conforme descrito no passo (a) é mais eficiente se realizada num meio solvente básico*

Mais especificamente, isto é melhor conseguido se a reacção se der num solvente orgânico polar inerte, til como um éter cíclico como díôxano ou tetrahidrofurano, ou um sulfóxido de dial-quilo inferior (C^-C^) ou um alcanoamido de Ν,Ν-dialquilo fraco tendo mais de 5 átomos de carbono no total e preferencial-mente utilizando no mínimo uma quantidade equimolar de base tal como uma amina orgânica terciária como a trietilamina ou piri-dina ou um hidreto de metal alcalino como o hidreto de 1ítio ou sódio (em óleo mineral), etc., relativamente ao material spíro--hidantoínico racémico de partida. Os sulfóxidos de díalquilo fracos preferidos para utilização como solventes incluem o sulfóxido de dimetilo, o sulfóxido de dietilo e o sulfóxido de di --n-propilo, enquanto que as alcanoamidas de N,N-dialquilo fracas incluem o dimetilformamido, o dietilformamido e o dimeti 1-acetamido. Os compostos i soei anato opticamente activos (RNCO) uti1izados como reagentes nesta reacção são todos compostos conhecidos e encontram-se facilmente disponíveis no mercado e são também facilmente preparados pelos conhecedoress utilizando métodos bem conhecidos que partem de materiais facilmente disponíveis. E normalmente preferida a uti1ização de pelo menos cerca de um equivalente molar do reagente isocianato na reacção atrás mencionada no passo (a) do presente invento e em muitos casos é ainda mais preferível a uti 1 ização de quantidades equi-molares substânciais do composto racémico e do isocianato assimétrico opticamente activo de forma a minimizar o custo e maximizar a pureza do produto. Em geral, a reacção dá-se numa gama de temperaturas de cerca de 5°C até cerca de 40°C, até a reacção de formação do composto ureído diastereomérico se encontrar substancialmente completada. Isto, por seu lado, necessita geralmente e de preferência de um período pelo menos de 18 horas quando a reacção se produz à temperatura ambiente.

Após completado o passo desta reacção, o composto ureído dias-tereomérico desejado (que é uma mistura de ureídos diastereo-méricos) é facilmente recuperado da mistura de reacção através de uma série de técnicas e preferencialmente diluindo esta primeiro em água/gelo e depois extraindo com um solvente orgânico imiscível na ácua tal corno o éter de dietilo, ou então por aci-dificação a mistura aquosa gelada de forma a provocar a precipitação do produto desejado. A mistura de ureídos diastereoméricos formada no passo (a) é depois separada nas suas partes componentes por meios tais como cristalização fraccionada, cromato-grafia de coluna ou afins, e preferencialmente por cromatogra-fia em sílica de acordo com as técnicas padronizadas da química orgânica analítica. Por exemplo, os diastereómeros formados pela reacção da 6-f1uoro-2,3-dihidro-spiroΓ4H-1-benzopiran-4,41 --imidazolidina]-2' ,5'-diona racémica da Patente Americana :P4, 130,714 que com o isocianato de (R)-(+)- ou (S)-(-)-K-metil-ben zilo quer com o isocianato de (£)-(-) ou (S)-( + )-(<x-nafti 1) etilo são todos separados por cromatografía v_ia cromatografia de coluna em sílica gel, conforme se encontra descrito em mais pormenor na secção experimental da presente especificação (ver Exemplo 1-4 a este sujei Lo). De uma forma semelhante, os dias-tereómeros formados pela reacção da 3'-cloro-5',6',7' ,8'-te-trahidro-spiro fimldazolidina-4,5'-quinolinal-2,5-diona racémica (descrita na generalidade na "European Patent Application" P 180,421, publicada em Maio 7, 1986), quer o isocianato de (R)-( + )- ou (_S)-(-)-«-meti lbenzilo, quer com o isocianato de (R.)-(-)- ou (S)-( + )-<x-(nafti 1) etilo são também de forma simi-1 ar resolvidos por meio de cromatografia de coluna em sílica A terceira e última fase do processo em três-passos do presente invento involve a conversão dos ureídos diastereómeros separados no passo (b) nos correspondentes com- 9 9

1: 1 - postos hidanioínicos optícamania aclives per tratamento com um alcóxido fraco de metal alcalino: em excesso de Bíoleg (C -G, ), tal i. % como metóxido do sódio, stéxido do sódio, matôxid© de li ti© « tert.-butftxldo de potássio, num solvente orgânico aprótic©,, a uma temperatura na gama de cerca de 2G#C até à temperatura de refluxo da mistura de resecao< seguida de acidificação, após o que se obtém o ií.ómero ápiioo desejado. Os solventes orgânicos apritieos preferidos incluem o acetonitrilo, éteres cíclicos tais como o dioxano e o tetrahidrofurano, assí» como alcenoamidos fracos de N, N-dialqu:i.lo, possuindo acima de um total de 5 átomos de carbono , tais como o diraetilformamida, o dietllformamida e o dimetila-oetumjda, O reagente alcóxido de matai alcalino preferido para a reacção de hidrólise do passo (c) 6 o metóxido do sódio, enquanto que o solvente preferido é o· tetraMdrofurano. Neste passo concreto na situação preferida, a razão molar do alcóxido de metal alcalino para o ureído d:i.as t e r e omé t rico separado é do cerca de 3:1 a cerea de 30:1 respactivaraente, enquanto que a gama de temperatura proferida ê de cerca de 60 °C a cerca de 100 °C, quando a reacção sg realiza preferenoí alments num período de cerca de 4 a cerca de 48 horas. Após completado este passo o composto hidantoínico optioamente acti vo dese jado é então recuperado da mistura de reacção como um não sal, primeiro por concentração da dita mistura sob pressão reduzida, depois por dilttiçSo com água (se necessário) e depois adicionando uma quantidade suficiente de icido aquoso diluído para provocar α precipitação do enatiómero spiro hidantoínioo desejado·. f ac ilmente

Os compostos âMra-hídantoiniceB racémicos necessários como materiais de par tida (ou como substratos) para condução do processo de resolução dente invento são compostos oonkaeidos, facilmente preparáveis por conhecedores , através de métodos eliseieos da síntese orgânicat partindo de reagentes químicos vulgares e/ou materiais eomercialmente disponíveis. Por Por exemplo, a 6-fluoro-2 * â~riihidro~BPÍro Γ4H-1 'benzopiran--4,4 ’“i»idazel idina3~2' . f> ’-diona raeámisa preparada utilizando o método de R. Sarges, conforme descrito na Patente Americana N2 4,130,174, onde foi primeiramente referida como d1-6-fluoro-spiro-rcroman-4,4'-imidazolidina]-2l,5l--diona, enquanto que a 3 ' -cloro-51,6',71,8'-tetrahidro-spiro [imidazolidina-4,5'-quinolinaj-2,5-diona racémica é mais fácil-ffléPti preparada utilizando os métodos gerais fixados por R. Sarges na Patente Americana N® 4,1 1 7,230 e por C.A. Lipinski na "Publ i shed European Patent Αρρ1ication" N2 183,421 (publ icada em Maio 7, 1986), conforme se encontra descrito ira mais detalhe na secção experimental da presente especificação (ver Preparações A a E a este sujeito). Os outros materiais de partida spiro-hidantoínicos racémicos deste invento podem também ser preparados utilizando os métodos sintéticos específicos das Patentes Americanas Nos. 4,1 1 7,230 e 4,135,714 ou também utilizando os métodos gerais da aplicação da Patente Europeia publicada anteriormente referida, conforme discutido anteriormente.

Conforme indicado previamente, o produto final spiro-hidantolnico opticamente activo obtido pelo processo deste invento, tal como a (4j>)-( + )-6-f luoro-2,3-dihidro-spiro f4H-1-benzopiran-4,4'-ímidazolidinal-21,5'-diona (sorbinil) e a (5 '_S)-3 ‘-cloro-51,61,71,8'-tetrahidro-spiro [imidazolidina--4,5'-quinolina]-2,5-diona e afins é conhecido como de utilidade no domínio da química medicinal como preventivo e para aliviar certas doenças diabéticas crónicas provocadas pela diabetes mellitus (ver Patentes Americanas Nos. 4,117,230 e 4,130,714 e Publ ished European Patent Application N2 180,421 , por exemplo).

Deste modo, o novo processo do presente invento fornece os desejados e valiosos enantiómeros spiro-hi-dantoínicos opticamente activos, anteriormente discutidos, na forma pura e com elevado rendimento por um processo único de "três-passos", que representa uma melhoria considerável dos métodos anteriores, dada a faci1 idade de síntese e aos altamente -13-

reduzidos custos envolvidos.

Preparação Ã

Uma mistura consistindo em 250 g (1,39 mole) de 1,1,2,3-tetracloro-2-propeno (Columbia Organic Chemical Co. de Camden, Carolina do Sul) e 250 ml de ácido sulfúri-co 98¾ foi agitada a 36-39°C durante um período de 16 horas. Terminado este passo, a solução resultante foi arrefecida a 25°C e depois vertida lentamente sobre 250 ml de água/gelo bem agitada contida num vaso grande arrefecido via um banho de ge-lo/acetona seco de forma a manter constantemente a temperatura interna da mistura inferior a 10°C. Após um arrefecimento adicional a mistura agitada abaixo de -40°C, os sólidos resultantes foram f iltrados e secos a peso constante, obtendo-se 105,2 g (71%) de 2-cloromalonaldeido em bruto.

Preparação B

Una solução consistindo de 105,2 g (1,0 mole) de 2-cloromalonaldeido (o produto da Preparação A) dissolvido em 500 ml de coreto de meti leno foi tratada com 72 ml (1,0 mole) de cloreto de tionolo e depois aquecida até refluxo leve e até se tornar novamente homogénea. Nesta altura, 0 aquecimento foi interrompido e o cloreto de tionilo em excesso foi retirado da mistura de reacção por evaporação sob pressão reduzida (utilizando um evaporador rotativo sem aquecimento exterior) . 0 resíduo viscoso de óleo era substancialmente puro, 1,2--dicloro-1-propen-3-al, e foi utilizado como tal no passo da próxima reacção, sem necessidade de purificação adicional. 14-

Λ

Preparação C

Num frasco de reacção de três 1itros, equipado com um dispositivo Dean-Stark, colocaram-se 900 ml de benzeno sob atmosfera de azoto seco. Após o aquecimento deste solvente a 70°C, juntaram-se 100 g (0,89 mole) de 1,3-ciclohe-xandiona e a solução resultante foi então tratada com gás de amónia por um período de 1,75 horas. Nesta altura foram reco-1hidas no trap 14 ml de água (água resultante da condensação da reacção). A mistura de reacção resultante foi deixada arrefecer até 25°C, durante a noite fcj_ 16 horas), e o material sólido amarelo que se formou foi recolhido por filtração com sucção, obtendo-se 102,9 g de 3-amino-2-ciclohexeno-1-ona em bruto. 0 rendimento do produto em bruto foi praticamente quantitativo. Este material foi uti1izado como tal no passo da reacção seguinte , sem necessidade de purificação adicional.

Preparação D

Num recipiente mecanicamente agitado contendo 60 g de cloreto de 1ítio em 350 ml de dimetilformamido anidro, a 40°C, juntou-se 88,9 g (0,80 mole) de 3-amino-2-ci-clohexeno-1-ona (o produto da Preparação C). Depois da dissolução de todo este material, subiu-se a temperatura para 60°C e juntou-se, de uma vez, todo o 1,2-dicloro-1-propen-3-al obtido na Preparação B (i.e., o produto da Preparação B). Daqui resultou uma mistura exotérmica acompanhada de efervescência vigorosa. Depois de deixar a mistura de reacção permanecer a 90°C durante um período de 1 hora, o frasco de reacção e o seu conteúdo foram arrefecidos a 25°C e o conteúdo foi vertido sobre 400 ml de água. A mistura resultante foi então extraída com doze porções de 500 ml de nexano que foram subsequentemente combina-

das e secas sob sulfato de magnésio anidro* Ãpós remoção do agente de secagem por filtração e do solvente por evaporação Sob pressão reduzida» obtiveram-se eventualmente 51,62 g (28%) de 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinolina na forma de um sólido amarelo com p.f. 88-94°C; 1Η N M R (300 MHz, DMSO-dg) I 2,10 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). 0 rendimento de 28% do produto final foi baseado na quantidade 2-cloro-malonaldeido utilizado como material de partida na Preparação B.

Preparação E

Uma mistura consistindo em 51,62 g (0,284 mole) de 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinolina (o produto da Preparação D), 32,22 g (0,495 mole) de cianeto de potássio, 167 g (1,74 mole) de carbonato de amónio e 38,7 g (0,372 mole) de bissulfito de sódio em 400 ml de formamido foi colocada num autoc1 ave de aço inóx, equipado com um agitador mecânico e aquecido a 75°C, durante um período de doze horas (desenvolveu-se uma pressão interior de ca 200 psig). Após terminado este passo, a mistura de reacção foi arrefecida a 25°C e o conteúdo arrefecido do autoclave foi retirado e acidificado a pH 7,0 com ácido clorídrico SJ|, seguido de posterior arrefecimento a 0°C, para precipitar o produto em bruto (rendimento , 61,71 g). A recristalização deste último material a partir de etanol aquoso, depois dê secagem sob vácuo a 100°C/15 mm Hg durante 24 horas, 52,17 g (73%) de 3'-cloro-5',6',7',8'--tetrahidro-spi ro [i m i d a z o 1idina-4,5'-quino 1Ina]-2,5-diona ra-cémica pura, p.f. 230-233cC; 1HNMR (300 MHz, DMS0-dg) | 1,82--2,02 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,63 (d, J= 3Hz, 1H), 8,50 (d, J=3Hz, 1H), 8,57 (s, 1H). -16-

Exemplo ΐ

Sob uma atmosfera de azoto* num frasco de reacção seco I chama, lavaram-se 271 mg (0,00679 mole) de hidreto de sódio (disperso em óleo mineral) com hexano para remover o óleo, que depois foram suspensos em 15 ml de dimeti1-formamido seco com agitação constante. A suspensão agitada resultante , juntaram-se então de uma vez 1,61 g (0,00679 mole) de 6-f1uoro-2,3-dihidro-spiro-[4H-1-benzopiran-4,4‘-imidazolidinaj -21,51-diona racémica (preparada de acordo com o procedimento descrito por R. Sarges) na Patente Americana Ns 4,130,714, seguido de um adicional de S ml de dimetilformamido seco para facilitar a agitação. Depois de agitar a mistura resultante I temperatura ambiente (c_a 20°C) por um período de 35 minutos, esta foi tratada com 1,0 g (0,00679 mole) de i soei anato de (RJ--( + )-<x-meti lbenzi lo (Aldrich Chemical Company , Inc. de Mi lwau-kee, Wisconsin) e depois agitada à temperatura ambiente durante '72 horas. Após terminado este passo, a mistura de feacglo foi arrefecida a 0°C e vertida sobre 100 ml de gelo/água, seguida de extraeção da mistura aquosa com três porções de 50 ml de éter de dieti lo. As camadas orgânicas combinadas foram depois secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o f i ltrato resultante foi em: seguida concentrado sob vácuo dando 1,52 g do produto em bruto, que mostrou ser uma mistura de ureídos diastereoméricos consistindo em (IP)- e (4S)-6-fluoro-- 2,3 - d i h i d r o - 3 1 - Q( R) -1 - f e η i 1 et i 1 c a rb a mo i lj - sp i ro [4H-1 -benzo p ;i -ran-4,4l-imidazolidina]-2lT5'-diona. A última mistura diastere-omérica foi então cromatografada sob sílica gel (230-400 mesh) utilizando acetato de hexano/etilo (7:3 em volume) como eluente. Oesti forma obtiveram-se 592 mg (45¾) do diastereómero (S) (R) puro (p.f. 227-229°C) e 637 mg (49¾) do diastereómero (R) (R) puro (p.f. 222-225° C), assim como 267 mg de i sómeros misturados.

0 diis tereÓme ro (S) (R) puro, viz., (4S)-6-fluoro-3!-r(R)-1-fenileti 1 carbamoi 1] s p 1 ro [4H-1 -benzop i -ran-4,4l-imidazolidiná]-2l,5,-diona, p.f. 227-229°C foi depois caracterizado por ressonância magnética nuclear e análise elementar* 1HNMR (300 MHz, DMSO-dg) g 1:,40 (d, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,77 (t, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (ni, 1H), 7,11 (dd, 111), 7,2-7,4 (m, 511), 8,40 62,66; H, 4,73; N, N, 10,54.

Análise calculada para ^20^18^3^4: C 10,93.

Obtido: C, 62,69; H, 4,63; 0 diastereómero (R) (R) puro, viz., (4_R)-6-f luoro-3 1 - Q_R)~ 1 -fenileti lcarbamoi 1~| spiro f4H-1 -benzopi-ran-4,41-imidazolidine]-2',51-diona, p.f. 222-225°C foi poste-riormente também caracterizado por ressonância magnética nuclear e análise elementar: ^ HNMR (300 MHz, DMSO-d^) £ 1,40 (d, 3H), 2,28 (d, 1H), 2,86 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,76 (t, 111) , 6,80 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,06 (dd, 1H), 7,12-7,45 (m, 5H), 8,36 (d, 1H). 62,66; H, 4,73; N, 10,91.

Análise calculada para C20H18FN3°4: C’ , 10,93.

Obtido: C» 62,80; H, 4,43;

Exemplo 2

Sob atmosfera de azoto seco, num frasco de reacção seco à chama, lavaram-se 820 mg (0,02 mole) de hi-dreto de sódio 60% (disperso em óleo mineral) com hexano para

remover o óleo e seguidamente suspendeu-se em 60 ml de dimeti1-formamido seco com agi tação constante. A suspensão agitada resultante, juntou-se depois 5,13 g (0,02 mole) de 3'-cloro-5', 6 1 ,7 1 ,8' -tetrahidro-^pijro [_imidazol idina-4,5 1 -quinolinaJ-2,5--diona racémica (o produto da Preparação E). A suspensão branca resultante foi depois agitada I temperatura ambiente (ca 200C) durante um período de 30 minutos, seguindo-se a adição de 3,0 g (0,02 mole) de i soei anato de (J1) - (+ ) -<x-met i 1 benzi lo (Aldrich Chemical Co., Inc. de Milwaukee, Wisconsin). A mistura de reacção resultante foi depois agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, altura em que a análise por cromato-grafia em camada fina (TLC) (utilizando acetato de etilo/hexa-no 1:1 em volume como eluente) revelou apenas o par de di aste-reómeros. Após terminado este passo, a mistura de reacção foi vertida sobre 300 ml de gelo/água, depois agitada e acidificada a pH4 com ácido clorídrico 1N e os sói idos precipi tados fi ltrados, lavados com água e secos ao ar a peso constante. 0 rendimento do produto diastereomérico assim obtido atingiu 8,03 g (98%) e provou ser uma mistura de ureídos diastereomé-ricos, consistindo em (5'R)- e (5'S)-3'-cloro-5! ,6' ,7',8'-te-trahidro-3 - QR)-1-feni 1 ®ti 1 carbamoi 1] spiro [imidazol idina-4,5 1 -quinolina]-2,5-diona,p.f. 140-160°C. A última mistura foi depois cromatografada, dissolvendo primeiro 6,6 g do dito produto numa quantidade mínima de acetato de atilo e adicionando a solução a uma coluna de sílica gel (230-400 mesh), uti1izan-do acetato de etilo/hexano (1:3 em volume) como eluente. Desta forma obtiveram-se 1 ,84 g (56%) do di astereómero (8) (_R) puro (p.f. 95-100°C), 1,50 g (45%) do diastereómero (R) (R) (p.f, 80-100°C) e 2,04 g de isómeros misturados. 0 diastereómero (S) (R) puro, viz.,

(5 '_S)-3 1 - cloro-5 1 ,6 1 ,7 1 ,8 1 -tetrah idro-3- p(R)«1 -feni leti lcarba-mo i ÍJ-spiro pi midazol i d ina-4, S1 -qu inolina]-2,5-ciona (como o hemi-hexanato), p.f. 95-100°C, foi depois caracterizado por ressonância magnética nuclear e análise elementar: 1HNMR -19- «· *

0 diastereómero puro (_R) (_R), viz., (5'R)-3‘-cl oro-51,61,7 1,81-tetrahidro-3-[(R)- 1-feniletilcarba-mo i 1] spi ro- [i mi d a z o 1 i d i na-4,5 1 -qui noi i n a] -2,5-d i ona (como o hemi-hexanato), o.f. 80-100°C , foi também caracterizado por análise elementar.

Análise calculada para C2QH19C1N403 C, 62,51 ; 1!, 5,93; N, 12,28.

Obtido: C, 62,67; II, 5,49;

(300 MHz, DMSOg-dg) g 1, 42 (d, 3H), 1,95 (bs, 1H), 2,2 2 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H) , 4,80 (m, 1H), 7,10-7, 36 (m 5H), 7»IS íf* 1H), 8,36 (tí, 1 H) , 8,41 (s, 1H). 0.5 C e H14 1 A (hexano): C, 62 né 1 iSi ,S1; H, Ca 1 cu 1 ada para C^qH ^gC1 5,93; N, 12,28. N4°3 N, 12,41. Obtido: 0,62,27; H, 5,68; 0.5CgH^ (hexano) N, 12,26.

Exemplo 3

Sob atmosfera de azoto seco refluxou-se uma mistura consistindo em 200 mg (0,00054 mole) de (4S)-6--f 1 uoro-2,3-dihidro-3 1 - Q_R)-1 -fenileti lcarbamoi 1~[ spiro j~4H-1 --benzopiran-4,41-imidazo1 idina] -21,5'-diona diastereomericamen-ta pura [d produto diastereomérico (S) (R) do Exemplo 1] e 1,0 g (0,0185 mole) de metóxido de sódio (Fisher Scientific Co. de Fairlawn , Nova Jersey) em 10 ml de tetrahidrofurano seco, durante um período de quatro horas, deixando-se arrefecer até I temperatura ambiente (c_a 20°C), seguindo-se um período de evaporação até I secagem quase total ainda sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi depois tratado com ácido clorídrico

-20-

1N em quantidade suficiente para ajustar o PH da solução final até um valor ca pH 7,5. Os sólidos resultantes foram depois recolhidos por filtração com sucção e secos ao ar até peso constante , dando 392 mg de rendimento de produto sólido. Este último material foi depois cromatografado sob sílica gel utilizando acetato de etilo/hexano (1:1 em volume) como fase móvel, e obtiveram-se 104 mg (81%) de (4S)-(+)-6-f1uoro-2,3-dihídro-spiro -1-benzopiran-4,4‘ -imidazolidi na] - 2' ,5'-diona pura (s ni1) na forma de cristais brancos, p.f. 237-240°C; [x]jp + 54,8° (c = 1 em metanol); 111NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 8,60 (s, 1H). Este produto era substancialmente idêntico em todos os aspectos ao correspondente produto final referido inicialmente como d-6-fluoro-spiro- [cgoman-4,41-imi-dazol idina] -2 1 ,5 1 -diona [p.f. 241-243°C ; [x] + 54,0° (c = 1 em metanol]) por R. Sarges no Exemplo 1 da Patente Americana M- 4, 130,174.

De forma idêntica, quando a (4R)-6-fluo-ro-2,3-dihidro-3 1 - [(R]-1 -feni Ietilcarbamoi 1] spiro [4H-1 -benzo-piran-4,4l-imidazolidina]-2',5'-diona pura [o produto diaste-reomérico (R) (JR) do Exemplo 1] e o métoxido de sódio reagiram de acordo com este mesmo processo (utilizando as mesmas proporções molares que anteriormente), obtiveram-se (após recolha) 36% de rendimento de (4R)-(-)-6-fluoro-2,3-dihidro-spiro- - [4H-1-benzopiran-4,41 -imidazolídinaX—2' ,5 ' -diona pura na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 235-237uC; [x]^ - - 54,1° (c=1 em metanol). Este produto era também substancialmente idêntico em todos os aspectos ao correspondente produto final referido inicialmente como 1-6-f luoro-spiro- [croman-4,4 '- -imidazol idina-] - 2 ' ,5'-diona [p.f. 241 -243°C; [x]25° - 54,8°

_ D (c = 1 em metanol)] por R. Sarges no Exemplo I da Patente Americana Η0- 4,130,1 74.

Exemplo 4

Sob uma atmosfera de azoto seco, num frasco de reacção seco, ref1uxou-se uma mistura de 1,73 g (0,00434 mole) de hemi-hexanato de (5lS)-3,-cloro-lil,dl ,7l ,8í--tetrahidro-3 - [(Rj-1-feni letilcarbamoi nspirofimidazolidina--4,5'-quinolina]-2,5-diona diastereomericamente pura (o produto diastereomérico (S) (R) do Exemplo 2| e de 4,68 g (0,086 mole) de metóxido de sódio em 50 ml de tetrahidrofurano seco durante um período de 18 horas, ao fim do qual, a análise por cromatografia de camada fina (TLC) (utilizando acetato de et i -lo/hexano 1:1 em volume) revelou apenas a presença de uma pequena quantidade de material de partida. Neste ponto juntou-se uma quantidade adicional de 2,4 g de metóxido de sódio (0,0044 mole) e prosseguiu-se com a ref1uxagem por mais um período de 18 horas. A análise por cromatografia de camada fina (TLC) revelou apenas o produto hidantoínico final desejado. Após terminado este passo, a mistura de reacção (suspensão) foi arrefecida à temperatura ambiente (c_a 20°C), concentrada sob vácuo e depois diluída com 100 ml de água. A mistura aquosa resultante foi depois acidificada a pH 5,0 com ácido clorídrico 1 i o produto sólido branco assim obtido foi recolhido por fi1-traçãc com sucção, 1avado com água e seco ao ar até peso constante. A recristalização deste último material a partir de me-tanol/clorofórmio deu 848 mg (78%) de (5 rj>)-3 1-cloro-5 1 ,6 r ,7 1 , 81 - tetrahidro-spiro - [imidazol idina-4,5'-quinolinaJ-2,5-diona pura na forma de agulhas finas brancas, p.f. 256-258°C; [x]+ +42,75° (c = 1 em metanol); 1HNMR (300 MHz, DMS0-d6) £ 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) 8,57 (s, 1H).

Análise calculada para C, 52,50; H, 4,01; N, 16,70.

0 diastereómôro (S) (R) puro, viz», (48)-6-

-fXuoro-2,3-di-hidro-3’-[(R)-l-£©nilet iloarbamoi1IgffigQÍ4H~ ~l^benzopiran-4,4*-iaidazolidina]-2 1 , 5 ’ -diona, p„ f . 227-229°C foi, depois ©aracterizado por ressonância magnética nuclear & análise elementar: 1HNMR I300 MHz, DMSO-dg) δ 1,40 (d. 3Bj, 2.26 (d, 1H), 2,70 (a, 1H) 4,30 la, 11!) , 4,45 <t. 1HÍ, 4,77 í t, 1H) , S,ÍS (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,11 Cdd, iH), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,40

Cd, ui), B, 4,73; N, 10.93.

Análise cal cu la d u para C^^H^gFNgO^ ; C, "82,Bi; Obtido; C, 82,81; H, 4,83; H, 10,54. O diaatereemero (R.) (R) puro, viz. , (4R)-€- -fluoro-2, 3-di-biir©-3lll -1-f ení letilcarbamoll "Isplroí 4H--i-benzopiran-4,4’-imidazolidina]-27 ,6’-dioaa, p.£. 222-225 °C foi pósteriormente também caracterizado por ressonância magna ti, ©a nuclear e análise elementar: HNMR (300 MHz, DMSO-df I1 * 1,40 (d, 3H), 2,28 (d, 1H), 2,86 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,41 ? (t, 1H) , 4,76 (t, 1H), 6, 80 (m. 1H), 6,95 lt, 1H), 7,06 (dd, 1H) , 7,12-7,4 5 (m, SHl, 8,3 6 (d. 111) . Análise cal ou 1 a da ps r a, 0 2 qH : 11 c, 62,66; H 4,7 3; II, 10,93. Obtido: 0, 62,69: ; H, 4,63; I, 10,54

Exemplo, 8©b atmosfera de asot© seco. num frase© de reacgSe eec© à «h&tae, lavaram-se 820 mg· (0,02 mole) de Mdret© de gôái© 10¾ (disperso cm óleo mineral) com hesaa© para

Obtido; C, 52.71; H, 4,23; I, 16,51

Be forsa idêntica, quando se refluxou 1,5 g (0.00375 melei de hmml-hexanato de (5 ’R)-3 !~cloro-5 1 , 6’, 7"’: ϊβ,,“ -tetrahldro-S-t fll-l-fenlletílcarbamoil) .spiro Γ imidazolidina--4,5’ -qui»©li»a2-2.S-diona pura (o produto diaetereomérico (R) (R) do Exemplo 3) c 5,94 g (0,110 mole) d© metóxido de sódio ( trinta equivalentes} em 50 ml do t.otrahidrofurano soco, durante um período de 18 horas, de acordo com o mesmo procedimento, obtlveram-g» (depois da recolha o raerlatílizaçle a partir de metenel/olorofôrmio) 890 mg (94%) de (5’R)-3’ cloro-51, 6’, 7’, 8 ’ -tetrahidro - spiro f irnidazolidixia i , 5 ’ - quxnolinaJ-2,5 diona pura na forma de agulhas brancas, p.f. 258 -259°C, [X]^^ - 42,1° fssi em metanol). 52,50; H, 4,01; I,

Análise calculada para 16,70. Obtido; O, 52,71; h, G11ÍI10CIN3°2’ 3,80; N, .16,43. C,

Claims

23- - *> €

REIVINDICAÇÕES: •Η? x-

Ia, - Processo pira a resolução de um composto spiro-hidantoína racénriea nos seus antípodas ópticos, caracterizado por compreender os seguintes passos: a) a reacção de um composto racémico de fórmula;:

" ’" T ;í>·

.. >" --::¾ em que X ê hidrogénio, flúor* cloro, bromo, alquilo C^-C^ ou alcóxi C ,| -C^, Ç é meti no ou azoto e Y ê meti leno, oxigénio, ou enxofre num solvente orgânico polar inerte, com pelo menos uma quantidade equimolar de um isocianato assimétrico, opticamente activo, de fórmula RNC0 em que, R é (_S)~ ou (R)-1-feni 1-etilo ou (S) ou (R)-l-(nafti1)etilo, na forma de uma base a uma temperatura que esteja na gama de cerca de 5°C até cerca de 40°C até que a reacção para formar o composto ureído diastereomérico de fórmula: . t ..

Γ')· I . ·

em que X, Q, Y e R são como se defeniu anteriormente, esteja substancialmente completa; b) separação da mistura diastereomérica resultante nas suas partes componentes; e c) a conversão, em seguida, dos diastereómeros ureído obtidos no passo b) nos correspondentes compostos de hi- dantoína opticamente activos por tratamento com um excesso mo- _r 1 ar de um álcóxido inferior Cf 1 4 de metal alcalino, num sol vente orgânico aprótico a uma temperatura de cerca de 20°C até I temperatura de refluxo da mistura reagente, seguida de acidi-ficação, obtendo-se a partir daí o isómero óptico pretendido. 2§, _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser flúor, Q ser meti leno, Y ser o oxigénio e R ser (R)-l-feniletilo. 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser cloro, Q ser azoto, Y ser meti leno e R ser (R)-1-feniletilo.
45. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se uti1izarem quantidades substan-cialmente equimolares do composto spiro-hidantoina racémica e de isocianato assimétrico. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 era que a quantidade de base empregue no passo a) e su-

bstancialmente equimolar em relação ao material de partida spiro-hidantoina racémica.
61. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico polar Inerte empregue no passo a) ser uma Ν,Ν-dialquil inferior-alcano-ami-da inferior tendo até um total de cinco átomos de carbono e a base, utilizada no referido passo ser um hidreto de metal alcalino. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o solvente Ν,Ν-dialquil inferior--alcanoamida inferior ser dimetilformamida.
81. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o hidreto de metal alcalino ser o hidreto de sódio. 1 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a separação da mistura diastereo-mérica do passo b) ser efectuada por cromatografia sobre sílica. 26- 10a, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico aprótico utilizado no passo c) ser o tetra-hidrofurano e o alcóxido de metal alcalino utilizado no referido passo ser o metóxido de sódio. Lisboa, 25 de Julho de 1988

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Cílcis! Pa Prs;;rmide laÉtsirM RUA ViCTOR GCRCON, 10 - Ã. L* 1200 LISBOA