CN1134441C - 一种昔多芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的昔多芬的制备方法,该方法通过使用二氟苯甲酰氯与1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反应制成5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,再与哌嗪基团连接后用乙氧基将氟取代制成昔多芬。
Description
本发明涉及一种阳痿治疗药物昔多芬的制备方法。
昔多芬为美国辉瑞公司1990年发明的一种治疗阳痿的药物,1998年在世界范围内上市。
中国专利91104162公开了昔多芬的一种制备方法,该方法通过哌嗪基团和5-苯基-吡唑并嘧啶主体进行磺酰化反应实现两个基团的连接,其中5-苯基-吡唑并嘧啶主体中的5-苯基的2位上是由烷氧基取代的。
中国专利94192386公开了昔多芬的治疗阳痿的应用。
中国专利97113261公开了通过对昔多芬结构中嘧啶酮部分的环合反应,该环合反应是在哌嗪基团与苯磺酰基连接后进行的。
本发明的研究者研究出了与上述合成方法不同的一种合成方法,该方法与中国专利91104162公开了的昔多芬的制备方法相似,不同的是,在5-苯基-吡唑并嘧啶主体中的5-苯基的2位上本发明采用了氟取代的产品和哌嗪基团连接,然后再用乙氧基将氟取代而制得昔多芬。本发明的制备方法提高了收率,简化了工艺,降低了成本,适合在中国生产昔多芬产品。
本发明是通过以下路线实现的:
以下实施例对本发明作进一步说明:
实施例:
1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亚胺的制备冰浴冷却下,将溶有16.0g(0.1mol)2-氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml,滴加到100ml含有8.4g(0.04mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、0.08g DMAP、14.0ml(0.1ml)三乙胺的二氯甲烷/DMF混合中。加料完毕,室温下搅拌反应12小时,TLC检测原料转化完全,将其倾入到500ml蒸馏水中,产生大量固体,滤集固体,洗涤。滤液用二氯甲烷萃取两次,合并滤液,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸发溶剂,得淡黄色固体,重8.6g,产率65%,mp.89~90℃。元素分析(C15H15FN404)计算值(%):C53.89、H4.49、N16.77、F5.69。实测值(%):C54.02、H4.51、N16.77、F5.84。质谱(m/z):335.1141(分子离子峰)。核磁共振氢谱:δ1.02(t,J=7.36,3H,正丙基-CH3),δ1.71~1.81(m,2H,正丙基中的第一个CH2),δ2.93(t,J=7.48,2H,正丙基中的第二个CH2),δ3.91(s,3H,NCH3),δ7.21~7.24(m,1H,苯环H),δ7.30~7.35(m,1H,苯环H),δ7.62~7.65(m,1H,苯甲酰基对位H),δ7.98~8.02(m,1H,苯甲酰基邻位H),δ9.73~9.76(brs,1H,CONHCO)。红外吸收光谱:1730cm-1(s,-CONHCO-),1694cm-1(s,-CONHCO-)。5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
的制备将6.6g(0.02mol)前一酰亚胺衍生物溶于10ml无水乙醇,升温到65℃,然后搅拌下分批加27g(0.12mol)SnCl2.2H2O固体,加料速度控制体系温度不超70℃温度下搅拌反应2~3小时,TLC检测原料转化完全。将冷却到室温,冰水冷却下滴加2mol.L-1NaOH水溶液调节pH7~8,4×100ml二氯甲烷,无水硫酸镁干燥12小时,过滤,减压蒸除溶剂,得白色粉未,重4.6g,产率为81%。mp161-163℃。元素分析:理论值(%):C62.94、H5.24、N19.58、F6.64。实测值:C62.82、H5.26、N19.52、F6.70。质谱(m/z):287.1298(分子离子峰)。核磁共振氢谱:δ1.03(t,J=7.36,3H,正丙基-CH3),δ1.81~1.91(m,2H,正丙基中的第一个CH2),δ2.93(t,J=7.48,2H,正丙基中的第二个CH2),δ4.27(s,3H,NCH3),δ7.18~7.24(m,1H,苯环H),δ7.32~7.36(m,1H,苯环H),δ7.50~7.52(m,1H,苯甲酰基对位H),δ8.28~8.33(m,1H,苯甲酰基邻位H),δ9.76~9.79(s,1H,CONH)。红外吸收光谱:1693cm-1(s,-CONH-)。5-[2-氟-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-甲基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-
二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备室温下,将6.45g(0.024mol)上一步所得产物分批加入到18ml氯磺酸中,加料完毕,将体系温度升高到50-60℃。反应2小时,然后冷却到室温,加入6.5ml氯化亚砜,在室温下搅拌4小时,停止反应,将反应混物慢慢倾入260g碎冰中,分别用250ml和125ml二氯甲烷萃取,合并萃取,用125ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥后,过滤,减压蒸发溶剂,得灰白色粉未,加入40ml二氯甲烷使之溶解,向其中滴加0.9g(8.89×10-3mol)三乙胺和1.4g(0.014mol)N-甲基哌嗪。加料完毕,室温下继续搅拌反应2小时,TLC检测原料转化完全,用45ml饱和碳酸钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得白色固体7.87g,产率78%,mp172~173℃。元素分析:理论值(%):C53.57、H5.58、N18.75、F4.24、S7.14。实测值:C53.29、H5.61、N18.60、F4.39、S7.20。质谱(m/z):449.1754(分子离子峰)。核磁共振氢谱:δ1.02(t,J=7.36,3H,正丙基-CH3),δ1.81~1.91(m,2H,正丙基中的第一个CH2),δ2.30(t,J=7.48,2H,哌嗪氮甲基氢),δ2.53(t,J=4.80,4H,哌嗪环上氮甲基端CH2),δ2.93(t,J=7.44,2H,正丙基中的第二个CH2),δ3.15(brs,4H,哌嗪环上磺酰基端CH2),δ4.28(s,3H,吡唑环上氮甲基氢),δ7.39(dd,J1=8.64Hz,J2=11.56Hz,1H,苯环H),δ7.88~7.92(m,1H,苯环H),δ8.68(dd,J1=2.44Hz,J2=6.14Hz,苯环H)。红外吸收光谱:1702cm-1(s,-CONH-)。5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-甲基]-1-甲基-3-正丙基-
1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备将4.5g(0.01mol)上一步反应产物溶于50ml N-甲基吡咯烷酮,加入6.8g(0.1mol)乙醇钠,于80至85℃反应6小时,TLC检测原料转化完全,将反应混合物冷却到室温,浸入600ml水中,用4×100ml二氯甲烷合并提取液,100ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸发溶剂,得白色粉末状固体,重3.18g,熔点为187至188℃,产率67%。结构分析数据见附件2。
枸橼酸昔多芬的制备将上一步所得游离碱50g与枸橼酸20g混合,加入240ml水,加热振摇,然后加入240ml无水乙醇,加热近回流,活性炭脱色,滤液冷却至室温放置,将析出的固体抽滤,干燥得固体58g,mp.192~194℃,收率82.8%。
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