HU204527B

HU204527B - Process for producing optically active spiro-hidanthoine derivatives from raceme spiro-hidanthoine- -derivatives

Info

Publication number: HU204527B
Application number: HU893807A
Authority: HU
Inventors: Marcus Brackeen; Harry Ralph Howard
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-27
Filing date: 1989-07-26
Publication date: 1992-01-28
Also published as: YU149189A; KR910002839B1; ZA895680B; JPH0625152B2; AU3898889A; EP0352959A1; HUT56369A; NO893053D0; KR910002862A; AU603301B2; CN1023645C; MX173143B; CN1040199A; DD284020A5; DK169033B1; JPH0288576A; IL91055A0; DK367889A; NZ230091A; PT91273A

Description

A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív spiro-hidantoin-származékok előállítására racém spiro-hídantoin-származékokból. Közelebbről a találmány olyan új', három lépésből állő eljárásra vonatkozik, amelynek alkalmazásával különböző optikailag aktív, aszimmet- 5 rikus spiro-hidantoin-származékok (beleértve a sorbínilt) állíthatók elő. Ezek az ismert vegyületek a diabetes mellitus kapcsán jelentkező, krónikus diabetikus tünetek kezelésére alkalmazhatók. Atalálmány szerinti elj'árás végrehaj'tása során olyan új' ureido-származékok 10 képződnek, amelyek köztitermékként kerülnek felhasználásra.

A szakirodalomból ismert, hogy különbözú aszimmetrikus spiro-hidantoin-származékok bizonyos optikailag aktív izomegei felhasználhatók aldóz-reduktáz 15 inhibitorokként és így hasznosíthatók különböző krónikus diabéteszes tünetek, így például diabéteszes szürkehályogok, neurózis és recehártya-betegség kezelésére. Hyen vegyületként megemlíthetjük például a (4S)(+)-6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-benzopirán-4,4’-imi 20 dazolidin]-2’,5’-díont (sorbinil), amely a 4130714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, valamint az (5’S)-3’-klőr-5’-6’-7’-8’tetrahidro-spiro[imídazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-diont, amely a 180 421 számú európai közrebocsátási iratból 25 ismert

Napjainkig ezeket a vegyületeket, pontosabban optikai izomegeiket különböző módszerekkel állították elő. így például a sorbinilt először úgy állították elő, hogy a megfelelőD,L-vegyületet L-brucinnal iezolváí- 30 ták. így először ezt a vegyületet a 4130 714 számú amerikai szabadalmi leírásban mint D-6-fluor-spiro|kromán-4,4’-imidazoIidin]-2’-,5’-diont írták le. A későbbiek során Sarges, R. és munkatársai a Journal of Organic Chemistry, 47,4081 (1982) szabadalmi helyen 35 olyan elj'árást ismertettek, amelynek során egy ketonprekurzorből, azaz 6-fluor-2,3-dibidro-4H-l-benzopirán-4-onből indulnak kis, és ezt reagáltatják optikailag aktív (S)-alfa-metíi-benzil-amíhnal titán-tetraklorid jelenlétében. A legutolsó ismert megoldás, azaz a 40 4716113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint olyan, több lépésből álló, eljárásban állítják elő a sorbinilt hogy 2-(4’-fluor-fenoxi)-etilbromidból indulnak ki, a köztitermékként használt 4amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav-metil-észtert az al- 45 fa-kimotripszin-enzimmel rezolválj'ák a megfelelő optikai antipódokra, maj'd ezután az előállítani kívánt spiro-hidantoin-gyfímt tartalmazó vegyületet alkálifém-cianáttal savas közegben végzett reagáltatás útj'án állítj'ák elő. 50

Bár az előzőekben felsorolt módszerek közül a második aszimmetrikus indukciónak tekinthető, ezen a területen kevés ismeretes más aszimmetrikus indukciós módszerekkel kapcsolatosan, például egy aszimmetrikus izocianát és egy spíro-hidantoin-gyürű-rendszer 55 közötti reakcióról, annak ellenére, hogy ilyen módszereket már alkalmaztak változó sikerrel a heterociklusos vegyületek kémiájában más heterociklusos gyűrűrendszerekkel kapcsolatosan. így például Pirkíe, W. H. és munkatársai a Journal of Organic Chemistry, 49, 60

2433 (1984) szakirodalmi helyen olyan módszert ismertetnek számos királis laktámrezolválására, amelynek során ezeket a vegyületeket egy királis izocianáttal, így például alfa-fenil-etil-izocianáttal reagáltatják, amikor a megfelelő diasztereomer ureídok képződnek. Az utóbbiak azután könnyen szétválaszthatok szilikagélen végzett kromatografálással, míg az előállítani kívánt laktám-enantiomerek könnyen felszabadíthatok a már szeparált ureidokból hidrolízis útján.

Felismertük, hogy a korábbiakban említett típusú racém spiro-hidantoin-származékok optikai antipódjaikra választhatók szét egy olyan új eljárásban, amelynek során optikailag aktív (I) általános képletű spirohidantoin-száimazékokat- a képletben

Y jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport,

Q jelentése metincsoport ba Y oxigénatomot jelent vagy nitrogénatom, ha Y metiléncsoportot jelent és X jelentése halogénatomállítunk elő, és a találmány értelmében a következő lépéseket hajtjuk végre:

(1) valamely (I) általános képletű racém vegyületet

- a képletben X, Q és Y jelentése a korábban megadott

- a reakcíópartnerekkel szemben közömbös poláris szerves oldószerben legalább ekvimoláris mennyiségben vett optikailag aktív aszimmetrikus RNCO általános képletű izocianáttal - aképletben R jelentése (S)vagy (R)-l-fenil-etil- vagy (S)- vagy (R)-l-(l-naftil)etilcsoport - reagáltatunk egy bázis jelenlétében 5 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, majd (2) az így kapott (U) általános képletű ureido-származékot- a képletben X, Q, Y és R jelentése a korábban megadott - mint diasztereomerek elegyét komponenseire szeparáljuk és (3) a szeparált ureído-diaszteromereket a megfelelő aszimmetrikus hidantoin-származékokká alakítjuk fölöslegben vett alkálifém-(l-4 szénatomos) alkoholáttal aprotikus szerves oldószerben 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végzett reagáltatás útján, végül savanyítást végzünk és az előállítani kívánt optikai izomert tiszta formában egy nagy hozammal elkülönítjük.

Atalálmány szerinti eljárással például a racém 6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolid in]-2’-5’-diont az új (4S)-6-fIuor-2,3-dihídro-3’-[(R)l-fenil-etil-karbamoiI]-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’imidazoldin]-2’,5’-dionon, mint köztiterméken át (4S)(+)-6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’imidazolidin]-2’-5’-dionná (sorbinil) alakíthatjuk oly módon, amely mentes az ismert módszerekhez kapcsolódó hátrányoktól. Hasonló módon a racém 3’-klór5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[imidazolidin-4,5’-kinolin]2,5-dion az új (5’S)-3’-kIőr-5,6’,7’,8’-tetrahidro-3[(R)-l-fenil-etil-karbamoil]-spiro [imidazolidin-4,5 ’-ki nolin]-2,5-dinon mint köztitermékeken át ugyancsak hatékony módon az (5’S)-3’-klór-5’,6’,7’8’-tetrahidrospiro[ímidazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-dionná alakítható.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során, pontosabban az (1) lépésben köztitermékként olyan új diasztereomer ureido-származékok képződnek, amelyek végül is felhasználhatók az előállítani

HU 204 527 Β kívánt optikailag aktív spiro-hidantoin-származékok előállításásra. Ezek a köztitermékek a (Π) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben X, Q, Y és R jelentése a korábban megadott.

Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése fluoratom, Q jelentése metincsoport és Y jelentése oxigénatom, illetve azok a vegyületek, amelyek képletében X jelentése klóratom, Q jelentése nitrogénatom és Y jelentése metiléncsoporL Mindegyik esetben R jelentése a leginkább előnyösen (R)-l-fenil-etilcsoport Különösen előnyös (II) általános képletű vegyület a (4S)-6-fluor-2,3-dihidro3 ’- [(R)-l -fenil-etíl-karbamoil]- spiro [4H-1 -benzopirán 4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion és az (5’S)-3’-klór5 ’ ,6’ ,7 ’ ,8 ’-tetrahidro-3 - [(R)- 1-fenil-etil-karbamoil]spiro[imidazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-dion, minthogy ezek a vegyületek - miként ezt a korábbiakban említettük - specifikusan a sorbinilhez, illetve az (5’S)-3’klór-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[imidazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-dionhoz vezetnek.

A racém (I) általános képletű spiro-hidantoin-származékoknak optikailag aktív aszimmetrikus RNCO általános képletű izocianátokkal való reagáltatását a leginkább célszerűen bázikus oldószeres közegben hajtjuk végre. Közelebbről, a leginkább célszerűen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakciópartnerekkel szemben közömbös poláris szerves oldószerben, így egy gyűrűs éterben (például dioxánban vagy tetrahidrofuránban), egy di(l-3 szénatomot tartalmazó)alkil-szulfoxidban, vagy egy, összesen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó Ν,Ν-dialkil-alkánamidban hajtjuk végre, és előnyösen legalább 1 mólekvivalensnyi mennyiségben egy bázist, így például egy szerves tercier amint (például trietilamint vagy piridint) vagy egy alkálifém-hidridet (például ásványi olajban szuszpendálva lítium- vagy nátrum-hidridet) használunk, a kiindulási anyagként használt racém spiro-hidantoin-száimazékra vonatkoztatva. Előnyösen dialkil-szulfoxidként dimetil-szulfoxidot, dietíl-szulfoxidot vagy di-(n-propil)-szulfoxidot, míg Ν,Ν-dialkil-alkánamidként dimetil-fonnamidot, dietilformamidot vagy dimetil-acetamidot használunk. Az RNCO általános képletű, optikailag aktív izocianátok mind jól ismert vegyületek, és könnyen hozzáférhetők kereskedelmi forgalomban, vagy könnyen előállíthatók jól ismert módszerekkel ugyancsak ismert kiindulási anyagokból. Rendszerint előnyös a találmány szerinti eljárás első lépésében legalább egy mólekvivalensnyi izocianátot használni, és számos esetben még inkább célszerű a racém hidantoin-származékot és az optikailag aktív aszimmetrikus izocianátot lényegében ekvimoláris mennyiségekben hasznosítani, hogy a költségek minimalizálhatók, illetve a termék tisztasága maximalizálható legyen. Általában a reagáltatást közel 5 °C és közel 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidőt úgy megválasztva, hogy a diasztereomer ureido-származék képződése lényegében teljes legyen. Ehhez gyakran előnyösen legalább 18 órás reakcióidőre van szükség akkor, ha a reagáltatást leginkább célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. Az első reakciólépés befejeződése után a köztitermékként képződött diasztereomer ureido-szánmazékot (amely a diasztereomer ureidok elegye) könnyen elkülöníthetjük a reakcióelegyből bármely, e célra ismert módszerrel, de a leginkább előnyösen úgy, hogy először jég és víz elegyével hígítást végzünk, majd a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például dietiléterrel extraháljuk, vagy pedig a lehűtött vizes elegyet megsavanyítjuk a képződött termék kicsapása céljából.

A találmány szerinti eljárás első lépésében képződött diasztereomer ureid-elegyet ezután komponenseire szeparáljuk olyan módszerekkel, mint például a frakcionált kristályosítás vagy oszlopkromatografálás, de a leginkább előnyösen szilikagélen kromatografálást végzünk az analitikai szerves kémiából jól ismert hagyományos módszereket alkalmazva. így például a 4130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert racém 6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionnak az (R)-(+)- vagy (S)-(-)-alfa-meíil-benzil-izocianáttal vagy pedig az (R)-(-)- vagy (S)-(+)-(alfa-uaftil)-etilizocianáttal végzett reagáltatása útján kapott diasztereomereket kromatográfiásan, közelebbről szilikagélen végzett oszlopkromatografálással szeparálhatjuk, miként ezt a későbbiekben az 1-4. példákban részletezni fogjuk. Hasonlóan a 180421 számú európai közrebocsátási iratban általánosságban ismertetett racém 3’kIór-5 ’ ,6 ’ ,7 ’, 8 ’ -te trahidro-spiro [imidazolidin-4,5 ’-kinolin]-2,5-dion és az (R)-(+)- vagy (S)-(-)-alfa-metilbenzil-izocianát vagy pedig az (R)-(-)- vagy (S)-(+)(alfa-naftil)-etíl-izocianát reagáltatása útján kapott diasztereomereket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással rezolválhatjuk.

A találmány szerinti háromlépéses eljárás harmadik és utolsó lépésében a második lépésben kapott, szeparált ureido-diasztereomereket a megfelelő, optikailag aktív hidantoin-származékokká alakítjuk át úgy, hogy moláris fölöslegben vett alkálifém-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkoholáttal, így például nátrium-metíláttal, nátrium-etiláttal, lítium-metíláttal vagy káliumterc-butiláttal végzünk reagáltatást aprotikus szerves oldószerben 20 °C körüli hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet által megadott tartományba eső hőmérsékleten, majd savanyítást végzünk, amikor a kívánt optikai izomert kapjuk. Ennél a reagáltatásnál előnyösen aprotikús szerves oldószerként például acetonitrilt; gyűrűs étereket, így például dioxánt vagy terahidrofuránt; valamint összesen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó Ν,Ν-dialkilalkánamidokat, így például dimetil-fonnamidot, dietílformamidot vagy dimetil-acetamidot használunk. Alkálifém-alkoholátként előnyösen nátrium-metilátot, míg oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. E lépés végrehajtásának egy előnyös módja értelmében a szeparált ureido-diasztereomerre vonatkoztatva az alkálifém-alkoholát mólarányát mintegy 3:1 és 30:1 közötti értékre állítjuk be, továbbá előnyösen 65 °C körüli és 100 °C körüli hőmérsékletek közötti hőmérsékleten dolgozunk, előnyösen mintegy 4-48 órás reakcióidővel. E lépés befejeződése után az előállítani kívánt optikailag aktív hidantoin-származékot a

HU 204527 Β reakcióelegyből úgy különítjük el, hogy először a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, ezután kívánt esetben vízzel hígítjuk és ezt követően kielégítő mennyiségű híg vizes savat adagolunk ahhoz, hogy a kívánt spiro-hidantoin-enantiomer kicsapódjék. 5 A találmány szerinti rezolválási eljárás kiindulási anyagaként használt racém spiro-hidantoin-száimazékok ismert vegyületek, amelyek könnyen előállíthatók a szakirodalomból jól ismert szerves szintetikus módszerekkel, szokásos kémiai reagensekből és/vagy ke- 10 reskedelmi forgalomban kapható anyagokból kiindulva. így például a racém 6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4Hl-benzopirán-4,4*-imidazolidin]-2’,5’-dion egyszerűen előállítható a 4130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer sze- 15 rint Ebben a leírásban egyébként ezt a vegyületet mint D,L-6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionként említik. Ugyanakkor a racém 3^r-klőr5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[imidazolidin-4,5’-kinolin] -2,5-dion is egyszerűen előállítható a 4117 230 számú 20 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 180 421 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett általános módszerekkel, illetve a jelen leírásban szereplő A-E referenciapéldákban közelebbről ismeríeíeítmódon. 25

Miként korábban utaltunk rá, a találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív spiro-hidanfoin-származékok, így például a (4S)-(+)-6-fluor-2,3-dihidrospiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion (sorbinil) és az (5’S)-3’-klór-5’,6’,7’,8’-tetrahídro-spi- 30 ro[ímidazoIidin-4,5’-kinoIin]-2,5-dion felhasználhatók a diabetes mellitus által okozott bizonyos krónikus diabéteszes komplikációk megelőzésére vagy gyógyítására, miként ez ismertté vált a korábbiakban említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, 35 illetve európai közrebocsátási iratból.

így tehát a találmány szerinti új eljárás lehetővé teszi a gyógyászat szempontjából igen értékes, optikailag aktív spiro-hidantoin-enantiomerek előállítását tiszta formában, nagy hozammal egy olyan sajátos három- 40 lépéses módszerrel, amely mind a szintézis egyszerűsége, mind a költségek szempontjából lényeges fejlődést reprezentál a technika állása szerint ismert módszerekhez képest

A találmány szerinti eljárást közlebbről a követke- 45 zőkben ismertetésre kerülő referencíapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

A referenciapélda

250 g (1,39 mól), a Columbia Organic Chemical 50 i Company (Camden, Dél-Karolina, Amerikai Egyesült ] Államok) cég által szállított I,l,2,3-tetrakIőr-2-propén : és 250 ml 98%-os kénsav keverékét 36-39 °C-on 16 i órán át keveqük, majd a kapott oldatot 25 °C-ra lehűt- i jük és lassan, intenzív keverés közben nagyméretű fő- 55 j zőpohárban jég és víz 250 ml térfogatú keverékébe : öntjük. A főzőpoharat kívülről szárazjégből és aceton- j ból álló hűtő fürdővel hűfjük úgy, hogy a kevert elegy ¹belső hőmérséklete mindig jóval 10 °C alatt legyen.

Ezután keverés közben a reakcióelegyet -40 °C alá 60 hűtjük, majd a képződött csapadékot kiszűq'ük és állandó tömegig szántjuk. így 105,2 g (71%) mennyiségben nyers 2-klór-malonaldehidet kapunk,

B referenciapélda

105,2 g (1,0 mól), az A referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-malonaldehid 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 72 ml (1,0 mól) tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket 10 visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhén forraljuk mindaddig, míg homogén nem lesz. Ekkor a további melegítést megszakítjuk, majd az oldószert és a fölös tionil-kloridot eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján, e célra forgó bepárlót használva 15 külső melegítés nélkül. A kapott viszkózus olajos maradék lényegében tiszta l,2-diklór-l-propén-3-al, amelyet további tisztítás nélkül, önmagában felhasználunk akővetkező reakciőlépésben.

C referenciapélda

Száraz nitrogéngáz-atmoszféra alatt Dean-Stark típusú vízelválasztő feltéttel felszerelt, 3:1 térfogatú reakcióedénybe bemérünk 900 ml benzolt, majd az oldószert 70 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 100 g 25 (0,89 mól) 1,3-ciklohexán-diont Az így kapott oldaton 1,75 órán át ammóniagázt vezetünk át, amikorra a vízelválasztó feltétben 14 ml víz gyűlik össze (ez a reakcióban képződő kondenzációs víz). Az így kapott reakcióelegyet ezt követően 25 °C-ra lehűtjük úgy, hogy 1 30 éjszakán át (közel 16 óra) állni hagyjuk. A képződött sárga szilárd anyagot ezután vákuumszűrés útján elkülönítjük, amikor 102,9 g mennyiségben nyers 3-amino2-cikIohexén-l-ont kapunk. A nyerstermék hozama csaknem kvantitatív. Ezt a nyersterméket a következő 35 reakciólépésben felhasználjuk további tisztítás nélkül.

D referenciapélda

Mechanikai keverés közben 40 °C-on 60 g Iítíum-klorid 350 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szusz40 penziójához hozzáadunk 88,9 g (0,80 mól), a C referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-amino-2-ciklohexén-l-ont Miután a teljes anyagmennyiség feloldódott, a reakcióelegy hőmérsékletét 60 °C-ra felmelegítjük és hozzáadjuk egyetlen adagban a B referenciapéldában 45 ismertetettmódon előállított l,2-dikIór-l-propén-3-al teljes mennyiségét Ekkor enyhén exoterm reakció megy végbe viharos buborékosodás kíséretében. Miután a reakcióelegyet 90 °C-on 1 órán át állni hagytuk, a reakcióedényt és tartalmát 25 °C-ra lehűtjük, majd a reakciő50 edény tartalmát400 ml vízbe öntjük. Az így kapott szuszpenziót 500-500 ml hexánnal 12-szer extraháljük, majd az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézíumszulfátfölött szárítjuk, a szárító anyagot szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtat55 juk. így 51,62 g (28%) mennyiségben tiszta 3-kIőr5,6,7,8-tetrahidro-5-kinolont kapunk 88-94 °C olvadáspontú, sárga csapadék formájában.

’H-NMR-spektrum (300 MHz, d₆-DMSO, delta): 2,10 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 8,08 (s, IH),

8,70 (S,1H).

HU 204 527 Β

A végtermék kapcsán említett 28%-os hozam a B referenciapélda szerinti 2-klór-malonaldehidre mint kiindulási anyagra van vonatkoztatva.

E referenciapélda

51,62 g (0,284 mól), a D referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinolon, 32,22 g (0,495 mól) kálium-cianid, 167 g (1,74 mól) ammónium-karbonát és 38,7 g (0,372 mól) nátrium-biszulfit 400 ml formamiddal készült keverékét rozsdamentes acélból készült autoklávba töltjük. Az autokláv fel van szerelve mechanikai keverővei. Az autoklávban ezután a reakcióelegyet 75 °C-on tartjuk 12 órán át, amelynek során 1,38x1ο⁶ Pa belső nyomás alakul ki. A reakciólépés befejeződése után a reakcióelegyet 25 °C-ra lehűtjük, majd az autokláv lehűtött tartalmát eltávolítjuk és ezután 7,0 pH értékig megsavanyítjuk 6 n sósavoldattal. A savanyítás után a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, amikor 61,71 g mennyiségben nyers termék válik ki. A nyersterméket vizes etanolból átkristályosítjuk, majd 100 °C-on és 2xl0³Pa nyomáson 24 órán át szárítást végzünk. így 52,17 g (73%) mennyiségben tiszta racém 3’-klór-5’,6’,7’,8’tetrahidro-spiro[imidazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 230-233 °C. ’H-NMR-spektrum (300 MHz, d^-DMSO, delta):

1,82-2,02 (m, 2H), 2,05-2,30 (m,2H), 2,88 (t,

2H), 7,63 (d, J = 3Hz, IH), 8,50 (d, J = 3 Hz, IH), 8,57 (s, IH).

1. példa

Nitrogéngáz-atmoszférában, lánggal szárított reakcióedényben 271 mg (0,00679 mól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk az olaj eltávolítása céljából, majd 15 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk állandó keverés közben. Az így kapott kevert szuszpenzióhoz egyetlen adagban hozzáadunk 1,61 g (0,00679 mól), a 4130714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított racém 6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2’₁5’ -diont, majd további 5 ml vízmentes dimetil-formamidot adagolunk a keverés megkönnyítése céljából. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten (közel 20 °C) 35 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,0 g (0,00679 mól), az Aldrich Chemical Company, Incorporated cé£ (Milwaukee, Wisconsin állam, Amerikai Egyesült Államok) által szállított (R)-(+)-alfa-metilbenzil-izocianátot és a keverést 72 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. E lépés befejeződése után a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd jég és víz elegyéből 100 ml-be öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűq’ük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 1,52 g (58%) mennyiségben nyers terméket kapunk, ami (4R)- és (4S)-6-fluor-2,3-dihidro-3’-[(R)-lfenil-etil-karbomoil]-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imi dazolidin]-2’,5’-dion dia sztereomerek elegye. A diasztereomer elegyet ezután 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva, üyen módon 592 mg (45%) mennyiségben a 227229 °C olvadáspontú tiszta (S), (R)-diasztereomert és 637 mg (49%) mennyiségben a 222-225 °C olvadáspontú tiszta (R), (R)-diasztereomert, valamint 267 mg mennyiségben izomer elegyet kapunk.

A tiszta, 227-229 °C olvadáspontú (S), (R)-diasztereomer, azaz a (4S)-6-fluor-2,3-dihidro-3’-[(R)-l-feniletil-karbamoil]-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazoli din]-2’,5’-dion további jellemzői a következők: ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, dö-DMSO, delta): 1,40 (d, 3H), 2,26 (d, IH), 2,75 (m, IH), 4,30 (m, IH),

4,45 (t, IH), 4,77 (t, IH), 6,85 (m, IH), 7,03 (m,

IH); 7,11 (dd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,40 (d, IH)

Elemzési eredmények a C2oH_lgEN₃0₄ képlet alapján:

számított: C% = 62,66 H% = 4,73 N% = 10,93; talált: C% = 62,69 H% = 4,63 N% = 10,54.

A 222-225 °C olvadáspontú tiszta (R), (R)-diasztereomer, azaz a (4R)-6-fluor-23-dihidro-3’-[(R)-l-feniletil-karbamoil]- spiro [4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazoli din]-2’,5’-dion a következő azonosítási adatokkal jellemezhető még:

'H-NMR-spektrum (300 MHz, d₅-DMSO, delta): 1,40 (d, 3H), 2,28 (d, IH), 2,86 (t, IH), 4,32 (m, IH),

4,47 (t, IH); 4,76 (t, IH), 6,80 (m, IH), 6,96 (t,

IH), 7,06 (dd, IH); 7,12-7,45 (m, 5H), 8,36 (d,

IH)

Elemzési eredmények a C2oHi_gEN₃0₄ képlet alapján:

számított: C% = 62,66 H% = 4,73 N% = 10,93; talált: C% = 62,80 H% = 4,43 N% = 10,91.

2. példa

Száraz nitrogéngáz-atmoszférában, lánggal szárított reakcióedényben 820 mg (0,02 mól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk az olaj eltávolítása céljából, majd 60 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk állandó keverés közben. A kapott kevert szuszpenzióhoz hozzáadunk 5,13 g (0,02 mól), az E referenciapéldában ismertetett módon előállított racém 3’-klór-5’,6’,7’,8’-tetrahidrospiro[imidazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-diont. Az így kapott fehér színű szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten (20 °C körüli hőmérséklet) 30 percen át keveq'ük, majd hozzáadunk 3,0 g (0,02 mól), az 1. példában ismertetett forrásból beszerezhető (R)-(+)-alfa-metilbenzil-izocianátot Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, mely időt követően végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás elemzés (futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk) tanúsága szerint a reakcióelegy már csak diasztereomer-párt tartalmaz. E lépés befejeződése után a reakcióelegyet jég és víz elegyéből 300 ml-be öntjük, majd keverés közben a pH-értékét 1 n sósavoldattal 4-re beállítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és levegőn tömegállandóságig szárítjuk. Az így kapott diasztereomer termék mennyisége 8,03 g (98%). Ez a termék nem más, mint az

HU 204527 Β (5’R)- és (5’S)-3’-klór-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3-[(R)-lfeniI-etil-karbamoil]-spiro[imidazoIidín-4,5’-kinolinJ2,5-díon 140-160 °C olvadáspontü elegye. Ezt az elegyet azután kromatográfiás tisztításnak vetjük alá úgy, hogy először 6,6 g terméket feloldunk minimális mennyiségű etil-acetátban, majd a kapott oldatot felvisszük 230-400 mesh szemcseméietű szüikagélből álló oszlopra. Ezután etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. így 1,84 g (56%) mennyiségben 95-100 °C olvadáspontü tiszta (S), (R)-diasztereomert, 1,50 g (45%) mennyiségben 80-100 °C olvadáspontú tiszta (R), (R)-diasztereomerí, és 2,04 g mennyiségben izomer elegyetkapunk.

A 95-100 °C olvadáspontú tiszta (S), (R)-diasztereomer, azaz az (5’S)-3’-klőr-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3[(R)-l-fenil-etil-karbamoil]-spiro[ímidazolidin-4,5’-ki nolin]-2,5-dion mint hemi-hexanát a következő jellemzőkkel is azonosítható:

Ή-ΝΜΡ. (300 MHz, de-DMSO, delta): 1,42 (d, 3H,

1.95 (széles s, IH) 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H),

2,85 (m, 2H), 4,80 (m, IH), 7,10-7,36 (m, 5H),

7.95 (s, IH), 8,36 (d, IH), 8,41 (s, IH)

Elemzési eredmények a C₂qH₁₉C1N₄O₃x0,5 C₆H₁₄ képlet alapján:

számított: C%=62,51 H%=5,93 N% = 12,28; talált C% = 62,27 H%=5,68 N% = 12,41.

A 80-100 °C olvadáspontú tiszta (R), (R)-diasztereomer, azaz az (5’R)-3’-klőr-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3[(R)-l-fenÜ-etil-karbamoil]-spiro[irnídazolidiii-4,5’-ki nolin]-2,5-dion hemi-hexanát formájában a következő elemzési eredmények alapján is azonosítható:

Elemzési eredmények a CtoHi9C1N₄0₃xO,5 CgH^ képlet alapján:

számított C%=62,51 H%=5,93 N% = 12,28; talált C% = 62,67 H%=5,49 N% = 12,26.

3. példa

Száraz nitrogéngáz-atmoszférában 200 mg (0,0054 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított (S), (R)-diasztereomer tennék, azaz diasztereomerikusan tiszta (4S)-6-fluor-2,3-dihidro-3’-[(R)-l-feniletil-karbamoil]-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazoIi din]-2’,5’-dion és 1,0 g (0,0185 mól), a FisherScientífic Co. cég (Fairlawn, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) által szállított nátrium-metilát 10 ml vízmen- ‘ tes tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyatő hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson közel szárazra bepárolődní hagyjuk.

A maradékhoz 1 n sósavoldatot adunk olyan mennyi- £ ségben, hogy a kapott oldat pH-értéke 7,5 körüli legyen. Az ekkor képződött csapadékot ezután vákuumszűréssel elkülönítjük, majd levegőn tömegállandőságig szárítjuk. így 329 mg mennyiségben szüárd terméket kapunk. Az utóbbit szüikagélen kromatografáljuk, £ eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 104 mg (81%) mennyiségben tiszta (4S)-(+)-6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-l-benzopirSn-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-diont (sorbinil) kapunk 237-240 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. 6

Md =+54,8° (c= 1, metanol) ^XH-NMR (300 MHz, c^-DMSO, delta): 2,15 (m, IH),

2,30 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,50 (m, IH), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 8,60 (s, IH).

Ez a termék lényegében minden vonatkozásában azonos az először a 413174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás Γ. példájában ismertetett D-6-fluor-spiro[kromáa-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionnal, amelynek olvadáspontja e leírás szerint 2410 243 °C és fajlagos forgatóképessége [000=+54,0° (c= 1, metanol).

Hasonló módon az 1. példában ismertetett módon előállított (R), (R)-diasztereomer terméket, azaz tiszta (4R)-6-fluor-2,3-dihidro-3’-[(R)-l-fenü-etiI-karbamoi

l]-spiro[4H-l-benzopírán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-di ont és nátrium-metüátot reagáltatunk, a korábbiakban említettekkel azonos mőlarányokat használva, amikor megfelelő feldolgozás után 36%-os hozammal tiszta (4R)-(-)-6-fluor-2,3-dihidro-spiro[4H-l-benzopirán-4 ,4’-imidazolidin]-2’,5’-díont kapunk 235-237 °C olvadáspontú fehér kristályos csapadék formájában. Fajlagos forgatóképessége [o0d =-54,1° (c=1, metanol).

Ez a tennék lényegében minden vonatkozásában azonos a 4130174 számú amerikai egyesült államok5 beli szabadalmi leírás I. példájában említett L-6-fluorspiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionnal, amelynek olvadáspontja apélda szerint241-243 °C, fajlagos forgatóképessége [α]§ =-54,8° (c=1, metanol).

4. példa

Száraz nitrogéngáz-atmoszférában száraz reakcióedényben 1,73 g (0,00434 mól), 2. példában ismertetett módon előállított (S), (R)-diasztereomer tennék, azaz díasztereomerikusan tiszta (5’S)-3’-klór-5’,6’,7’,8’-tet> rahidro-3-[(R)-l-fenil-etiI-karbamoil]-spiro[imidazoli din-4,5’-kinolin]-2,5-dion-hemi-hexanát és 4,68 g (0,086 mól) nátrium-metilát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezután az elvégzett vé¹ konyréíegkromatográfiás elemzés (futtatőszerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk) tanúsága szerint csak kismennyxségű reagálatlan kündulásí anyag van jelen. Ekkor további 2,4 g (0,044 mól) nátiium-metilátot adagolunk, majd a viszszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 18 órán át folytatjuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfíás analízis immáron csak a kívánt hidantoinvégteiméket mutatja ki. E lépés befejeződése után a szuszpenziőfoimájú reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban bepároljuk és 100 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes oldat pH-értékét 1 n sősavoldattal 5,0-ra beállítjuk, majd az így kapott fehér szilárd terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn tőmegállandőságig szárítjuk. Metanol és kloroform elegyéből végzett átkristályosítás után 848 mg (78%) mennyiségben tiszta (5’S)-3’-klór5’ ,6 ’ ,7 ’,8 ’-tetrahidro-spiro[ximdazolidin-4,5 ’-kinolin]2,5-diont kapunk finom, 256-258 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában. Fajlagos forgatőképesség [α]π =+42,75° (c = 1, metanol).

HU 204 527 Β ^-NMR-spektrum (300 MHz, d^-DMSO, delta): 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 7,62 (s, IH),

8,50 (s, IH), 8,57 (s, IH)

Elemzési eredmények a ChHjqCINjC^ képlet alapján:

számított: C% = 52,50 H% = 4,01 N% = 16,70;

talált C% = 52,71 H% = 4,23 N% = 16,51.

Hasonló módon 1,5 g (0,00375 mól), a 3. példában ismertetett módon előállított (R), (R)-diasztereomer termékből, azaz tiszta (5’R)-3’-klőr-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3- [(R)- l-fenil-etil-karbamoil]-spiro[imidazolidi n-4,5’-kinolin]-2,5-dion-hemi-hexanátból és 5,94 g (0,110 mól) nátrium-metilátból (30 ekvivalens) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva, majd feldolgozás, illetve metanol és kloroform elegyéből végzett átkristályosítás útján 890 mg (94%) mennyiségben tiszta (5’R)-3’-klór-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[imidazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-diont kapunk 258-259 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában.

Fajlagos forgatóképesség [α)§=-42,1° (c = 1, metanol).

Elemzési eredmények a C_nH₁₀ClN₃O₂ képlet alapján:

számított C% = 52,50 H% = 4,01 N% = 16,70; talált C% = 52,71 H% = 3,80 N% = 16,43.

Claims

1. Eljárás optikailag aktív (I) általános képletű spirohidantoin-származékok - a képletben Y jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport,

Q jelentése metincsoport, ha Y oxigénatomot jelent, vagy nitrogénatom, ha Y metiléncsoportot jelent és X jelentése halogénatom előállítására racém spiro-hidantoin-származékokból, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű racém vegyületet - a képletben X, Q és Y jelentése a tárgyi körben megadott - a reakciópartaerekkel szemben közömbös poláris szerves oldószerben legalább ekvimoláris mennyiségben vett optikailag aktív aszimmetrikus RNCO általános képletű izocianáttal - a képletben R jelentése (S)- vagy (R)-l-fenil-etil- vagy (S)vagy (R)-l-(l-naftil)-etilcsoport reagáltatunk egy bázis jelenlétében 5 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott (II) általános képletű ureido-származékot

- a képletben X, Q, Y és R jelentése a korábban megadott - mint diasztereomerek elegyét komponenseire szeparáljuk, és a szeparált ureido-diasztereomereket a megfelelő aszimmetrikus hidantoinszármazékokká alakítjuk fölöslegben vett alkálifém(1-4 szénatomos) alkoholáttal aprotikus szerves oldószerben 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végzett reagáltatás útján, végül savanyítást végzünk és az előállítani kívánt optikai izomert tiszta fonnában és nagy hozammal elkülönítjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X helyén fluoratomot, Q helyén metincsoportot, és Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, illetve R helyén (R)-l-fenil-etilcsoportot tartalmazó izocianátot használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X helyén klóratomot, Q helyén nitrogénatomot és Y helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet és R helyén (R)-l-fenil-etiléncsoportot tartalmazó izocianátot használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racém spiro-hidantoin-származékotés az aszimmetrikus izocianátot ekvimoláris mennyiségekben használjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázist ekvimoláris mennyiségben használjuk a racém spiro-hidantoin-származékra vonatkoztatva.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciópartnerekkel szemben közömbös poláris szerves oldószerként összesen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó Ν,Ν-dialkil-alkánamidot és bázisként alkálifém-hidridet használunk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Ν,Ν-dialkil-alkánamidként dimetil-formamidot használunk.

8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidridként nátrium-hidridet használunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer elegy szeparálását szilikagélen végzett kromatografálással hajtjuk végre.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószerként tetrahidrofuránt és alkálifém-alkoholátként nátrium-metilátot használunk.