NO853730L - Substituerte kinazolindioner og fremgangsm¨te for deres fr emstilling. - Google Patents

Substituerte kinazolindioner og fremgangsm¨te for deres fr emstilling.

Info

Publication number
NO853730L
NO853730L NO853730A NO853730A NO853730L NO 853730 L NO853730 L NO 853730L NO 853730 A NO853730 A NO 853730A NO 853730 A NO853730 A NO 853730A NO 853730 L NO853730 L NO 853730L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
alkyl
amino
Prior art date
Application number
NO853730A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanley C Bell
Donald W Combs
Robert Falotico
Alfonso J Tobia
Victor T Bandurco
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of NO853730L publication Critical patent/NO853730L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte kinazolindioner med følgende generelle formel:
hvor R^og R_ er de samme eller forskjellige substituenter og kan være hydrogen, laverealkyl med fra 1-5 karbonatomer eller kan til sammen danne en metylendioksygruppe; Y og Z
er de samme eller forskjellige og kan være hydrogen, nitro, amino, acetamido, alkylamino hvor alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, alkyl med fra 1-5 karbonatomer, cykloalkylamino og cykloalkyldiamino hvor cykloalkylgruppen har fra 4- 8 karbonatomer, karboksy, karboalkoksy hvor alkoksygruppen har fra 1-5 karbonatomer, cyano, metansulfonyl, karboksamido, halogen såsom brom, klor, fluor og jod; R^ er hydrogen,
alkyl med fra 1-5 karbonatomer, amino, hydroksyalkyl, dialkylamino, dialkylaminoalkyl og halogenalkyl hvor nevnte halogen-atom er brom, klor eller fluor, og hvor alkylgruppen i hvert enkelt tilfelle har fra 1-5 karbonatomer, cykloalkylamino og cykloalkylaminoalkyl hvor cykloalkylgruppen har fra 5- 6 karbonatomer og alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, fenyl og substituert fenyl, f.eks. halogenfenyl såsom p-klor-, fenyl, p-fluorfenyl, o-klorfenyl, laverealkoksyfenyl og dilaverealkoksyfenyl, såsom metoksy og etoksyfenyl, alkylfenyl hvor alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, substituert alkylfenyl hvor substituenten er en nitro, amino, alkylamino, cykloalkylamino, cyklodialkylamino, karboksy, karboalkoksy, mono- og dihy-droksy, cyano, metansulf onyl, karboksamido eller en halogengruppe, forutsatt at når R^ er amino eller alkylamino, så er Y og Z forskjellig fra hydrogen;
R4er hydrogen, R,-CHCH2X hvorR5er hydrogen, laverealkyl
med fra 1-5 karbonatomer, X er karboksy, karboalkoksy hvor alkoksygruppen har fra 1-3 karbonatomer, cyano, karboksamido,
metansulfonyl, formyl, benzoyl, substituert benzoyl, hvor substituenten er en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer,
og farmasøytisk- akseptable salter av nevnte kinazolindioner.
Visse kinazolindioner er beskrevet i litteraturen. I US patent nr. 4.287.340 er det beskrevet kinazolindioner med
en halogensubstituent i 6-stillingen og en alkoksysubstitu-ent i 7,8-stillingene uten at det er angitt noen substitusjon i 1-stillingen. Disse forbindelsene ble brukt i syntesen av 2,4-diaminokinazoliner og kunne brukes som antihypertensive midler. Kinazolindioner med en halogensubstituent i 8-stillingen og en alkoksygruppe i 6,7-stillingene uten substitusjon i 1-stillingen er også blitt beskrevet. (W. Armarego og P. Reece, Aust. J. Chem. (1981), 3_4, 1561). I tillegg til dette er kinazolindioner beskrevet i US patentene nr. 4.405.623, 4.268.511 og 4.335.127; belgisk patent nr. 803.800 og hollandsk patent nr. 7.407.910. Ingen av de forbindelser som er beskrevet i disse publikasjoner, er aktive som kardiotoniske midler. I tillegg til dette er kinazolindioner med substitusjon i 5,6-stillingene ikke beskrevet i litteraturen.
De nye 5,6-dioksy-substituerte kinazolindionene kan synteti-seres som anigtt på det følgende reaksjonsdiagram:
hvor Y=H, Z=Br, Cl, N02, NH2.
5,6-dioksy-substituerte kinazolindioner hvor R. er hydrogen (6) kan fremstilles ved å reagere et passende substituert nitrobenzaldehyd med et oksydasjonsmiddel, f.eks. natrium-perklorat, kaliumpermanganat eller kromtrioksyd i et egnet oppløsningsmiddel såsom aceton, kloroform eller diklormetan, hvorved man får fremstilt den tilsvarende nitrobenzosyren som så reduseres med et reduksjonsmiddel som f.eks. hydrogen og Pd/C til det tilsvarende aminet. Den substituerte amino-
benzosyren smeltes så sammen med urea eller uretan eller reageres med et alkalimetallcyanat såsom kalium- eller natriumcyanat, hvorved man får fremstilt dialkoksykinazolin-dionet(6). De forbindelser hvor R. er RCCHCH„X kan frem-
siD Z
stilles ved at man først reagerer en passende substituert aminobenzosyre(4) med en olefinisk syre eller olefinisk ester såsom akrylsyre eller metakrylat i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre. Adduktet(lO) som blir dannet, kan så reageres med et alkalimetallcyanat for fremstilling av det tilsvarende kinazolindion(11).
Kinazolindioner hvor Y og/eller Z er halogen kan fremstilles fra kinazolindioner 6_ ved halogenering. Som halogenerings-middel kan man bruke klor, brom, sulfurylklorid, N-halogen-succinimider såsom N-klorsuccinimid, natrium- eller kalsium-hypoklorid og natriumhypobromitt.
Nevnte N-3 og N-l substituerte kinazolindioner 8^og 1_5 kan fremstilles ved at man reagerer passende substituerte 2-aminobenzosyrer 4_ og L4 med passende isocyanater. Alternativt kan N-3 substituerte kinazolindioner 8 fremstilles ved sammen-smelting med intermediære uretan med et amin, R^Nf^ . Alternativt kan nitrobenzosyreforbindelsen omdannes til syrehalogenidet ved en reaksjon med f.eks. tionylklorid.
En reaksjon mellom syrehalogenidet (2_1) og et passende substituert amin (R^Nf^) gir nitroamidet { 22). Reduksjon av dette medfører et reduksjonsmiddel såsom hydrogen og Pd/C
og cyklisering med et cyanat såsom kaliumcyanat i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller med et alkylhalogen-format såsom etylklorformat, gir det N-3 substituerte kinazolindion (2_3 ) .
De N-substituerte 2-aminobenzosyre-mellomproduktene, 10, kan fremstilles ved at man reagerer en substituert 2-aminobenzosyre 4_ med et passende substituert olefin, f.eks. metylcinna-mat, metylakrylat, metylkrotonat, akrylonitril, akrylsyre og metylmetakrylat, f.eks. Reaksjonen utføres vanligvis i nær-vær av en basisk katalysator såsom natriumkarbonat, natrium-metoksyd eller kvaternære ammoniumhydroksydér såsom benzyl-trimetylammoniumhydroksyd. Det er ikke nødvendig med noen katalysator, når reaksjonen utføres ved å bruke eddiksyre som oppløsningsmiddel.
De N-l substituerte kinazolindioner 11 kan så fremstilles
ved å behandle forbindelsen 10 med kaliumcyanat. Alternativt kan kinazolindionene 11_ fremstilles direkte fra de nevnte 2-aminobenzosyrene 4_ uten å isolere den N-l substituerte 2-aminobenzosyren, _10. Behandling av mono-N-substituerte kinazolindioner med enten alkyljodider såsom metyljodid f.eks., eller et dialkylsulfat såsom dimetylsulfat, f.eks., resulterer i et di-N-1,3-substituert kinazolindion.
Hydrolyse av dialkoksykinazolindioner 6_ med hydrobrom eller hydrojodsyre gir de tilsvarende dihydroksyanalogene.
Mellomproduktene 3 og 4 i den syntesen hvor R^=R2=CH^og Y=Z=H, er kjente forbindelser. (J. Med. Chem. 25, 703 (1982)).
De forbindelser som har andre alkylsubstituenter kan fremstilles på en analog måte ved at man går ut fra passende substituerte utgangsforbindelser (1). I de tilfeller hvor disse passende substituerte analoger 1. ikke er tilgjengelig, kan de forønskede Y- og Z-substituenter innføres i de nevnte 2-aminobenzosyrer (4) ved at disse behandles med passende reagenser slik at man får forbindelser hvor R^, R2, R^, R^,
R5, X Y og Z er som definert ovenfor. F.eks. kan nitrofor-bindelsene fremstilles ved å nitrere forbindelsen 4_ med et passende nitreringsmiddel, f.eks. salpetersyre. De tilsvarende aminoforbindelser kan så fremstilles ved å redusere nitrogruppen.
De nye kinazolindioner ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive kardiotoniske midler. I tillegg til dette er enkelte av forbindelsene aktive renale vasodilatorer.
Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive ingrediens i intim blanding med et farmasøytisk fortynningsmiddel, kan fremstilles ved vanlig kjent farmasøytisk teknikk. Bærermidlet eller fortynningsmidlet kan ta en rekke forskjellige former avhenegig av det preparat man ønsker å tilføre, f.eks. enten dette gjøres intravenøst, oralt eller parenteralt. Ved frem-stillingen av preparatene i oral doseringsform kan man bruke en rekke forskjellige farmasøytiske media som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og liknende i forbindelse med orale flytende preparater, f.eks. suspensjoner, eliksirer eller oppløsnings-midler. Man kan videre bruke bærestoffer eller fortynningsmidler såsom stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granu-leringsmidler, smøremidler, bindemidler, nedbrytningsmidler og liknende, når man ønsker å fremstille orale faste preparater som f.eks. pulvere, kapsler eller tabletter. På grunn av at de er lette å tilføre vil tabletter og kapsler vanligvis være de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer, og i slike tilfeller kan man bruke en rekke forskjellige far-masøytiske fortynningsmidler. Hvis det er ønskelig, kan tablettene sukkerbelegges eller enterisk belegges ved hjelp av standardteknikk. For parenteralé preparater vil bære-' stoffet vanligvis være sterilt vann, skjønt man også kan bruke andre ingredienser for å lette oppløseligheten eller for konserverende formål. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i slike tilfeller vil man anvende passende flytende fortynningsmidler, suspenderingsmidler og liknende. De farmasøytiske preparater vil vanligvis pr. enhet, f.eks. en tablett, en kapsel, et pulver, en injeksjon, en teskje eller liknende, inneholde fra ca. 1-200 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,5-50 mg/kg kroppsvekt av den aktive ingrediensen.
De følgende eksempler beskriver oppfinnelsen mer detaljert, uten at oppfinnelsen derved er begrenset til disse eksemplene.
Eksempel 1
2- benzensulfonylfonyloksy- 3- metoksybenzaldehyd o-vanillin (350 g, 2,3 mol) ble tilsatt en oppløsning av NaOH (166 g, 4,15 mol) i 2 1 vann. Benzensulfonylklorid (485 g, 2,74 mol) ble tilsatt suspensjonen ved 20-25°C i løpet av 1 time. Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med 2 1 vann og oppløst i kloroform. Oppløsningen ble tør-ket over magnesiumsulfat og fordampet til en suspensjon. Det faste produkt ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble ytterligere fordampet og filtrert. Det faste stoff ble vasket med MeOH og tørket i vakuum, noe som ga det forønskede produktet (511 g, 81,4%), smeltepunkt 120-122°C.
Eksempel 2
2- benzensulfony1oksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehyd 2-benzensulfonyl-3-metoksybenzaldehyd (250 g, 0,85 mol) ble tilsatt 90% HN03(2250 ml) under omrøring ved -2°C i løpet
av 10 minutter, deretter omrørt i 5 minutter og så helt over 8 kg knust is. Det faste stoff som ble utfelt, ble frafiltrert og vasket med vann. Både det faste stoff og filtratet ble så ekstrahert med kloroform, ekstraktene ble vasket med vandig K^ CO^ r tørket oVer magnesiumsulfat og fordampet med tilsetning av MeOH for å erstatte kloroformen, til 400 ml, deretter ble oppløsningen avkjølt, filtrert og det faste produkt vasket medMeOH og tørket i vakuum, slik at man fikk 188 g, 65% av det aldehydet, smeltepunkt 152-155°C,
NMR CDC13(TMS) d 3,73 (s, 3H, OCH3), d 7,1-8,20 (m, 9H, Ar H) , 10,13 (s, 1H, CHO) .
Eksempel 3
2- benzensulfonyloksy- 3- metoksy- 4- nitrobenzaldehyd Filtratet fra den ovennevnte reaksjonen inneholdt produktet
fra eksempel 3. Utkrystallisering fra metanol ga 20% av 4-nitrobenzaldehydet, smeltepunkt 74-76°C.
E ksempel 4
2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehyd
2-benzensulfonyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehyd (115 g,
0,39 mol) ble oppløst i 6 1 metanol og kokt under tilbakeløp samtidig som man tilsatte en oppløsning av KOH (68 g, 1 mol)
i 145 ml vann. Den tykke suspensjonen ble avkjølt til 30°C og filtrert. Det faste stoff ble suspendert i 1,5 1 vann og surgjort med 150 ml konsentrert HC1. Suspensjonen ble ekstrahert med CI^C^, ekstraktene ble tørket over magnesiumsulf at og fordampet. Det resulterende faste produkt ble oppløst i 1,2 1 MeOH og fordampet til 500 ml. De dannede krystallene ble frafiltrert og vasket med MeOH, noe som ga det forønskede aldehyd (20 g), smeltepunkt 100-101°C.
IR, KBr 6,08 um CHO;
NMR, CDC13(TMS), 4,00 (s, 3H, OCH3), 7,03, 7,72 (hver d,
J=9, hver 1H, 4,5H), 10,48 (s, 1H, OH), 12,45 (s, 1H, CHO).
Eksempel 5
2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehyd- kaliumsalt Nitrobenzensulfonat fra eksempel 4 (200 g) ble dispergert
i 8 1 metanol og oppvarmet til 60°C. En oppløsning av 127 g KOH i 270 ml vann ble tilsatt i løpet av 3.0-60 minutter. Suspensjonen ble kokt funder tilbakeløp i 1 time, avkjølt til 25-30°C, filtrert, hvoretter det faste produkt ble vasket med 1 1 metanol. Det oransje faste stoffet ble tørket i en vakuumovn, noe som ga 132 g, 95% av det forønskede produktet.
Eksempel 6
2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzaldehyd
Kaliumsaltet fra eksempel 5 (396 g) ble utrørt med 8 1DMF
og tilsatt en 1 1 kolbe inneholdende 800 g kaliumkarbonat.
420 ml dimetylsulfat ble tilsatt i porsjoner ved 60°C over 1 time, hvoretter reaksjonen ble fortsatt ved samme tempera-
tur over natten. Kaliumkarbonatet ble vasket med aceton,
og vasketoppløsningen ble tilsatt destillasjonsresten og igjen ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum.
Den tørre resten ble behandlet med 1 1 vann og ekstrahert med CI^C^. Ekstraktene ble tørket, fordampet og produktet ut-krystallisert fra metanol, noe som ga produktet (335 g,
94%), smeltepunkt 109-111°C.
Eksempel 7
2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzosyre
2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd fra eksempel 6 (331 g) ble tilsatt 2,5 1 aceton i en 12 1 kolbe. En mettet oppløsning (ca. 60-65 g/l) av kaliumpermanganat ble tilsatt inntil tynn-sjiktkromatografi viste at intet utgangsmateriale var tilstede. Ca. 7 1 var nødvendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert for
å fjerne Mn02og vasket med 2,5N KOH og aceton (2 1 hver).
De samlede filtrater ble fordampet til tørrhet og surgjort
med konsentrert HC1. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med 250 ml vann og så tørket over natten. Produktet ble oppløst i 2 1 aceton, behandlet med magnesiumsulfat og trekull, fordampet til 500 ml og avkjølt til 5°C. Krystallene ble frafiltrert, vasket med aceton og heksan og tørket til dimetoksysyren (234 g, 65,7%), smeltepunkt 187-189°C.
Eksmepel 8
2- amino- 5, 6- dimetoksybenzosyre
En suspensjon av 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzosyre (5 g, 22 mmol) i 200 ml EtOH ble behandlet med Pd/C (5%, 0,5 g) og blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,2 kg/cm<2>i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet. Man fikk isolert et hvitt semifast produkt. Utkrystallisering av isopropanol gir 3,8 g av aminet (86,7%), smeltepunkt 71-72°C.
Eksempel 9
2- benzensulfonyloksy- 3- metoksy- 4- aminobenzaldehyd 4-nitrobenzaldehydet fra eksempel 3 (82,0 g, 243 mmol) i 323 ml iseddik og 332 ml vann ved 90-95°C ble behandlet med 103 g jernpulver (40 mesh) tilsatt i fra 10-12 porsjoner i løpet av 3/4 time under kraftig omrøring. Deretter ble suspensjonen holdt på 90-95°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt 380 ml vann. Blandingen ble så filtrert,
og et mørkebrunt faststoff ble vasket med EtOAc. Fjerning av oppløsningsmidlet ga 50 g råprodukt. Utkrystallisering fra EtOAc og behandling med trekull gir et gult faststoff,
50 g (67%), smeltepunkt 280-282°C dekomponering.
Eksempel 10
5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion
2-amino-5,6-dimetoksybenzosyre (10,5 g, 53,2 mmol) ble opp-løst i 100 ml iseddik og 10,8 g kaliumcyanat (133,0 mmol) i 120 ml vann ble tilsatt gradvis og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Etter avkjøling til 20°C tilsatte man natriumhydroksydpellets (72,8 g, 196 mol), mens man holdt temperaturen under 60°C. Reaksjonsblandingen ble så holdt på 90°C i 45 minutter. Ved avkjøling i et isbad fikk man utfelt natriumsaltet av produktet som deretter blir filtrert, resuspendert i 120 ml vann og surgjort til pH 3 med konsentrert HC1, avkjølt og filtrert, hvorved man fikk råproduktet. Triturering med varm i<r>sopropanol gir produktet som et hvitt faststoff (60,8%), smeltepunkt 266,268°C.
Eksempel 11
5, 6- dimetoksy- 8- klorkinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion
En suspensjon av 5,6-dimetoksykinazolin-2,4(1H,3H)-dion
(4,0 g, 18 mmol) i 1000 ml kloroform ble behandlet med 4,6 g N-klorsuccinimid (34,4 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Man fikk dannet en lysbrun, klar oppløsning. Den ble avkjølt og deretter vasket med 10%
vandig natriumtiosulfat. Den organiske fraksjonen ble tør-
ket (vannfritt magnesiumsulfat), filtrer og oppløsningsmid-let fjernet i vakuum, noe som ga et brunt faststoff. Triturering med isopropanol fulgt av varm metanol gir produktet som et lysebrunt faststoff, 2,4 g (52,2%), smeltepunkt 282-284°C; CDC13(TMS), CF3C02H7,60 (s, 1H, 7-H), 4,15 (s, 3H, 5-OCH3eller 6-OCH3), 4,03 (s, 3H, 5-OCH3eller 6-OCH3); M<+>256.
Eksempel 12
5, 6- dimetoksykinazolin- l- propionsyre- 2, 4( 1H, 3H)- dion 6-amino-3,4-dimetoksybenzosyre (5,5 g, 27,8 mmol) i 100 ml iseddik og 4 ml akrylsyre ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Kaliumcyanat (5,6 g, 28,4 mmol) i 132 ml vann ble gradvis tilsatt og omrørt i 2 timer ved 60°C. Etter av-kjøling til 20°C tilsatte man natriumhydroksydpellets (40 g, 1,0 mol), mens temperaturen ble holdt under 60°C. Reaksjonsblandingen ble så holdt på 90°C i 45 minutter. Etter av-kjøling i et isbad fikk man utfelt natriumsaltet av produktet, dette ble frafiltrert, resuspendert i 60 ml vann, surgjort til pH 3,0 med konsentrert HC1, avkjølt og filtrert, noe som ga råproduktet. Triturering med varm isopropanol ga 2,2 g (25,6%) av det forønskede produkt som smeltet ved 226-228°C.
Eksempel 13
5 , 6- dimetoksy- 8- bromkirnazolin- 2 , 4 ( 1H, 3H) - dion Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 11, men ved å bruke N-bromsuccinimid istedenfor N-klorsuccinimid, så fikk man fremstilt tittelforbindelsen i et utbytte på 76,3%, smeltepunkt 264-266°C.
Eksempel 14
5, 6- dimetoksy- 8- nitrokinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion- 3/ 4- hydrat 5,6-dimetoksykinazolin-2,4(1H,3H)-dion (6,1 g, 27,45 mmol) ble i løpet av 20 minutter tilsatt salpetersyre (90%, d=l,5, 18,4 ml) ved fra -9 til -5°C. Reaksjonsblandingen ble så
omrørt ved -7°C i 1 time. Temperaturen ble så hevet til<2>5°C i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble også helt over i isvann (125 ml), og produktet ble frafiltrert og tørket til et råprodukt som var et rustfarget faststoff. Dette ble triturert med 75 ml isopropanol. Et uoppløselig faststoff ble frafiltrert og tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et oransj-brunt faststoff, 0,09 g (1,2%), smeltepunkt 245-248°C;
NMR, CF3COOH (TMS), 11,55 (bred s, 1H, N-H), 10,25 (bred s, 1H, N-H), 8,02 (s, 1H, 7-H), 3,90 (s, 6H, 5 og 6-OCH3);
M<+>267.
Eksempel 15
Etyl- 2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzoat
Kondensering av 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzosyre (l^eg) med 1,5 eg trietylortoformat ga etter en isopropanolutkrystallisering et utbytte på 80% av tittelforbindelsen, smeltepunkt 120-122°C.
Eksempel 16
Etyl- 3, 4- dimetoksy- 6- aminobenzoat
Katalytisk hydrogenering av etyl-2,3-dimetoksy-6-nitrobenzoat ved å bruke 5% Pd|C i EtOH, ga et 90% utbytte av tittelforbindelsen, smeltepunkt 40-42°C.
Eksempel 17 5, 6- dimetoksy- 3- metylkinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion 1/ 4 hydrat En kald oppløsning av etyl-2,3-dimetoksy-6-aminobenzoat
(8,0 g, 35,5 mmol) i 15,4 ml pyridin ble tilsatt CH3NCO
(3,2 g, 55,9 mmol) i 11,5 ml pyridin ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter og så ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet. Den resulterende brune gummiaktige resten ble oppløst i 73 ml IN NaOH (4:1, MeOH:H20, 2,9 g NaOH-pellets i 14,7 ml H20 og 58,3 ml MeOH) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga et lysebrunt faststoff. Dette ble oppløst i 180 ml vann og pH justert til 5 med AcOH. Det resulterende faste produkt ble frafiltrert og tørket til 6,2 g (73%) av det forønskede produkt, smeltepunkt 247-250°C.
Eksempel 18
3- benzyl- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17, men bruke benzylisocyanat istedenfor metylisocyanat, gir tittelforbindelsen i et 47% utbytte etter isopropanolutkrystallisering, smeltepunkt 216-218°C.
Eksempel 19
8- klor- 5, 6- dimetoksy- 3- metylkinazolin- 2, 4( lH, 3H)- dion Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 11 og behandle 5,6-dimetoksy-3-metylkinazolin-2,4(1H,3H)-dion 1/4-hydrat med N-klorsyccinimid, så får man fremstilt tittelforbindelsen etter isopropanolutkrystallisering i et utbytte på 67%, smeltepunkt 224-227°C.
Eksempel 20
2, 3- metylendioksy- 6- nitrobenzosyre
Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7,
men ved å anvende 2,3-metylendioksy-6-nitrobenzaldehyd istedenfor 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd så får man fremstilt tittelforbindelsen i et utbytte på 88%, smeltepunkt 166-173°C.
Eksempel 21
Etyl- 2, 3- metylendioksy- 6- nitrobenzoat
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 15 kan man konden-sere 2,3-metylendioksy-6-nitrobenzosyre (10 g) med 40 ml trietylortoformat, noe som gir tittelforbindelsen i et utbytte på 67% etter en etanolutkrystallisering.
Eksempel 22
Etyl- 2, 3- metylendioksy- 6- aminobenzoat
Katalytisk hydrogenering av etyl-5,6-metylendioksy-2-nitrobenzoat som beskrevet i eksempel 16 idet man bruker 10%
Pd/C, gir tittelforbindelsen i et utbytte på 65% etterEtOH-
utkrystallisering, smeltepunkt 96,5-97,5°C.
Eksempel 23
Metyl- 2, 3- metylendioksy- 6- aminobenzoat
Katalytisk hydrogenering av 2,3-metylendioksy-6-nitrobenzosyre idet man bruker 10% Pd/C iMeOH/lN HC1 (10:1) ga et utbytte på 85% av tittelforbindelsen som en olje, og hvis HCl-salt smeltet ved 140-142°C.
Eksempel 24
5, 6- metylendioksykinazolin- 2, 4- dion- hemihydrat
Aminometylendioksybenzosyremetylesteren (2,0 g, 10,2 mmol)
ble oppløst i 50 ml iseddik og tilsatt kaliumcyanat (0,91 g, 11,2 mmol). Blandingen ble så omrørt ved 50°C i lh time. Oppløsningen ble justert til pH 10 med ca. 30% NaOH, og suspensjonen holdt på 90°C i 1 time. Den ble så avkjølt og hensatt over natten før produktet ble frafiltrert og vasket med vann to ganger. Etter tørking under vakuum ved 90°C
fikk man produktet som et brunt pulver i et utbytte på 51%, smeltepunkt 300°C.
Eksempel 25
5, 6- metylendioksy- 8- nitrokinazolin- 2, 4- dion
Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14,
men bruke 5,6-metylendioksykinazolin-2,4(1H,3H)-dion istedenfor 5,6-dimetoksykinazolin-2,4(1H,3H)-dion, fikk man fremstilt tittelforbindelsen i et utbytte på 91%, smeltepunkt 285°C.
Eksempel 2 6
8- amino- 5, 6- metylendioksy- 2, 4( 1H, 3H)- dion
Katalytisk hydrogenering av 5,6-metylendioksy-8-nitrokinazolin-2,4-dion med 10% Pd/C i EtOH, gir tittelforbindelsen i et utbytte på 80%, smeltepunkt 300°C.
Eksempel 27
Etyl— 5- brom- 2, 3- metylendioksy- 6- aminobenzoat
Behandling av etyl-2,3-metylendioksy-6-aminobenzoat (0,6 g, .2,8 mmol) med 1,1 eq N-bromsuccinimid i CHCl^(30 ml) i 10 minutter ved romtemperatur gir produktet med to punkter. Etter kolonnekromatografi over silisiumdioksydgel idet man brukte Cf^CI^som eluatet, fikk man isolert 0,53 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 81-83°C.
Eksempel 28
Etyl- 5- klor- 2, 3- metylendioksy- 6- aminobenzoat
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 27, kan man behandle etyl-5-brom-2,3-metylendioksy-6-aminobenzoat med N-klorsyccinimid istedenfor N-bromsuccinimid, og dette ga tittelforbindelsen i et utbytte på 75% etter silisiumdioksydgel-kromatografi, smeltepunkt 77-78°C.
Eksempel 29 8- klor- 5, 6- metylendioksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion, natriumsaltmonohydrat
Aminobenzoatet fremstilt som beskrevet i eksempel 28 (0,800 g, 3,28 mmol) ble oppløst i 25 ml iseddik og tilsatt kaliumcyanat (0,392 g, 4,84 mmol). Temperaturen ble hevet til 50°C i løpet av 2 timer, hvoretter oppløsningen ble justert til pH 9 med ca. 30% NaOH. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, og produktet frafiltrert. Filterkaken ble'malt til et pulver, omrørt i etylalkohol i 30 minutter, filtrert, hvoretter filterkaken ble suspendert i vann og så filtrert. Produktet ble tørket under vakuum ved 82°C, og dette ga et 64% utbytte av et lys gult pulver, smeltepunkt 300°C.
Eksempel 30
Etyl- 5- klor- 2, 3- dimetoksy- 6- aminobenzoat
Ved å bruke fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 27, ble etyl-2,3-dimetoksy-6-aminobenzoat behandlet med N-klor-succin- imid, noe som ga tittelforbindelsen i et utbytte på 55% etter en EtOH-utkrystallisering, smeltepunkt 60-62°C.
Eksempel 31
8- klor- 5, 6- dimetoksykinazolin- l- propionsyre- 2, 4( 1H, 3H)- dion Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 12, men ved å bruke etyl-5-klor-2,3-dimetoksy-6-aminobenzoat istedenfor 6-amino-3,4-dimetoksybenzosyre ble tittelforbindelsen fremstilt i et utbytte på 20%, smeltepunkt 258-260°C.
Eksempel 32
5, 6- dimetoksy- l, 3- dimetylkinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion 1/ 4 hydrat Dimetylsulfat (2,5 ml, 3,33 g, 26,40 mmol) ble tilsatt 5,6-dimetoksy-3-metylkinazolin-2,4(1H,3H)-dion (2,0 g,
8,47 mmol). Blandingen ble holdt på 80-85°C (oljebad) i 5 minutter. Vandig KOH(7,9 ml av en 5N oppløsning) ble gradvis tilsatt inntil reaksjonsblandingen ble basisk. Denne ble så avkjølt og produktet frafiltrert, vasket med en mindre mengde vann og tørket, noe som ga tittelforbindelsen med et hvitt faststoff. 1,74 g (80,6%), smeltepunkt 136-139°C,
CF-.COOH (TMS) 7,75 (d, 1H, Q = 9,0Hz, 7-H), 7,33 (d, 1H,
j /, ts
J0,=9,0Hz, 8-H), 4,28 (s, 3H, 5-eller 6-OCH,), 4,07 (s,
o, / j
3H, 5- eller 6-OCH3), 3,80 (s, 3H, 1- eller 3-N-CH3),
3,73 (s, 3H, 1- eller 3-N-CH3); M<+>250.
Eksempel 33
3- benzyl- 5, 6- dimetoksy- l- metylkinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion Dimetylsulfat (1,442 g, 1,08 ml, 11,43 mmol) ble tilsatt 3-benzyl-5,6-dimetoksykinazolin-2,4(1H,3H)-dion (1,20 g,
3,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C (oljebad) og så til 80-84°C i 5 minutter under kraftig omrøring. Et hvitt faststoff var tilstede hele tiden. Vandig KOH (ca. 15 ml av en 5N vandig oppløsning) ble dråpevis tilsatt ved 80-90°C inntil reaksjonsblandingen ble basisk og forble basisk. Tilsetningen av vandig KOH tok ca. 20 minutter.
Et hvitt faststoff var tilstede under tilsetningen. Blandingen ble avkjølt i et is-vannbad, og det hvite faste stoffet frafiltrert, vasket med vann (20 ml) og tørket til 1,00 g råprodukt, smeltepunkt 149-152°C. Omkrystallisering fra isopropanol (50 ml) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 0,80 g (66,1%), smeltepunkt 153-155°C.
CDC13(TMS) 7,10-7,80 (m, 6H, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6,82 (d, 1H, Jg ?=10Hz, 8-H), 5,25 (s, 2H, 9-H), 3,95 (s, 3H, 5- eller 64-- OCH.,), 3,88 (s, 3H, 5- eller 6-OCHJ-,), 3,53 (s, 3H, 1-CH3), M 326.
Eksempel 34
5 , 6- dimetoksy- 3- fenylkinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion 1/ 4 hydrat Fenylisocyanat (2,26 ml, 2,48 g, 20,8 mmol) i 9,2 ml pyridin ved 0°C ble tilsatt en kald oppløsning av etyl-2-amino-5,6-dimetoksybenzosyre (3,0 g, 13,3 mmol) i 16,7 ml pyridin. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, og så holdt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble så konsentrert til tørrhet, noe som ga et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i 69,9 ml IN NaOH (4:1 MeOH-H20) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og den gummiaktige resten ble delvis oppløst i 100 ml vann. Blandingen ble justert til pH 6 med eddiksyre, og det resulterende hvite stoff ble frafiltrert, vasket med 50 ml vann og tørket til et råprodukt som et hvitt faststoff, 4,13 g, smeltepunkt 215-225°C (mykner ved 190°C). Omkrystallisering ' fra 250 ml isopropanol ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff 2,65 g (65,8%), smeltepunkt 241-243°C.
CF3COOH (TMS) 7,10-7,80 (m, 7H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H), 4,05 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3), 10 (s, 3H, 5-eller 6-OCH3). M<+>298.
Eksempel 35
Metyl- 3- benzyl- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion-1- propionat
En oppløsning av 3-benzyl-5,6-dimetoksykinazolin-2,4(1H,3H)-
dion (0,59 g, 1,8 mmol) i metylakrylat (5,9 ml, 5,64 g,
65,5 mmol), triton B (1,56 ml), MeOH (3,7 ml) og CHC13
(9,6 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Tilsetning av metylakrylat (6,0 ml, 5,74 g, 66,6 mmol) og triton B
(1,56 ml) ble fortsatt, og reaksjonsblandingen ble igjen kokt under tilbakeløp i 16 timer. Den ble så konsentrert i vakuum ved 65°C, noe som ga et hvitt faststoff. Dette ble behandlet med 10 ml vann, og blandingen ble så ekstrahert med 3 x 30 ml dimetylenklorid. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga et gult semifast stoff, 0,76 g. Triturering med 50 ml eter, filtrering og tørking ga 0,62 g av et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra 10 ml isopropanol, filtrering og tørking ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 0,23 g (31,9%), smeltepunkt 101-103°C.
CDC13(TMS) 7,10-7,70 (m, 6H, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6,88 (d, 1H, J aQ , -/=10Hz, 8-H), 5,21 (s, 2H, 9-H), 4,38 (t, 2H, J=7,0 Hz, 16-H), 3,93 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3), 3,85 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3), 3,65 (s, 3H, -C-CH3),
2,70 (t, 2H, J=7,0Hz, 15-H). M+398. O
Eksempel 36
Metyl- 5, 6- dimetoksy- 3- metylkinazolin- 2, 4( lH, 3H)- dion- l-propionat 1/ 4 hydrat
En oppløsning av 5,6-dimetoksy-3-metylkinazolin-2,4(1H,3H)-dion (0,80 g, 3,39 mmol), metylakrylat (6,7 ml) og triton B (1,4 ml) i 5,6 ml MeOH og 22,4 ml CHC13ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Ytterligere metylakrylat (6,7 ml) og triton B (1,4 ml) ble tilsatt og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 24 timer. Ytterligere metylakrylat (6,7 ml) og triton B (1,4 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble igjen kokt under tilbakeløp ~i 24 timer. Den ble så konsentrert til tørrhet, noe som ga et hvitt faststoff. 25 ml vann ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ekstrahert med 3 x 20 ml C^C^, ekstraktet ble tørket over magnesiumsulf at, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga råproduktet som et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra 10 ml isopropanol ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff; smeltepunkt 110-114°C, 0,80 g (72,1%);
CHC13(TMS) 7,25 (d, 1H, J?8=10Hz, 7-H), 6,92 (d, 1H, J8?=10,OHz, 8-H), 4,40 (t, 2H, J=7,0Hz, 10-H), 3,95 (s,
3H, 5- eller 6-OCH3), 3,90 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3),
3,70 (s, 3H, C-OCH,), 3,43 (s, 3H, 3-N-CH-J, 2,73 (t, 2H,
O
J=7,OHzi 9-H); M<+>322.
Eksempel 37
5, 6- dimetoksy- 3-( 3- metoksyfenyl) kinazolin- 2, 4-( lH, 3H)- dion 3-metoksyfenylisocyanat (2,8 ml, 3,13 g, 20,97 mmol) i 4,7 ml pyridin ble ved 0°C tilsatt en kald oppløsning av 2-amino-5,6-dimetoksybenzosyreetyleter (3,0 g, 13,32 mmol) i 7,1 ml pyridin. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, og så ved romtemperatur i 1 time. Den ble så konsentrert til tørrhet, noe som ga et rødt faststoff. Dette ble oppløst i 30,0 ml IN NaOH (4:1, MeOH:H20) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det resulterende gummiaktige røde faste stoff ble delvis oppløst i 20 ml vann. Blandingen ble justert til pH 5 i eddiksyre,
og det resulterende faste stoff frafiltrert og tørket til et råprodukt som hadde en rosa farge. Det uoppløselige faste stoffet ble frafiltrert og tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smeltepunkt 201-203°C (utbytte 1,94 g, 44%).
CF3COOH(TMS) 10,27-10,50 (bred s, 1H, 1-N-H), 6,97-7,77
(m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 13-H), 4,12 (s, 3H,
5-, 6- eller aryl-OCH3), 4,07 (s, 3H, 5-, 6- eller 12-OCH3), 4,02 (s, 3H, 5-, 6- eller aryl-OCH3); M<+>328.
Eksempel 38
3- etyl- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion
Etylisocyanat (1,65 ml, 1,48 g, 20,8 mmol) i 9,2 ml pyridin ved 0°C ble tilsatt en kald oppløsning av 2-amino-5,6- dimetoksybenzosyreetylester (3,0 g, 20,8 mmol) 16,7 ml pyridin. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter,
og så holdt ved romtemperatur i 1 time. Det dannet seg i løpet av dette tidsrom et bunnfall. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, noe som ga et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i 69,9 ml IN NaOH (4:1 MeOH-H20) og kokt under til-bakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten oppløst i 150 ml vann. Blandingens pH ble justert til 6 med eddiksyre, og det resulterende hvite produkt ble frafiltrert, vasket med 50 ml vann og tørket til et råprodukt som et hvitt faststoff, 3,12 g, smeltepunkt 208-211°C. Omkrystallisering fra 100 ml isopropanol og tørking ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 2,09 g, smeltepunkt 212-214°C, totalt utbytte 80,5%.
CF^COOH(TMS) 7,60 (d, 1H, J-, o = 8,0 Hz, 7-H), 7,13 (d, 1H,
j / , o
Jo„ , -/, = 9,0 Hz, 8-H), 4,20 (9, 2H, J=6,0 Hz, 9-H), 4,19 (s, 3H, 5- eller 6-OCH-.), 4,05 (s, 3H, 5- eller 6-OCH-.), 1,40
+
(t, 3H, J=6,0 Hz, 10-H). M 250.
Eksempel 39
Metyl- 5, 6- dimetoksy- 3-( 3- metoksyfenyl) kinazolin- 2, 4( 1H, 3H)-dion- l- propionat- hemihydrat
En oppløsning av 5,6-dimetoksy-3-(3-metoksyfenyl)kinazolin-2,4(1H,3H)-dion (1,5 g, 4,57 mmol), metylakrylat (9,0 ml)
og triton B (1,9 ml) i 7,5 ml MeOH og 30,2 ml CHC13ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Ytterligere metylakrylat (9,0 ml) og triton B (1,9 ml) ble tilsatt, og koking under tilbakeløp fortsatt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet i vakuum, noe som ga et rosa semifast stoff.
30 ml vann ble tilsatt, og den resulterende suspensjonen ekstrahert med 3 x 50 ml dimetylenklorid. Ekstraktet ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga et utbytte på 53% av tittelfor-biridelsen som et hvitt faststoff, smeltepunkt 164-166°C, CDC13(TMS), 6,70-7,43 (m, 6H, 7-H, 8-H, 11-H, 12-H, 13-H, 15-H), 4,42 (t, 2H, J=7,0 Hz, 10-H), 3,90 (s, 3H, 5-, 6-
eller 14-OCH3), 3,88 (s, 3H, 5-, 6- eller 14-OCH3),
3,78 (s, 3H, 5--, 6- eller 14-OCH-J , 3,70 (s, 3H, -C-OCH ), 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz, 9-H); M 414. 0
Eksempel 40
3-( 4- klorfenyl)- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion 1/ 4 hydrat
p-klorfenylisocyanat (2,7 ml, 3,22 g, 20,97 mmol) i 4,7 ml pyridin ved 0°C ble tilsatt en kald oppløsning av 2-amino-5,6-dimetoksybenzosyreetylester (3,0 g, 13,32 mmol) i 7,1 ml pyridin. Reaksjonsblandingen stivnet raskt etter tilsetningen av esteren. Reaksjonsblandingen ble så langsomt oppvarmet til romtemperatur, men forble et faststoff. 15 ml pyridin ble tilsatt, og den rosa suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga et rosa faststoff. Dette ble triturert med 300 ml IN NaOH (4:1, MeOH:H20) og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet
i vakuum, og det rødaktige faste stoffet delvis oppløst i 25 ml vann. pH ble justert til 5 med eddiksyre, og det resulterende produkt ble frafiltrert, vasket med ca. 75 ml vann og så tørket til et råprodukt som hadde en rosa farge. Råproduktet ble triturert med MeOH. Det gjenværende faste stoff ble frafiltrert, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 2,66 g, smeltepunkt 269-273°C.
CF3COOH(TMS) 7,10-7,77 (m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 12-H, 13-H), 4,12 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3), 4,07 (s, 3H, 5-
eller 6-OCH3); M+332.
Eksempel 41
3- n- butyl- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4-( 1H, 3H)- dion- hemihydrat n-butylisocyanat (2,06 g, 2,34 ml, 20,8 mmol) i 9,2 ml pyridin ved 0°C ble tilsatt en kald oppløsning av 2-amino-5,6-dimetoksybenzosyreetylester (3,0 g, 13,3 mmol) i 16,7 ml pyridin. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, og så holdt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så konsentrert til tørrhet og ga et hvitt faststoff. Dette ble opp-
løst i 69,9 ml IN NaOH (4:1 MeOH-H20) og kokt under tilbake-løp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten oppløst i 150 ml vann. Blandingens pH ble justert til 6 med eddiksyre, og det resulterende hvite produkt ble frafiltrert, vasket med 50 ml vann og tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 2,38 g (64,3%), smeltepunkt 159-161°C.
CDC1,(TMS) 7,21 (d, 1H, J-, Q = 9,0Hz, 7-H), 6,82 (d, 1H,
J / , o
J8 7=9,0Hz, 8-H), 4,10(t, 2H, Jg 1Q=7,0Hz, 9-H), 3,95 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3), 3,85 (s, 3H, 5- eller 6-OCH3), 0,80-2,10 (m, 7H, 10-H, 11-H, 12-H). M<+>278.
Eksempel 42
Metyl- 3-( 4- klorfenyl)- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)-dion- 1- propionat
En oppløsning av 3-(4-klorfenyl)-5,6-dimetoksykinazolin-2,4(1H,3H)-dion 1/2 hydrat (3,75 g, 11,12 mmol), metylakrylat (21,9 ml), triton B (4,6 ml) i 18,2 ml MeOH og 73,5 ml CHC13ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Ytterligere metylakrylat (21,9 ml) og triton B (4,6 ml) ble tilsatt, og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, noe som ga et ferskenfarget semifast stoff. 75 ml vann ble tilsatt og suspensjonen ekstrahert med 175 ml C^C^, tørket over magnesiumsulfat, og filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga et råprodukt med en hvit farge. Dette ble behandlet med 75 ml MeOH, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 1,46 g, smeltepunkt 167-170°C, totalt utbytte 59,4%,
CDC13(TMS) 6,87-7,58 (m, 6H, 7-H, 8-H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H), 4,42 (t, 2H, J=7,0Hz, 10-H), 3,92 (s, 6H, 5- og
0
6-OCH3), 3,70 (s, 3H, -C-0CH3), 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz, 9-H); M<+>418.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de frem gangsmåter, som er beskrevet i eksemplene 32-42, idet man brukte passende substituerte utgangsforbindelser.
Eksempel 62 3-( 2- kloretyl)- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)- dion En blanding av 5,6-dimetoksy-3-hydroksyetylkinazolin-2,4-dion (2,0 g, 7,51 mmol) og tionylklorid (0,76 ml, 10,45 mmol) i CHCl^(20 ml) ble kokt under tilbakeløp i 4 timer under nitrogen under kraftig mekanisk omrøring. Triturering av den faste reaksjonsblandingen, fulgt av tørking ga et råprodukt som et hvitt faststoff. Dette ble omkrystalli-sert fra 100 ml MeOH, og deretter tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 0,86 (A), smeltepunkt 118-120°C. Eksempel 63 3- hydroksyetylaminoetyl- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( 1H, 3H)-dion En blanding av etyl-2-karbetoksy-3,4-dimetoksyfenylkarbamat (2,0 g, 6,73 mmol) og 2- 2-aminoetylamino etanol (1,22 ml, 1,26 g, 12,11 mmol) ble kokt ved 160-170°C med omrøring i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og det semifaste produktet ble triturert med ca. 75 ml isopropanol og så tørket, noe som ga råproduktet som et blekt brunt faststoff. Omkrystallisering fra 50 ml isopropanol ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 0,63 g (30,3%), smeltepunkt 142-145°C.
Eksempel 64
3-( 2- hydroksyetyl)- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4-( 1H, 3H)- dion En blanding av•etyl-2-karbetoksy-3,4-dimetoksyfenylkarbamat (2,1 g, 7,2 mmol) og 2-aminoetanol (0,78 ml, 0,792 g, 12,96 mmol) ble omrørt og holdt på 160-170°C i 30 minutter. Det semifaste produktet ble konsentrert i vakuum, og resten triturert med 30 ml isopropanol. Det uoppløselige produkt ble frafiltrert og tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 1,17 g, 60,9%, smeltepunkt 222-224°C.
Eksempel 65
5, 6- dimetoksy- 3, 4( 1H, 3H) kinazolindion- l- propionitril En oppløsning av 10 g 5,6-dimetoksy-2,4(1H,3H)-kinazolindion
i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og akrylonitril ble behandlet med 20 ml triton B (40% i 100 ml metanol). Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og omrøring i 24 timer, avkjølt til romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping i vakuum. Den resulterende resten ble kromato-grafert på silisiumdioksydgel, idet man brukte CI^C^ som elueringsmiddel, noe som ga det rensede 5,6-dimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolinon-l-propionitril.
Den kardiotoniske aktiviteten for de substituerte kinazolindioner ble bestemt ved hjelp av følgende generelle fremgangsmåte :
Voksne bastardhunder ble bedøvet med natriumpentobarbital
(45 mg/kg i.p.) og respirert kunstig. Arterietrykket (MAP) ble avlest via en lårarterie, og trykkpulsen ble brukt for å aktivere et kardiotachiometer for måling av pulsen (HR). Det venstre ventrikulære trykket ble målt ved hjelp av etMillar-kateter og man beregnet dP/dtmakg. Det ble utført høyresidig thoractomi og hjertets kapasitet (CO) ble bestemt ved å måle den oppadstigende aortiske blodstrømmen ved hjelp av en elektromagnetisk strømmåler. Den myokardiale sammen-trekningskraften (CF) ble målt ved hjelp av en Walton Brode-
stressmåler som var festet til høyre ventrikkel. Et bly-II-EKG ble også opptatt. En standarddose dopamin ble tilført for å bestemme den myokardiale reaksjonen. Forbindelsene ble tilført ved intravenøs infusjon og de doserelaterte effekter av prøveforbindelsen på MAP, HR, d<p>/dtma}cs'CF
og CO er uttrykt som en prosentforandring i forhold til en forbehandlingskontroll.
Den kardiotoniske aktiviteten for visse representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor:
MAP = midlere arterietrykk; HR = puls; dp/dt = hastighet for trykkfor-andring over tid; CF = sammentrykningskraft, n = antall dyr.
<*>hvor R^og R^tilsammen er metylendioksy.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med følgende formel:
hvor R^ og R2 er de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, laverealkyl eller metylendioksy, når de tas sammen; Y og Z er de samme eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, amino, acetamido, alkylamino, alkyl, cykloalkylamino og cykloalkyldiamino, karboksy, karboalkoksy, cyano, metansulf onyl, karboksamido og halogen; R^ er hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, halogenalkyl, amino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, cykloalkylamino, cykloalkylaminoalkyl, fenyl, substituert fenyl; R^ er hydrogen, laverealkyl, karboalkoksy og Rc .CH2 CH2X hvor R^ er hydrogen eller laverealkyl, X er karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, benzoyl og substituert benzoyl, og farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser, forutsatt at nårR^ er amino eller alkylamino, så er Y og Z forskjellig fra hydrogen, karakterisert ved at man reagere en forbindelse med formelen
med et oksydasjonsmiddel, for derved å få fremstilt en nitrobenzosyre med følgende formel
reagere nitrobenzosyreforbindelsen med et reduksjonsmiddel for fremstilling av en aminobenzosyre med formelen
hvoretter man reagerer aminobenzosyreforbindelsen med et cyanat hvor R^ og R2 er laverealkyl eller til sammen danner en metylendioksygruppe; Y og Z er hydrogen, alkyl, karboalkoksy, cyano, metansulfonyl, karboksamido og halogen, og R^ er hydrogen.
2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, kar'akterisert ved at oksydasjonsmidlet er kaliumpermanganat.
3 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er hydrogen.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at cyanatet er kaliumcyanat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med følgende formel
karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen
med et reduksjonsmiddel for fremstilling av et amin med formelen
reagerer aminet med en forbindelse med formelen for derved å få fremstilt et addukt med formelen
og reagerer det fremstilte adduktet med isocyanat hvor Rl° g R2 er nydro9 en' laverealkyl eller til sammen danner en metylendioksygruppe; Y og Z er hydrogen, alkyl, amino, acetamido, alkylamino, cykloalkylamino, cykloalkyldiamino, karboksy, karboalkoksy, cyano, metansulfonyl, karboksamido og halogen; R~ er hydrogen, alkyl, fenyl og substituert fenyl, R er hydrogen eller alkyl; og X er karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, benzoyl og substituert benzoyl.
6 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen
karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R^ og R2 er hydrogen, laverealkyl eller til sammen danner en metylendioksygruppe; Y og Z er hydrogen, nitro, amino, acetamido, alkylamino, alkyl, cykloalkylamino, cykloalkyldiamino, karboksy, karboalkoksy, cyano, metansulfonyl, karboksamido og halogen; R^ er alkyl, hydroksyalkyl, halogenalkyl, amino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, cykloalkylamino, cykloalkylaminoalkyl, fenyl og substituert fenyl; R,, er hydrogen eller laverealkyl; og X er karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, benzoyl og substituert benzoyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen
karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen
med et isocyanat for fremstilling av et kinazolindion med formelen
reagerer kinazolindionet med en reagens valgt fra gruppen bestående av N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid og salpetersyre, for derved å få fremstilt et klor, brom eller nitro-derivat med formelen
hvor Z er klor, brom eller nitro, R^ og R2 er laverealkyl eller tilsammen danner en metylendioksygruppe; Y er hydrogen og R^ er hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen
karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen
med et klorineringsmiddel, for derved å få fremstilt et syrehalogenid med følgende formel
reagerer syrehalogenidet med et amin med formelen for fremstilling av et amid med formelen reagerer nitroamidet med et reduksjonsmiddel for fremstilling av det tilsvarende aminet og deretter reagerer denne forbindelsen med et cykliseringsmiddel valgt fra gruppen bestående av kaliumcyanat og etylklorformat, hvor og R2 er laverealkyl eller til sammen danner en metylendioksygruppe, Y og Z er hydrogen, amino, alkylamino, cykloalkylamino, cykloalkyldiamino, acetamido, cyano, metansulfonyl, karboksamido og halogen; og R^ er alkyl, hydroksyalkyl, halogenalkyl, amino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, cykloalkylamino, cykloalkylaminoalkyl, fenyl og substituert fenyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at klorineringsmidlet er tionylklorid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er hydrogen, katalysatoren er palladium og cykliseringsmidlet er kaliumcyanat.
NO853730A 1984-09-24 1985-09-23 Substituerte kinazolindioner og fremgangsm¨te for deres fr emstilling. NO853730L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/653,620 US4639518A (en) 1984-09-24 1984-09-24 Substituted quinazolinediones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853730L true NO853730L (no) 1986-03-25

Family

ID=24621636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853730A NO853730L (no) 1984-09-24 1985-09-23 Substituerte kinazolindioner og fremgangsm¨te for deres fr emstilling.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4639518A (no)
EP (1) EP0176333A3 (no)
KR (1) KR900001181B1 (no)
AU (1) AU578491B2 (no)
DK (1) DK431185A (no)
ES (2) ES8701737A1 (no)
FI (1) FI853639L (no)
GR (1) GR852324B (no)
HU (1) HU196188B (no)
IL (1) IL76467A0 (no)
NO (1) NO853730L (no)
NZ (1) NZ213474A (no)
PL (1) PL255499A1 (no)
PT (1) PT81182B (no)
SU (1) SU1409129A3 (no)
ZA (1) ZA857302B (no)
ZW (1) ZW16785A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
US4703120A (en) * 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
DE3929589A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 3,7-dialkylxanthinen
JPH06509115A (ja) * 1991-07-15 1994-10-13 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 新規な芳香族臭素化方法
DE4339209A1 (de) * 1993-11-17 1995-05-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolin-2,4-dionen
DE4429978A1 (de) * 1994-08-24 1996-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen
EP0742213A1 (de) * 1995-05-10 1996-11-13 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
WO1997029079A1 (fr) * 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
EP3180318B1 (en) * 2014-08-11 2019-02-20 Hydra Biosciences, Inc. Quinazoline-2,4(1h,3h)-dione derivatives as trcp5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4202895A (en) * 1971-06-04 1980-05-13 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
US3983120A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3988340A (en) * 1975-01-23 1976-10-26 Bristol-Myers Company 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones
EP0035619B1 (fr) * 1980-03-10 1984-07-25 BERRI-BALZAC Société dite: Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU578491B2 (en) 1988-10-27
AU4769885A (en) 1986-04-10
PT81182B (en) 1987-03-30
GR852324B (no) 1986-01-24
PT81182A (en) 1985-10-01
HUT40087A (en) 1986-11-28
ZW16785A1 (en) 1987-04-15
US4639518A (en) 1987-01-27
IL76467A0 (en) 1986-01-31
HU196188B (en) 1988-10-28
ES8800910A1 (es) 1987-12-01
FI853639L (fi) 1986-03-25
ES547205A0 (es) 1986-12-01
DK431185A (da) 1986-03-25
DK431185D0 (da) 1985-09-23
FI853639A0 (fi) 1985-09-23
ES553602A0 (es) 1987-12-01
KR900001181B1 (ko) 1990-02-27
EP0176333A3 (en) 1987-03-18
ES8701737A1 (es) 1986-12-01
SU1409129A3 (ru) 1988-07-07
KR860002478A (ko) 1986-04-26
PL255499A1 (en) 1987-06-15
ZA857302B (en) 1987-05-27
NZ213474A (en) 1988-10-28
EP0176333A2 (en) 1986-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283894B6 (sk) Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NO853730L (no) Substituerte kinazolindioner og fremgangsm¨te for deres fr emstilling.
NO794135L (no) Substituerte 4(3h)-kinazolinoner, fremgangsmaate ved fremstilling og anvendelse av disse
JPS62187462A (ja) ５，６−ジアルコキシキナゾリン誘導体
US4286098A (en) Process for the preparation of chiral hydantoins
NO843908L (no) Fremgangsmaare for fremstilling av 4-alkyl-2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrederivater
US4668787A (en) 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives
US4656267A (en) Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
US4223143A (en) Quinazoline derivatives
US6054589A (en) Process for preparing 2-chloro-benzimidazole derivatives
US4634769A (en) Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
EP0897924A1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
US6111112A (en) Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone
US3410852A (en) Process for preparing 3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2h-pyrido[2, 3-e][1, 3]oxazine
JPS58167573A (ja) 新規な６−アリ−ル−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）−ピリダジノン、その製法及び用途
SU1024007A3 (ru) Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров
JPH07215950A (ja) 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法
US3974161A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
US4044134A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
EP0004322A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0145236A2 (en) Thiadiazinone compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4134981A (en) Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents