HU196188B - Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them - Google Patents

Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196188B
HU196188B HU853576A HU357685A HU196188B HU 196188 B HU196188 B HU 196188B HU 853576 A HU853576 A HU 853576A HU 357685 A HU357685 A HU 357685A HU 196188 B HU196188 B HU 196188B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
dione
compound
preparation
Prior art date
Application number
HU853576A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40087A (en
Inventor
Stanley C Bell
Donald W Combs
Robert Falotico
Alfonso J Tobia
Victor T Bandurco
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of HUT40087A publication Critical patent/HUT40087A/hu
Publication of HU196188B publication Critical patent/HU196188B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű kinazolindion-származékok és alkálifémsóik elöállitására. A képletben
- Rí és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
- Rí és R2 együtt metiléncsoport;
- R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, adott esetben egy halogénatommal vagy egy hidroxil-, morfolino vagy hidroxil-(1-4 szénatomos 1—alkil— -amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos )-alkilcsoport vagy l-piridilcsoport;
- Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aklil- vagy 7CH2-CH2-X csoport,
- X jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
- 7. jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy halogénatom -.
Egyes kinazolindion-származékokat már leírtak a szakirodalomban. A 4 287 340. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6-helyzetben halogén helyettesítőt, a 7, 8-helyzetekben alkoxi helyettesitöt hordozó és az 1-helyzetben nem helyettesített kinazolindion származékokat ismertetnek. Ezeket a vegyületeket a 2,4-diamino-kinazolinok szintézisében alkalmazzák, és hasznos vérnyomáscsökkentő szerek. A 8-helyzetben halogénatom és a 6, 7-helyzetben alkoxicsoport helyettesítőt tartalmazó, az 1-helyzetben helyettesitőt nem tartalmazó kinazolindionok is ismertek (W. Armarego és P. Reece, Aust. J. Chem., 34, 1561, /1981/1. Kinazolindion származékokat ismertetnek még a 4 405 623., a 4 268 511. és a 4 335 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 803 800. számú belga szabadalmi leírásban és a 7 407 910. számú holland szabadalmi leírásban is. Az ezekben a közleményekben ismertetett vegyületek egyike sem rendelkezik szívműködést elősegítő hatással. Olyan kinazolindionokat, amelyek az 5, 6-helyzetekben helyettesítettek, még nem Írtak le a szakirodalomban.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő módokon állíthatjuk elő:
a) az Rs és Rí jelentésében hidrogénatomot, Z helyettesítőként hidrogén- vagy halogénatomot vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XIV) általános képletű nitro-benzaldehidet - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy nitrocsoport - oxidálószerrel reagáltatunk, majd a kapott megfelelő nitro-benzoesavat redukáljuk és a kapott (II) általános képletű vegyületet fém-cianáttal reagáltatjuk vagy
b) az R3 és Rí jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy alkil-észterét fém-cianáttal reagáltatjuk vagy
c) az R3 jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt és Rí jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I, általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy alkil-észterét R3-izocianáttal - ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatjuk vagy <1) az Rí jelentésében hidrogénatomot, R3 jelentésében az ezen helyettesítők szűkebb körét képviselő RN-helyettesítőt - amelynek jelentése egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil )-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elöállitására egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol alk jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport - egy NH2R'3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R’3 jelentése a d) eljárásban az (I) általános képletű vegyületre megadott -, és kívánt esetben
i) a Z jelentésében halogénatomot vagy nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az a) d) eljárások bármelyike szerint kapott, Z jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet N-halogén-szukcinimiddel, illetve salétromsavval kezeljük, és kívánt esetben i:) a Z jelentésében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az i) átalakítás szerint kapott, Z jelentésében nitrocsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, és kívánt esetben iii) az R4 jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesitőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az előző eljárások bármelyike szerint kapott, R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkilezzük vagy egy CH2=CH-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
e) az jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet N-alkilezünk vagy CH2=CH-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a terméket kívánt esetben alkil-észterré alakítjuk, és a kapott terméket vagy alkil-észterét fém-cianáttal reagáltatjuk és kívánt esetben iv) az Rs helyettesítőként egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy kapott, Rs jelentésében hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogén -(1-6 széntaomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, - az eljárásokban külön nem részletezett helyettesítő-jelentések az előzőekben megadottak.
Az 1-4. reakcióvázlatokban a fenti eljárásokat mutatjuk be.
Az 1. reakcióvázlatban Me jelentése fémion, előnyösen alkálifémion, a 4. reakcióvázlatban alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A kiindulási anyagul szolgáló (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a megfelelően helyettesitett nitro-benzaldehidnek oxidálószerrel, például nátrium-perkloráttal, kálium-permanganáttal vagy króm-trioxiddal megfelelő oldószerben, például acetonban, kloroformban vagy diklór-metánban való reagáltatásával, majd a kapott nitro-benzoesav redukélószerrel való reagáltatásával, például szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel.
Az Rí helyettesítőként -CH2CH2X általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására először a megfelelően helyettesített (II) általános képletű amino-benzoesavat olefinsavval vagy olefinészterrel, például akrilsavval vagy metil-akriláttal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például ecetsavban. Az igy kapott (X) általános képletű vegyületet alkálifém-cianáttal reagáltatva a megfelelő (XI) általános képletű kinazolindion-származékká alakítjuk.
A Z helyettesítőként halogénatomot tartalmazó kinazolindion-szérmazékokat a Z jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű kinazolindionokból állítjuk elő halogénezéssel. Halogénezőszerként alkalmazhatunk például N-halogén-szukcinimideket, így például N-klór-szukcínimidet.
A (VI) és a (VII) általános képletű N-lilletve Ν-3-helyettesített kinazolindion-származékokat a (II) vagy a (X) általános képletű helyettesített 2-amino-benzoesavaknak a megfelelő fém-cianétokkal, illetve R3NCO általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állítjuk elő - ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő -. Más eljárás szerint a (XIII) általános képletű Ν-3-helyettesitett kinazolindion származékok előállithatők az uretán köztiterméknek R’sNH2 általános képletű aminnal való reagáltatásával.
A (X) általános képletű N-helyettesitett
2-amino-benzoesav köztitermékeket a (II) általános képletű helyettesített 2-amino-benzoesav etilén karbonsavval vagy etilénkarbonsav-észterrel való reagáltatásával nyerjük. A reagáltatást általában lúgos katalizátor, például nátrium-karbonát, nátrium-metilát vagy kvaterner ammónium-hidroxídok, így benzil-trimetíl-ammónium-hidroxid jelenlétében végezzük.
Ha azonban a reagáltatást oldószerként ecetsav alkalmazásával végezzük, katalizátor alkalmazása nem szükséges.
A (XI) általános képletű N-l-helyettesített kinazolindionokat a (X) általános képletű vegyület fém-cianáttal, előnyösen kélium-cianáttal való reagáltatásával állítjuk elő. Más eljárás szerint a (XI) általános képletű kinazolindionok előállithatők közvetlenül a (II) általános képletű 2-amino-benzoesav-származékokból, anélkül, hogy izolálnánk a (X) általános képletű N-l-helyettesitett 2-amino-benzoesav-származékokat. A (VII) általános képletű mono-N-helyettesített kinazolindion-származékok alkilezőszerrel, így alkil-jodidokkal, például metil-jodiddal vagy dialkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal való reagáltatásával N-1,3 diszubsztituált kinazolindion-származékokat nyerünk.
Azok a kiindulási vegyületként használt rsitro-benzaldehidek és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí = R2 = CH3 és Z = H, ismert vegyületek (J. Med. Chem., 25, 703 /1982/).
Más alkil helyettesítőket tartalmazó vegyületek analóg módon állíthatók elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból. Abban az esetben, ha a megfelelően helyettesített vegyület nem hozzáférhető, a kívánt Z helyettesítőt a (II) általános képletű 2-amino-benzoesav-származékokra visszük ré a megfelelő reagensekkel kezelve, így az Rí, R2, I'3, R-l, Rs, X, és Z előzőekben megadott jelentéseivel bíró helyettesítőket tartalmazó vegyületeket nyerünk.
A találmány szerint előállított új kinazolindion-származékok hatásos szívműködést elősegítő szerek. Ezen túlmenően a vegyületek némelyike hatásos veseértégító.
A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal összekeverve szokásos eljárással gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A hordozóanyagot a készítmény beadásának módja, például intravénás, orális vagy parenterális adagolás, szabja meg. Az orális adagolásra szánt készítményekben hordozóanyagként bármely gyógyászati célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot használhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, izesitőanyagokat, tartósítóanyagokat, színezékeket és más folyékony készítményeknél, például szuszpenzióknál, elixíreknél, oldatoknál szokásosan használt anyagot; az crális adagolásra szánt szilárd készítmények, például porok, kapszulák vagy tabletták hordozóanyagaként alkalmazhatunk keményítőket, cukrokat, hlgítóanyagokat, granulálószereket, csúszást elősegítő anyagokat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat. Alkalmazásuk egyszerűsége miatt előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú orális adagolásra szánt dózisegységek, amelyekhez természetesen szilárd, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat cukorral vagy bélben oldódó bevonattal láthatjuk el ismert eljárással. Parenterális készítmények előállítására hordozóanyagként általában steril vizet használunk, ezen kívül például olyan anyagokat, amelyek az oldhatóságot segítik elő vagy tartósítják a készítményt. Injektálható szuszpenzió készítése esetén megfelelő folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk és egyéb anyagokat, például szuszpendálószereket használhatunk. A gyógyászati készítmények általában dózisegységenként, például tablettánként, kapszulánként, poronként, injekciónként, teáskanálnyi mennyiségben 1-200 mg/kg, előnyösen 0,5-50 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.
1. Példa
2-Benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-benzaldehid előállítása
166 g (4,15 mól) nátrium-hidroxid 2 liter vízben készült oldatához 350 g, 2,3 mól o-vanillint adunk. Az elegyhez 20-25 °C-on 1 óra alatt hozzáadunk 485 g (2,74 mól) benzol-szulfonil-kloridot. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, 2 liter vizzel mossuk, majd diklór-metánban újraoldjuk. A kapott oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd sűrűre pároljuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet tovább pároljuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 81,4%-os hozammal 511 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 120-122 °C.
2. Példa
2-Benzol-szulfoníl-oxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása
2250 ml 90%-os salétromsavhoz keverés közben 10 perc alatt -2 °C hőmérsékleten hozzáadunk 250 g, 0,85 mól 2-benzol-szulfonil-3-metoxi-benzaldehidet, az elegyet még 5 percig keverjük, majd 8 kg aprított jégre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vizzel mossuk. Mind a szilárd anyagot, mind a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vizes kálium-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanollal 400 ml-re töltjük, hütjük, szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 65%-os hozammal 188 g cím szerinti aldehidet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 152-155 °C.
NMR CDCb (TMS) d 3,73 (s, 3H, OCH3), d 7,1-8,20 (m, 9H, Ar Hl, 10,13 (s, 1H, CHO).
3. Példa
2-Benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-4-nitro-benzaldehid előállítása
A 2. példában kapott szűrlet tartalmazza a 3. példa termékét. Metanolból kristályosítva 20%-os hozammal nyerjük a 4-nitro-benzaldehidet. A kapott termék olvadáspontja 74-76 °C.
4. Példa
2-Hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása
115 g (0,39 mól) 2-benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehidet 6 liter metanolban oldunk és az oldatot visszafolyás mellett forralva 145 ml vízben oldott 56 g, 1 mól kálium-hidroxidot adunk hozzá. A sűrű zagyot 30 °C-ra hűtjük és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 1,5 liter vízben szuszpendáljuk és 150 ml tömény hidrogén-kloriddal megsavanyitjuk. A zagyot diklót— -metánnal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 1,2 liter metanolban oldjuk, majd 500 ml-re pároljuk be. A keletkezett kristályokat kiszűrjük, és metanollal mossuk. Ily módon 20 g cím szerinti aldehidet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 100-101 °C.
IR, KBr 6,08 mp CHO; NMR, CDCb (TMS), 4,00 (s, 3H, OCH3), 7,03, 7,72 (mind d, J = 9, mind 1H, 4,5 H), 10,48 (s, 1H, OH), 12,45 (a, 1H, CHO).
5. Példa
2-Hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaidehid-kálium-só előállítása
200 g a 4. példa szerint előállított terméket 8 liter metanolban diszpergálunk és 60 °C-ra melegítjük. Ezután 270 ml vízben oldott 127 g kálium-hidroxidot adunk hozzá 30-60 perc alatt. Az elegyet 1 órán át viszszafolyás mellett forraljuk, majd 25-30 °C-ra hűtjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot 1 liter metanollal mossuk. A narancssárga szilárd anyagot vákuumban szárítva 95%-os hozammal 132 g cím szerinti terméket nyerünk.
6. Példa
2.3- Dimetoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása
396 g, az 5. példa szerint előállított kéliumsót 8 liter DMF-ben szuszpendálunk és 800 g kálium-karbonátot tartalmazó 12 literes lombikba töltjük. Ezután 60 °C-on 1 óra alatt részletekben 420 ml dimetíl-szulfátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 60 °C-on éjszakán át keverjük. Ezután az elegyből a kálium-karbonátot kiszűrjük, a kálium-karbonátot acetonnal mossuk, a mosófolyadékokat a szürlethez adjuk, majd az oldatból oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt szárazanyaghoz 1 liter vizet adunk, majd díklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároijuk és a terméket metanolból kristályosítjuk. Ily módon 94%-os hozammal 335 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109-111 °C.
7. Példa
2.3- Dimetoxi-6-nitro-benzoesav előállítása
331 g, a 6. példa szerint előállított 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzaldehidet 12 literes lombikba töltött 2,5 liter acetonhoz adunk. Az elegyhez telített kálium-permanganét-oldatot (kb. 60-65 g/1) adagolunk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. Ezt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A kálium-permanganát-oldatból kb. 7 liter szükséges. A reakcióelegyet ezután a mangán-dioxid eltávolítására megszűrjük, majd 2 liter 2,5 n kálium-hidroxiddal és 2 liter acetonnal mossuk. Az egyesített szürleteket szárazra pároljuk, majd tömény hidrogén-kloriddal megsavanyitjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, 250 ml vizzel mossuk és éjszakén ét szárítjuk. Ezután a szilárd anyagot 2 liter acetonban oldjuk, magnézium-szulfáttal és aktív szénnel kezeljük, 500 ml térfogatra bepároljuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatból a kristályokat kiszűrjük, acetonnal és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 65,7%-os hozammal 234 g cim szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 187-189 °C.
8. Példa
2-Amino-5,6-d ime toxi-benzoesav előállítása g (22 mmól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav 200 ml etanolban lévő elegyét 0,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizát. >· jelenlétében Parr készülékben 310 kPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletböl eltávolítjuk az oldószert. A félszilárd piszkosfehér maradékot elkülönítjük. Ezt az anyagot izopropil-alkoholból átkristályositva 86,7%-os hozammal 3,8 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 71-72 °C.
9. Példa
2-Benzol-szulfonil-oxi-3-metoxi-4-amino-benzaldehid előállítása
82,0 g (243 mmól) a 3. példa szerint előállított 4-nitro-benzaldehidet 323 ml jégecetben és 332 ml vízben 90-95 °C hőmérsékleten 103 g, 0,42 mm méretű vasporral kezelünk, amelyet erőteljes keverés mellett 3/4 óra alatt 10-12 részletben adunk az elegyhez. Az adagolás befejezése után a szuszpenziöt 3 órán át 90-95 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 380 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután szűrjük és a sötétbarna szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az oldószer eltávolítása után 50 g nyersterméket nyerünk. A nyersterméket aktív szenes tisztítással etil-acetátból átkristályositva 67%-os hozammal 50 g cím szerinti terméket nyerünk sárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 280-282 °C (bomlik).
10. Példa
5,6-Dimetoxi-kinazolin-2,4(IH, 3H)-dion előállítása
10,5 g (53,2 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi- benzoesavat 100 ml jégecetben oldunk és 120 ml vízben oldott 10,8 g, 133,0 mmól kálium-cianátot adunk hozzá fokozatosan 60 °C-on keverés közben 2 óra alatt. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hütjük, 78,2 g, 1,96 mól nátrium-hidroxid pasztillát adunk hozzá, az adagolás közben a hőmérsékletet 60 °C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 45 percen át 90 °G hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdőben hütjük és a nátriumsó formájában kivált terméket kiszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 120 ml vízben újra szuszpendáljuk, tömény hidrogén-kloriddal pH = 3-ra savanyítjuk, lehűtjük, és kiszűrjük belőle a nyersterméket. A nyersterméket meleg izopropanollal eldörzsölve 60,8%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 266-268 °C.
-510
11. Példa
5,6-Dimetoxi-8-k lór-kinazr>|jn-2,H 1H,
311)-dión előállítása
4,0 g (18 mmól) 5,6-dÍmetoxi-kinazolin-2,4(1H, 3H)-dion 1000 ml kloroformban lévő elegyéhez 4,6 g, 34,4 mmól N-klór-szukcinimidet adunk. Az elegyet ezután visszafolyás mellett 18 órán át forraljuk. Ezalatt halványbarna tiszta oldat képződik. Az oldatot lehűtjük, majd 10%-os vizes nátrium-tioszulfáttal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban lepároljuk az oldószert. Az igy kapott szilárd barna anyagot izopropanollal, majd meleg metanollal eldörzsöljük. Ily módon 52,2%-os hozammal 2,4 g cím szerinti terméket nyerünk halványbarnás szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 282-284 °C.
NMR, CDCb (TMS), CF3CO2H 7,60 (s, IH,
7-H), 4,15 (s, 3H, 5-OCH3 vagy 6-OCH3), 4,03 (s, 3H, 5-OCH3 vagy 6-OCH3); MS: M* 256.
12. Példa
5,6-Dimetoxi-kinazolin-l-propionsav-2,4 (IH, 3H)-dion előállítása
5,5 g (27,8 mmól) 6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav, 100 ml jégecet és 4 ml akrilsav elegyét 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután fokozatosan hozzáadunk 132 ml vízben oldott 5,6 g (28,4 mmól) kálium—cianátot és az elegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hütjük, 40 g (1,0 mól) nátrium-hidroxid pasztillát adunk hozzá, a hőmérsékletet az adagolás közben 60 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 45 percig 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdöben lehűtjük. A nátriumsó formájában kicsapódott terméket kiszűrjük, 60 ml vízben szuszpendáljuk, tömény hidrogén-kloriddal pH = 3,0 értékre savanyítjuk, lehűtjük, majd kiszűrjük belőle a nyersterméket. A kapott nyersterméket meleg izopropanollal eldörzsölve 25,6%-os hozammal 2,2 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 226-228 °C.
13. Példa
5,6-Dimetoxi-8-bróm-kinazoHn-2,4(lH,
3H)-dion előállítása
A 11. példa szerint járunk el, de N-klór-szukcinimid helyett N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk. Ily módon 76,3%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 264-266 °C.
14. Példa
5,6-Dimetoxi-8-nitro-kinazolin-2,4( IH,
3H)-dion-viz (1/0,75) előállítása
18,4 ml, 90%-os, d = 1,5 salétromsavhoz -9 és -5 °C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadunk 6,1 g (27,45 mmól) 5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-diont. A reakcióelegyet -7 °C-on 1 órán át keverjük. A hőmérsékletet 5 percre +5 °C értékre emeljük, majd reakcióelegyet 125 ml jeges vízre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. A kapott rozsdaszinű szilárd nyersterméket 75 ml izopropanollal eldőrzsöljúk. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 1,2%-os hozammal 0,09 g cim szerinti terméket nyerünk narancsos barna szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 245-248 °C.
NMR: CH3COOH (TMS), 11,55 (széles s, lil, N-H), 10,25 (széles s, IH, N-H), 8,02 (s, IH, 7-H), 3,90 (s, 6H, 5- és 6-OCH3; MS: M* 267.
15. Példa
2,3-Diinetoxi-6-nitro-benzoesav-etil-észter előállítása egyenérték 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav 1,5 egyenérték trietil-ortoformiáttal való kondenzáltatásával, majd izopropanolos kristályosítással 80%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 120-122 °C.
16. Példa
2.3- Dimetoxi-6-amino-benzoesav-e til-észter előállítása
2.3- dimetoxi-6-nitro- benzoesavat etanolban 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ily módon 90%-os hozammal kapjuk a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 40-42 °C.
17. Példa
5j6-Dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(lH,
3H )-dion-viz (1/0,25) előállítása
8,0 g, 35,5 mmól 2,3-dimetoxi-6-amino-benzoesav-etil-észter 15,4 ml piridinben készült hideg oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11,5 ml piridinben oldott 3,2 g, (55,9 mmól) metil-izocianátot. Az oldatot 0 “C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át. keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A kapott barna gumiszerű maradékot 73 ml In nátrium7
-612
-hidroxidban (14,7 ml víz és 58,3 ml metanol - 1:4 arányú elegy ~ elegyében 2,9 g nátrium-hidroxid pasztillát oldunk) oldjuk és az oldatot 2 órán ét visszafolyés mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd hnlványbarna anyagot 180 inl vízben oldjuk és az oldat pH-ját ecetsavval 5 értékre állítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 73%-os hozammal 6,2 g cim szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 247-250'°C.
22. Példa
2,3-Metilén-dioxi-6-an)ino-benzoesav-etil-észter előállítása
5,6-nietilén-dioxi-2-nitro-benzoesav-etil-észtert a 16. példa szerint 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A terméket etanolból kristályosítjuk. Ily módon 65%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 96,5-97,5 °C.
18. Példa
3-Benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH,
3H)-dion előállítása
A 17. példa szerint járunk el, de metil-izocianát helyett benzil-izocianátot alkalmazunk, majd a terméket izopropanolból kristályosítjuk. Ily módon 47%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 216-218 °C.
19. Példa
8-Klór-5,6-dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4 (IH, 3H)-dion előállítása
A 11. példa szerint járunk el, az 5,6-dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion-viz (1/0,25)—t N-klór-szukcinimiddel reagáltatva és a terméket izopropanolból átkristályosltva 67%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 224-227 °C.
20. Példa
2,3-Metilén-dioxi-6-nitro- benzoesav előállítása
Á 7. példa szerint járunk el, de 2,3—di— metoxi-6-nitro-benzaldehid helyett 2,3-metilén-dioxÍ-6-nitro-benzaldehidet alkalmazunk. A cím szerinti terméket 88%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 166-173 °C.
21. Példa
2,3-metilén-dioxi-6-nitro-benzoesav-etil-észter előállítása
A 15. példa szerint járunk el. 10 g 2,3-metilén-dioxi-6-nitro-benzoesavat 40 ml trietil-ortoformiáttal kondenzálhatva és a terméket etanolból kristályosítva 67%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket.
23. Példa
2.3- Metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-metil-észter előállítása
2.3- metilén-dioxi-6-nitro-benzoesavat 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 10:1 arányú metanol, 1 n hidrogén-klorid-oldat elegyében hidrogénezünk. Ily módon 85%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket olaj formájában. A kapott termék hidrogén-klorid-sójának olvadáspontja 140-142 °C.
24. Példa
5.6- Metilén-dioxi-kinazolin-2,4-dion-viz (1/0,5) előállítása
2,0 g, 10,2 mmól, a 23. példa szerint előállított terméket 50 ml jégecetben oldunk és 0,91 g (11,2 mmól) kálium-cianátot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd pH = 10 körüli éltekre állítjuk 30%-os nátrium-hidroxiddal. A kapott szuszpenziót 1 órán ót 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni és éjszakán át állni. Ezután kiszűrjük belőle a Ezilárd anyagot, majd a kapott szilárd anyagot vizzel kétszer mossuk. A terméket vákuumban 90 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 51%-os hozammal barna por formájában nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék J00 °C-on bomlik.
25. Példa
5.6- Metilén-dioxi-8-nitro-kinazolin-2,4-dion előállítása
A 14. péida szerinti eljárással, de 5,6- dimetoxi-kiriazolin-2,4(lH, 3H)-dion helyett
5,6-metilén-dioxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-diont alkalmazva 91%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 285 °C.
-714
26. Példa
8-Amino-5,6-metilén-dioxi-kinazolin-2,4(1H, 3H)-dion előállítása
5,6-meti]én-dioxi-8-nitro-kinazolin-2,4-diont 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében etanolban hidrogénezünk. Ily módon 80%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék 300 °C-on bomlik.
27. Példa
5-Bróm-2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észter előállítása
0,6 g (2,8 mmól) 2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észtert 30 ml kloroformban
1,1 egyenérték N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk szobahőmérsékleten 10 percig. Az igy kapott termék kromatográfiásan 2 foltot ad. A terméket szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazáséval kromatografálva 0,53 g cím szerinti terméket különítünk el. A kapott termék olvadáspontja 81-83 °C.
28. Példa
5-Klór-2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észter előállítása
A 27. példa szerint járunk ej, de az 5-bróm-2,3-metilén-dioxi-6-amino-benzoesav-etil-észtert N-bróm-szukcinimid helyett N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 75%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 77-78 °C.
29. Példa
8-Klór-5,6-metilén-dioxi-kinazolin-2,4 (IH,
3H)-dion-nátriumsó-víz (1/1) előállítása
0,800 g (3,28 mmól) 28. példa szerint előállított amino-benzoesav-észtert 25 ml jégecetben oldunk és 0,392 g, 4,84 mmól kálium-cianátot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 2 órán át 50 °C értéken tartjuk, majd az oldat pH-ját 9 körüli értékre állítjuk 30%-os nátrium-hidroxiddal. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és kiszűrjük belőle a szilárd anyagot. A szűrópogácsát porrá őröljük, etanollal 1/2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot ezután vákuumban 82 °C-on szárítjuk. Ily módon 64%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket halványsárga por formájában. A kapott termék 300 °C-on bomlik.
30. Példa
5-Klór-2,3-dimetoxi-6-amino-benzoesav-etii-észter előállítása
A 27. példa szerint járunk el, 2,3-dimetoxi-6-amíno-benzoesav-etil-észtert N-klót— -szukcinimiddel reagáltatunk. A terméket etanolból kristályosítjuk. Ily módon 55%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 60-62 °C.
31. Példa
8-Klór-5,6-dimetoxi-kinazolin-l-propionsav-2,4(lH, 3H)-dion előállítása
A 12. példa szerint járunk el, de 6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav helyett 5-klór-2,3-dimetoxi-6-amino-benzoesav-etil-észtert alkalmazunk. Ily módon 20%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 258-260 °C.
32. Példa
5,6-Dimetoxi-l,3-dimetil-kinazolin-2,4( IH,
3H)-dion-viz (1/0,25) előállítása
2,0 g (8,47 mmól) 5,6-dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(IH, 3H)-dionhoz 2,5 ml, 3,33 g (26,40 mmól) dimetil-szulfátot adunk. Az elegyet 80-85 °C hőmérsékleten (olajfürdőben) 5 percig melegítjük. Ezután fokozatosan 7,9 ml 5 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, hogy bázikus maradjon. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, kis mennyiségű vizzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 80,6%-os hozammal 1,74 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 136-139 °C.
NMR: CF3COOH (TMS) 7,75 (d, IH, J7. 8 = = 9,0 Hz, 7-H), 7,33 (d, IH, Je, τ = 9,0 Hz, 8-Η), 4,28 (s, 3Η, 5 vagy 6-OCH3), 4,07 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,80 (s, 3H, 1- vagy
3-N-CH3), 3,73 (s, 3H, 1- vagy 3-N-CH3); MS: K* 250.
33. Példa
3-Benzil-5,6-dimetoxi-l-metil-kinazolin-2,4(IH, 3H)-dion előállítása
1,20 g (3,7 mmól) 3-benzil-5,6-dimetoxi-kinazolín-2,4(lH, 3H)-dionhoz 1,442 g (1,08 ml, 11,43 mmól) dimetil-szulfátot adunk. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten melegítjük
-816 (olajfürdőben), majd erőteljes keverés mellett 5 percre 80-84 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyben mindvégig szilárd fehér anyag van jelen. Az elegyhez ezután kb. 15 ml 5 n vizes kálium-hidroxid-oldatot csöpögtetünk 80-90 °C hőmérsékleten, amíg a reakcióelegy pH-ja lúgossá vélik és lúgos marad. A kálium- hídroxid-oldat adagolása kb. 20 percet vesz igénybe. Az adagolás során fehér szilárd anyag van jelen a reakcióelegyben. Az elegyet ezután jeges vízfürdőben hűtjük és a szilárd fehér anyagot kiszűrjük, 20 ml vízzel jól kimossuk, majd szárítjuk. így 1,00 g nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 149-152 °C. A nyersterméket. 50 ml izopropanolból átkristályositva 66,1%-os hozammal 0,80 g cím szerinti terméket nyei-ünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 153-155 °C.
NMR: CDCb (TMS) 7,10-7,80 (in, 6», 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6,82 (d, IH, Je, 7 = 10Hz, 8-H), 5,25 (s, 2H, 9-H), 3,95 (s, 3H, 5- vagy 6-OCHs), 3,88 (s, 3H, 5- vagy
6-OCH3), 3,53 (s, 3H, I-CH3), MS: M* 326.
34. Példa
5,6-Dimetoxi-3-fenil-kinazolin-2,4(lH,
3H)-dion-viz (1/0,25) előállítása
9,2 ml pridinben lévő 2,26 ml (2,48 g,
20,8 mmól) fenil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten 16,7 ml piridinben lévő 3,0 g (13,3 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter hideg oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a kapott fehér szilárd anyagot 69,9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban (4:1 arányú metanol, víz elegy) oldjuk és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot 100 ml vízben részlegesen oldjuk. Az elegy pH-ját 6 értékre állítjuk ecetsavval és a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel jól kimossuk és szárítjuk. Ily módon 4,13 g nyersterméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. A kapott anyag olvadáspontja 215-225- °C (190 °C-nál lágyul). A nyersterméket 250 ml izopropanolból átkristályositva 65,8%-os hozammal 2,65 g cim szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában.
NMR: CF3COOH (TMS) 7,10-7,80 (ni, 7H,
7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H), 4,05 (s, 3H, 5- vagy 6-OCHa), 10 (s, 3H, 5- vagy
6-OCHa), MS: Μ» 298.
35. Példa
3-Benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4( 1H,3H)-dion-l-propionsav-metil-észter előállítása
0,59 g (1,8 mmól) 3-benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 5,9 ml (5,64 g,
65,5 mmól) inetil-akrilátban, 1,56 ml Triton B-ben, 3,7 ml metanolban és 9,6 ml kloroformban készült oldatát visszafolyás mellett 16 órán ét forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez még 6,0 ml (5,74 g, 66,6 mmól) metíl-akrilátot és 1,56 ml Triton B-t adunk és az elegyet további 16 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban 65 °C hőmérsékleten bépároljuk. A kapott fehér szilárd anyaghoz 10 ml vizet adunk, majd az elegyet háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton száritjuk, szűrjük, majd a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. A kapott 0,76 g sárga félszilérd anyagot 50 ml éterben eldörzsöljük, az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. Ily módon 0,62 g piszkosfehér szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket 10 ml izopropanolból átkristályositva szűrés és szárítás után 31,9%-os hozammal 0,23 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 101-103 °C.
NMR: CDCb (TMS) 7,10-7,70 (m, 6H, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6,88 (d, IH, Ja, 7 = 10 Hz, 8-H), 5,21 (s, 2H, 9-H), 4,38 (t, 2H, J=7,0 Hz, lö-H), 3,93 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,85 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,65 (3, 3H, -C-Ctfj), 2,70 (t, 2H, J=7,0 Hz, 15-H),
II o
MS: M’ 398.
36. Példa
5,6-Dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4( 1H,3H )-dion-l-propionsav-metil-észter-víz (1/0,25) előállítása
0,80 g i3,39 mmól) 5,6-dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 6,7 ml metil-akrilátban, 1,4 ml Triton B-ben, 5,6 ml metanolban és 22,4 ml kloroformban lévő oldatát 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyhez még 6,7 ml metil-akrilátot és
1,4 ml Triton B-t adunk és további 24 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután újabb 6,7 ml metil-akrilátot és 1,4 ml Triton B-t adunk az elegyhez és újabb 24 órán át forraljuk visszafolyás mellett. Ezután a reak10
-918 cióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott fehér szilárd anyagot 25 ml vízben vesszük fel. Az elegyet 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletből vákuumhun eltávolítjuk az oldószert, á kapott piszkosfehér szilárd nyersterméket 10 ml izopropanolból átkristályosítva 72,1%-os hozammal 0,80 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 110-114 °C.
NMR: CDCb (TMS) 7,25 (d, IH, J7, a= = 10 Hz, 7-H), 6,92 (d, IH, Je, 7=10,0 Hz, 8-H), 4,40 (t, 2H, J=7,0 Hz, 10-H), 3,95 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,90 (s, 3H, 5-· vagy 6-OCH3), 3,70 (s, 3H, -C-OCH3), 3,43 (s, 3H, 3Ó
-N-CH3), 2,73 (t, 2H, J=7,0 Hz, 9-H); MS: M* 322.
37. Példa
5,6-Dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazolin-2,4(1H, 3H,-dion előállítása
4,7 ml piridinben lévő 2,8 ml (3,13 g, 20,97 mmól) 3-metoxi-fenil-jzocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g, 13,32 mmól 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter
7,1 mt piridinben készült hideg oldatát. Az oldatot 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott vörös szilárd anyagot 30 ml In nátrium-hidroxid-oldatban (4:1 arányú metanol, viz elegy) oldjuk és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó gumiszerű vörös szilárd anyagot 20 ml vízben részlegesen oldjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 5 értékre állítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. Az így kapott rózsaszín szilárd nyersterméket 75 ml izopropanollal eldörzsöljük. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 44%-os hozammmal 1,94 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 201-203 °C.
NMR: CF3COOH (TMS), 10,27-10,50 (széles s, IH, 1-N-H), 6,97-7,77 (m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 13-H), 4,12 (s, 3H, 5-, 6- vagy aril-OCHs), 4,07 (s, 3H, 5-, 6- vagy I2-OCH3), 4,02 (s, 3H, 5-, 6- vagy aril-OCH3); MS: M‘ 328.
38. Példa
3-Etil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion előállítása
9,2 ml piridinben lévő 1,65 ml (1,48 g,
20,8 mmól) etil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g (20,8 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter 16,7 ml piridinben készült hideg oldatát. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 órán ét szobahőmérsékleten tartjuk. Ez idő alatt csapadék képződik. Az elegyet szárazra párolva piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 69,9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban (4:1 arányú metanol, víz elegy) oldjuk és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot 150 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 6 értékre állítjuk és a kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 3,12 g nyersterméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. A nyerstermék olvadáspontja 208-211 °C. A nyersterméket 100 ml izopropanolból átkristályosítva és száritvas 2,09 g cím szerinti vegyüietet nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A teljes hozam 80,5%. A kapott termék olvadáspontja 212-214 °C.
NMR: CF3COOH (TMS), 7,60 (d, IH, J7, a= =9,0 Hz, 7-H), 7,13 (d, IH, Je, 7=9,0 Hz, 8-H), 4,20 (9, 2H, J= 6,0 Hz, 9-H), 4,19 (s, 3H, 5vagy 6-OCH3), 4,05 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 1,40 (t, 3H, J=6,0 Hz, 10-H); MS: M* 250.
39. Példa
5,6-Dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazo)in- 2,4( IH, 3H)-dion-l-propionsav-metil-észter-víz (1/0,5) előállítása
1,5 g (4,57 mmól) 5,6-dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 9,0 ml metil-akrilát, 1,9 ml Triton B, 7,5 ml metanol és 30,2 ml kloroform elegyében készült oldatát 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután további 9,0 ml metil-akrilátot és 1,9 ml Triton B-t adunk az elegyhez és visszafolyás mellett további 18 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott rózsaszín félszilárd anyaghoz 30 ml vizet adunk és a kapott elegyet 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletból vákuumban eltávolítjuk az oldószert. Ily módon 53%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyüietet fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 164-166 °C.
NMR: CDCb (TMS), 6,70-7,43 (m, 6H, 7-H,
8-H, 11-H, 12-H, 13-H, 15-H), 4,42 (t, 2H,
J=7,0 Hz, 10-H), 3,90 (s, 3H, 5-, 6- vagy 14-OCH3), 3,88 (s, 3H, 5-, 6- vagy 14-OCH3), 3,78 (s, 3H, 5-, 6- vagy 14-OCHa), 3,70 (s,
3H, -C-OCH3), 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz, 9-H), MS:
It
M* 414.
-1020
40. Példa
3-(4-Klór-f enil )-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(1H, 3H)-dion-víz (1/0,25) előállítása
4,7 ml piridínben lévő 2,7 ml, 3,22 g, 20,97 inmól p-klör-fenil-izocianáthoz 0 “C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g, 13,32 mmól 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter
7,1 ml piridínben készült hideg oldatát. A reakcióelegy röviddel az észter beadagolása után megszilárdul. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az elegy szilárd marad. Az elegyhez még 15 ml piridint adunk és a rózsaszín elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítva rózsaszín szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal (4:1 arányú metanol, víz elegy) eldörzsöljük és visszafolyás mellett 2 órán át forraljuk. Ezután az elegyröl az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vöröses szilárd anyagot 25 ml vizben részlegesen oldjuk. Az elegy pH-ját ecetsavval 5 értékre állítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, kb. 75 ml vizzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott rózsaszín szilárd nyersterméket metanollal eldörzsöljük, az elegyből az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Ily módon 2,66 g cim szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 269-273 °C.
NMR: CFsCOOH (TMS), 7,10-7,77 (m, 6H,
7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 12-H, 13-H), 4,12 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 4,07 (ε, 3H, 5- vagy 6-OCH3); MS: M4 332.
41. Példa
3-n-Butil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion-víz (1/0,5) előállítása
9,2 ml piridinben lévő 2,06 g (2,34 ml,
20,8 mmól) n-butil-izocianáthoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g, (13,3 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzoesav-etil-észter 16,7 ml piridinben készült hideg oldatát. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. Az így kapott szürkésfehér szilárd anyagot 69,9 ml n nátiium-hidroxidban (4:1 arányú metanol, viz elegy) obijuk és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az oldószert, az elegyből vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 150 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-iát 6 értékre állítjuk eeetsavval és a kapott fehér sziláid anyagot kiszűrjük, 50 mi vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 64,3%-os hozammal 2,38 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 159-161 °C.
NMR: CDCb (TMS), 7,21 (d, IH, J7, β = =9,0 Hz, 7-H), 6,82 (d, IH, Ja, 7=9,0 Hz, 8-H), 4,10 (t, 2H, Ja, io=7,0 Hz, 9-H), 3,95 (s, 3H, 5- vagy 6-OCH3), 3,85 (s, 3H, 5- vagy 6-OCHa), 0,80-2,10 (m, 7H, 10-H, 11-H, 12-H); M3: M4 278.
42. Példa
3-(4-Klór-f enil )-5,6-dimetoxi-kinazolin2,4 (IH, 3H)-dion-l-propionsav-metil-észter előállítása
3,75 g (11,12 mmól) 3-(4-klör-fenil)-5,ö-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion-víz (1/— /0,5) 21,9 ml metil-akrilát, 4,6 ml Triton B,
18,2 ml metanol és 73,5 ml kloroform elegyében készült oldatát 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután további 21,9 ml metil-akrilátot és 4,6 ml Triton B-t adunk az elegyhez és további 24 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott őszibarack-színű félszilárd anyaghoz 75 ml vizet adunk és az elegyet 175 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kapott piszkosfehér színű nyersterméket 75 ml metanollal eldörzsölve .59,4%-os hozammal 1,46 g cim szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 167-170 °C.
NMR: CDCb (TMS), 6,87-7,58 (m, 6H, 7-H,
8- H, 11-H, 12-H, 14-H, 15-H), 4,42 (t, 2H, J=7,0 Hz, 10-H), 3,92 (s, 6H, 5- vagy 6-OCH3,, 3,70 (s, 3H, -C-OCH3), 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz,
9- H); MS: M4 418.
Az I. táblázatban ismertetett vegyületeket a 32-42. példák szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból.
-1122
I. Táblázat
A példa száma o.p. (°C) Hozam % Z Az (la) általános képletben
Rí R3
43. 136-139 80.6 11 -CH3 -Clh
44. 153-155 66.1 H -CH3 -CH2P
45. 241-243 65.8 H H
46. 101-103 31.9 H -CH2CH2CO2CH3 -CH2P
47. 110-114 72.1 H -CH2CH2CO2CH3 -CHs
48. 191-194 44.0 H H 3-metoxi-fenil
49. 208-211 80.5 H H -CH2CH3
50. 165-167 53.4 H -CH2CH2CO2CH3 3-metoxi-fenil
51. 262-265 100.0 H H 4-klór-fenil
52. 159-161 64.5 H H -CH2CH2CH2CH3
53. 169-172 59.4 H -CH2CH2CO2CH3 4-klór-fenil
54. 135-137 75.0 H H morfolino-propil
55. 165-167 84.0 H H 1-piridil
56. 139-144 30.0 H H 1-piridil
57. 197-199 60.0 Cl H 1-piridil
58. 197-199 75.0 Cl H 1-piridil
59. 160-162.5 7.0 H H -CH2CH2CH2-OH
60. 82-84 18.0 H H l-hidroxi-but-2-il
61. 149-151 20.0 Cl H l-hidroxi-but-2-il
62. Példa 64. Példa
3-(2-Klór-etil)-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4 (IH, 3H)-dion előállítása
2,0 g, 7,51 mmól 5,6-dimetoxi-3-(hidroxi-etil)-kinazolin-2,4-dion és 0,76 ml, 10,45 mmól tionil-klorid 20 ml kloroformban lévő elegyét nitrogéngáz atmoszférában erős mechanikus keverés mellett 4 órán ét visszafolyás mellett forraljuk. A kapott szilárd reakcióelegyet eldörzsöljük, majd szárítjuk. Ily módon piszkosfehér szilárd nyersterméket kapunk. A kapott nyersterméket 100 ml metanolból átkristályositva 0,86 g cím szerinti terméket nyerünk (A) fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 118-120 °C,
63. Példa
3- (Hidroxi-etil-amino-etil )-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4( IH, 3H)-dion előállítása
2,0 g, 6,73 mmól etil-N-(2-etoxi-karbonil-3,4-dimetoxÍ-fenil)-karbamót és 1,22 ml, 1,26 g, 12,11 mmól 2-/2-(amino-etil )-amino/-etanol elegyét keverés közben 160-170 °C hőmérsékleten tartjuk 45 percig. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároíjuk. A visszamaradó félszilárd anyagot kb. 75 ml izopropanolban eldörzsöljük és szárítjuk. Ily módon sárgásbarna színű szilárd nyersterméket kapunk. A nyersterméket 50 ml izopropanolból átkristályositva 30,3%-os hozammal 0,63 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadáspontja 142-145 °C.
3-(2-Hidroxi-etil)-5,6-dimetoxi-kinazolin30 -2,4 (IH, 3H)-dion előállítása
2,1 g 7,2 mmól etíl-N{2-etoxi-karbonil-3,4-dimetoxi-fenill-karbamát és 0,78 ml, 0792 g, 12,96 mmól 2-amino-etanol elegyét keverés közben 30 percig 160-170 °C hőmérsékleten tartjuk. A félszilárd anyagot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot 30 ml izopropanollal eldörzsöljük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 60,9%-os hozammal 1,17 g cím szerinti terméket nyerünk piszkosfehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 222-224 °C.
A találmány szerint előállított kinazolin45 dión származékok szívműködést segítő hatását a következő vizsgálati eljárás szerint határoztuk meg.
Felnőtt korcs kutyákat 45 mg/kg pentobarbitállal intraperitoneálisan anesztetizál50 tünk, majd mesterségesen lélegeztettünk. Feljegyeztük a femorális artérián mért artériás nyomást (MAP) és a pulzusnyomást a szivfrekvenciát mérő kardiotachométer működtetésére alkalmaztuk. A bal kamrai nyo55 mást Millar katéterrel mértük és a dP/dtmax értéket számítottuk. Az állatok mellkasának jobb oldalát felmetszettük és a szív percvolument (CO) a leszálló aortás véráram elektromágneses áramlásmérővel való meghatáro60 zásával mértük. A miokardialis összehúzóerőt (CF) a jobb kamrába bevarrott Walton Brode nyúlásmérővel mértük. Az EKG II elvezetést is regisztráltuk. Standard dopamin dózist adagoltunk a miokardiális válasz vizsgálatára. A vizsgálandó vegyületeket intravénás infü13
-1224 zió fomájában adagoltuk és a vegyületeknek a MAP, HR, dP/dt«ax, CF és CO értékekre kifejtett hatását a kezeletlen kontrolihoz mért változás százalékában fejeztük ki.
Egyes, a találmány szerint előállított vegyületek szívműködést elősegítő hatását a II táblázatban mutatjuk be.
II. Táblázat
Az (la) általános képletben Aktiv MAP itás (a kontrolitól való eltérés, %> összegzett dózis (mg/kg)
R< Ra Z HR dp/dt CF n
H H H -9 16 61 89 2 1.75
H H Cl -14 24 65 148 4 0.875
H H Br -10 10 21 84 2 0.875
•H H Cl 4 5 22 28 1 1.875
H -CH3 H -4 11 104 104 1 0.875
H -CH20 H 3 9 25 24 1 1.875
H -/OCH3-P H -2 11 33 34 1 1.875
H -jzfci-p H 3 1 10 14 1 1.875
H -CH2CH3 H -20 18 59 100 1 0.875
H n-butil H -4 49 70 83 1 1.875
-CH3 -CH20 H 3 6 35 20 1 1.875
-(CH2)2CO2Me -CH3 H -3 4 6 27 1 1.875
-(CH2)2CO2Me -CHztf H -12 17 28 24 1 1.875
H H NO2 1 10 39 74 1 1.875
H -CH2CH2OH H -4 24 57 59 1 1.875
-C2H5 -0-Cl-p H 7 6 9 8 1 1.875
H -CH2CH2NHCH2CH2OH H 4 9 19 17 1 1.875
H -CH2CH2CI H 0 2 12 16 1 1.875
MAP = átlagos artériás nyomás; HR= szivfrekvencia;
dp/dt. = a nyomás változása az idővel; CF = összehúzó erő; n= az állatok száma * ha Rí és Rí együtt metilén-dioxi-csoport

Claims (14)

1. Eljárás az új (I, általános képletű vegyületek és alkálifémsóik előállítására - a képletben
- Rl és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 45
- Rí és R2 együtt metiléncsoport;
- R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, adott esetben egy halogénatommal vagy egy hidroxil-, 50 morfolino vagy hidroxil-{1-4 szénatomos)—alkil— -amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport, adott esetben egy 1-4 55 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4-szénatomosl-alkilcso- 60 port vagy 1-piridilcsoport;
- R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy -CH2-CH2-X csoport; 65
- X jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonii-csoport;
- Z jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, vagy halogénatom -, azzal jellemezve, hogy
a) az R3 és R4 jelentésében hidrogénatomot, Z helyettesítőként hidrogén- vagy halogénatomot vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállitására egy (XIV) általános képletű nitro-benzaldehidet - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy nitrocsoport - oxidálószerre] reagáitatunk, majd a kapott megfelelő nitro-benzoesavat redukáljuk és a kapott (II) általános képletű vegyületet fém-cianáttal reagáitatjuk vagy
b) az Ra és R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításéra egy (TI) általános képletű vegyületet vagy alkil-észterét fém-cianáttal reagáitatjuk vagy
c) az Ra jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt és R4 jelentéséhen
-1326 hidrogénatomot tartalmazó (T) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy alkil-észterét Ra-izocianáttal - ahol Ra jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatjuk vagy
d) az Rí jelentésében hidrogénatomot, Ra jelentésében az ezen helyettesítők szűkebb kőrét képviselő R’3-helyettesitőt - amelynek jelentése egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxi-! 1-4 szénatomos alkil )-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy NHzR’a általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R*3 jelentése a d) eljárásban az (I) általános képletű vegyületre megadott -, és kívánt esetben
i) a Z jelentésében halogénatomot vagy nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az a)-d) eljárások bármelyike szerint kapott, Z jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet N-halogén-szukcinimiddel, illetve salétromsavval kezeljük, és kívánt esetben ii) a Z jelentésében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az i) átalakítás szerint kapott, Z jelentésében nitrocsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, és kívánt esetben iii) az R+ jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az előző eljárások bármelyike szerint kapott, Rí jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkilezzük vagy egy CH2 = CH-X általános képietű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
e) az Rí jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesitőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet N-alkilezünk vagy CH2 = CH-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a terméket kívánt esetben alkil-észterré alakítjuk, és a kapott terméket vagy alkil-észterét fém-cianáttal regáltatjuk és kivánt esetben iv) az R3 helyettesítőként egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoportot tartalmazó vegyületek előállításéra egy kapott, Ra jelentésében hidroxi-1-6 szénatomos alkil csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogén-1-6 szénatomos alkil csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, - az eljárásokban külön nem részletezett helyettesítő-jelentések a jellemző részben megadottak.
2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy e) eljárás, azzal jellemezve, hogy fém-cianátként kálium-cianétot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként káli— um-permanganátot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként hidrogént alkalmazunk.
5. az 1. igénypont szerinti iv) átalakítás Ra jelentésében egy klóratommal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy klórozószerként tionil-kloridot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti ii) átalakítás azzal jellemezve, hogy a redukálást szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, amelyekben Rl és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ra és Rí jelentése hidrogénatom és Z jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri és R2 jelentése metilcsoport, Ra és Rí jelentése hidrogénatom, Z jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri, R2 és Ra jelentése metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidrogén- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5.5- dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion;
5.6- dimetoxi-8-kIór-kinazoIin-2,4(IH, 3Hl-dion; 5,G-dÍmetoxi-8-bróm-kinazolin-2,4( IH, 3H )-dion és
5.6- dinietoxi-8-nitro-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk,
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5.6- dimet.oxi-3-metil-kinazolin-2,4( IH, 3H1-dión;
3- benzil-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H (-dión és
8- klór-5,6-dÍmetoxi-3-metil-kinazolin-2,4( IH, 3H)-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5.6- (metilén-dioxi)-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion;
5.6- (metilén-dioxi)-8-nitro-kinazolin-2,4( 1H,3H)-dion;
8- amíno-S.G-lmetilén-dioxil-kinazolin-BddH,31l)-dion és
8- klór-5,G-(metilén-dioxi)-kinazolin-2,4( IH,3H)-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
1 δ
-1428
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-5,6-dimetoxi-kinazolin-l-propionsav-2,4 (IH, 3H)-dion;
3-benzil-5,6-dimetoxi-kínazolin-2,4(lH, 3H1-dión- 1-propionsav- metil-észter;
5.6- dimetoxi-3-(3-metoxi-fenil)-kinazolin-2,4(IH, 3H)-díon-l-propionsav-metil-észter; 3-(4-klór-fenil)-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion-l-propionsav~metil-észter és
5.6- dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dión- 1-propionsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk.
14. Eljárás szívműködést elősegítő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jel5 lemezve, hogy hatóanyagként a találmány szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy alkálifémsóját - a képletben a helyettesitők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra
10 alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitménynyé alakítjuk.
HU853576A 1984-09-24 1985-09-23 Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them HU196188B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/653,620 US4639518A (en) 1984-09-24 1984-09-24 Substituted quinazolinediones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40087A HUT40087A (en) 1986-11-28
HU196188B true HU196188B (en) 1988-10-28

Family

ID=24621636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853576A HU196188B (en) 1984-09-24 1985-09-23 Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4639518A (hu)
EP (1) EP0176333A3 (hu)
KR (1) KR900001181B1 (hu)
AU (1) AU578491B2 (hu)
DK (1) DK431185A (hu)
ES (2) ES8701737A1 (hu)
FI (1) FI853639L (hu)
GR (1) GR852324B (hu)
HU (1) HU196188B (hu)
IL (1) IL76467A0 (hu)
NO (1) NO853730L (hu)
NZ (1) NZ213474A (hu)
PL (1) PL255499A1 (hu)
PT (1) PT81182B (hu)
SU (1) SU1409129A3 (hu)
ZA (1) ZA857302B (hu)
ZW (1) ZW16785A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
US4703120A (en) * 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
DE3929589A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 3,7-dialkylxanthinen
JPH06509115A (ja) * 1991-07-15 1994-10-13 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 新規な芳香族臭素化方法
DE4339209A1 (de) * 1993-11-17 1995-05-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolin-2,4-dionen
DE4429978A1 (de) * 1994-08-24 1996-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen
EP0742213A1 (de) * 1995-05-10 1996-11-13 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
WO1997029079A1 (fr) * 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
EP3180318B1 (en) * 2014-08-11 2019-02-20 Hydra Biosciences, Inc. Quinazoline-2,4(1h,3h)-dione derivatives as trcp5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4202895A (en) * 1971-06-04 1980-05-13 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
US3983120A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3988340A (en) * 1975-01-23 1976-10-26 Bristol-Myers Company 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones
EP0035619B1 (fr) * 1980-03-10 1984-07-25 BERRI-BALZAC Société dite: Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU578491B2 (en) 1988-10-27
AU4769885A (en) 1986-04-10
PT81182B (en) 1987-03-30
GR852324B (hu) 1986-01-24
PT81182A (en) 1985-10-01
HUT40087A (en) 1986-11-28
ZW16785A1 (en) 1987-04-15
NO853730L (no) 1986-03-25
US4639518A (en) 1987-01-27
IL76467A0 (en) 1986-01-31
ES8800910A1 (es) 1987-12-01
FI853639L (fi) 1986-03-25
ES547205A0 (es) 1986-12-01
DK431185A (da) 1986-03-25
DK431185D0 (da) 1985-09-23
FI853639A0 (fi) 1985-09-23
ES553602A0 (es) 1987-12-01
KR900001181B1 (ko) 1990-02-27
EP0176333A3 (en) 1987-03-18
ES8701737A1 (es) 1986-12-01
SU1409129A3 (ru) 1988-07-07
KR860002478A (ko) 1986-04-26
PL255499A1 (en) 1987-06-15
ZA857302B (en) 1987-05-27
NZ213474A (en) 1988-10-28
EP0176333A2 (en) 1986-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2721147B2 (ja) α１−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
HU208826B (en) Process for producing pteridin-4-/3h/-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
JPS62187462A (ja) ５，６−ジアルコキシキナゾリン誘導体
HU196188B (en) Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them
SK11982003A3 (sk) Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty
JPH04273878A (ja) 複素環式化合物及びその製法
EP0322401B1 (en) Tetrahydrophthalimide derivatives, their production and use
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
Albuquerque et al. Synthesis and schistosomicidal activity of new substituted thioxo-imidazolidine compounds
JPWO2007004688A1 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤
CZ20004734A3 (cs) Způsob výroby morfolinových derivátů
US20090209764A1 (en) Process for Preparation of 4-amino-1-isobutyl-1H-Imidazo[4,5-C]-quinoline (Imiquimod)
Singh et al. A practical approach for spiro‐and 5‐monoalkylated barbituric acids
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
JP4083803B2 (ja) 抗マラリヤ薬の製法
US3764600A (en) 1-substituted-quinazoline-2(1h)-thiones
US4631283A (en) Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
HU196381B (en) Process for preparing 8-halogen-5,6-dialkoxy-quinazolin-2,4-dione derivatives
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same