NO794135L - Substituerte 4(3h)-kinazolinoner, fremgangsmaate ved fremstilling og anvendelse av disse - Google Patents

Description

Substituerte 4(3H)-kinazolinoner, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse av disse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-aromatiske rest sub-s-tituerte-4 (3H) -kinaz'olonderivater som kan anvendes som vasodilatorer, hypotensiva og antiaterosklerotiske midler for behandling av iskemiske hjertesykdommer, iskemiske cerebralsyk-dommer, hypetensjon og aterosklerose. Nærmere bestemt vedrø-rer oppfinnelsen 3-aromatiske rest substituerte-4(3H)-kinazo-linoner med formelen

hvor og R~representerer lavere alkylgrupper og representerer eri lineær eller forgrenet lavere alkoksykarbonylgruppe hvori R,, R„ og R 3 befinner seg i 5-, 6- og 7-stillingene eller i 6-, 7- og 8-stillingene i denne rekkefølge!

R^j er en gruppe valgt fra gruppen omfattende hydrogen, lineære eller lavere alkylgrupper, monohalogenmetylgrupper, trihalo-genmetylgrupper, en acetoksymetylgruppe og én hydroksymetylgruppe og en ' hydroksymetylgruppe ,'

Q representerer en gruppe med formelen

hvori Rj.- er en gruppe valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper, Rg representerer en gruppe valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgrup<p>e og en nitrogruppe, R^ og R^kan tilsammen være en metylendioksygruppe. når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer i kjernen, R7er en gruppe valgt fra gruppe bestående av hydrogen, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe, en nitro-gruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, lavere alkanoylgrupper, en karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgrupper, en hydroksymetylgruppe, en karboksymetylgruppe, lavere alkoksy-karbonylmetylgruppe, en aminogruppe, di-lavere alkylaminogrupper og de-lavere alkylamino) lavere alkylgrupper, og Rg er et. hydrogenatomer eller en lavere . alkylgruppe', og når R^er en metylgruppe, og når R^, og R^befinner seg i 6-, 7- og 8-stillingene i denne rekkefølge og R^representerer en hydroksymetylgruppe, kan R,-, R^og R^ ikke samtidig være et hydrogenatom) og syreaddisjonssalter derav. •Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å. fremstille nevnte nye forbindelser og anvendelsen av dem som vasodilatorer, hypotensiv og antiaterosklerotiske midler.

Tidligere er 4-hydroksymety1-substituerte og andre 4-substituerte- derivater av 7-alkoksykarbonyl-6,8-dialkyl-l-ftalazoner kjent som forbindelser med sådanne farmakologiske egenskaper som evnen til å forebygge trombose og arterosklerose (US pa-tent nr. 3.963.716). Metakualon [2-metyl-3(o-toly1)-4(3H)-kinazolinon], et 3-fenyl-4(3H)-kinazolinonderivat, er kjent som en sedativt og hypnotisk middel [se Klosa, J. Prakt.

Chem. 14, 84 (1961)].

De foreliggende oppfinnere har nå funnet at de 3-aromatiske rest substituerte-4(3H)-kinazolinoner med formel (I) og syreaddis jonssaltene derav som ikke er beskrevet i litteraturen lett kan syntetiseres, og at de har lav toksisitet og bedre farmakologiske egenskaper som vasodilatoriske, hypotensive, spasmolytiske og antiaterosklerotiske midler sammenlignet.med tidligere kjente. Det er nå funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har effektiv vasodilatorisk spasmoly-tisk virkning på blodkar så som koronararterie og verebral arterie. Tonos hos glatte muskler til blodkarene nedsettes og-så sterkt. Som følge av den vasodilatoriske virkning er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også virksomme f.or å senke og normalisere høyere blodtrykk i et blodtrykksenknings-forsøk som bruker spontant hypertensive rotter. I et forsøk, med eksprimentell aterosklerose indusert ved kloesterol til-førsel, er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse der-til funnet å'være meget aktive ved forebyggning av aterosklerose og ved inhibering av kolesterolavsetninger på arterieveg-gen. Disse farmakologiske virkninger komplimenterer hverandre og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er således meget verdifulle som farmakologiske midler i bruk ved behandling av iskemiske sykdommer så som angina pektoris, hjerte-infarkt og cerebralinfarkt, hypertensive sykdommer og atero-sklerotiske.sykdommer.

Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å' til-veiebringe nye 3-aromatiske restsubstituerte-4-kinazolinoner med formelen (I) og syreaddisjonssalter derav.

Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebrin-ge en.fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel

(I)

Et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse er å til-veiebringe et vasodilatatorisk, hypotensiv pg antiaterosklerotisk middel som består av forbindelsen med formel (I) som ak-tiv bestanddel, og som kan anvendes for behandling av iskemiske forstyrrelser, hypertensjon, aterosklerose og lignende.

De ovennevnte og andre formål og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil bli klarere fra den følgende beskrivelse.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse uttrykkes ved føl-gende formel

I formel (I) er R^og R^en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis en C^-C^ alkylgruppe. så som en metylgruppe, og representerer en lineær eller forgrenet lavere alkoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en C-^-C^ alkoksykarbonylgruppe hvor R^, R2 og R^ befinner seg i 5-, 6- og 7-stillingene eller i 6-, 7- og 8-stillingene i den rekkefølge', R^ er en gruppe valgt fra et hydrogenatom, lineær eller forgrenet alkylgrupper, fortrinnsvis C^-Cg alkylgrupper, monohalogenometylgrupper, trihalogenmetyl-grupper, en acetoksymetylgruppe og en hydroksymetylgrupper! Q er en gruppe med formelen

hvori R^er valgt fra gruppen et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper fortrinnsvis c1_c4alkylgrupper og lavere alkoksygrupper fortrinnsvis C-^- C^ alkoksygrupper, Rg er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper fortrinnsvis C^- C^ alkylgrupper, lavere alkoksygrupper- fortrinnsvis C^- C^ alkylgrupper, lavere alkoksygrupper fortrinnsvis C^- C^ alkoksygrupper, en trifluormetylgrupper og en nitrogruppe, R^og R^kan tilsammen danne en metylendioksygruppe når de befinner seg på nabostående karbonatomer i kjernen, R^er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper fortrinnsvis C-^-C^alkylgrupper, lavere alkoksygrupper fortrinnsvis C-^-C^ alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe, en nitrogrupper, en cyangruppe, en hydroksylgrupper, lavere alkanoylgrupper fortrinnsvis C^-alkanoylgrupper så som en acetylgruppe, en karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgrupper fortrinnsvis C^-C^ alkoksykarbonylgrupper, en hydroksymetylgruppe, en karboksymetylgruppe,''lavere alkoksykarbonylmetylgrupper fortrinnsvis. C^-C^' alkok-sykarbonylmetylgruppe.r, aminogrupper, di-lavere a-lkylamino-

grupper fortrinnsvis di(C^-C^alkyl)aminogrupper og (di-lavere alkylamino)lavere alkylgrupper fortrinnsvis [dilC^-C^alkyl) amino](C^-C^)alkylgrupper og Rg er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe fortrinnsvis en C-^-C^ alkylgruppe! når R.^er en metylgruppe og når R , R^og R^ befinner seg i 6-, 7-og 8-stillihgene i den rekkefølgen og R^er en hydroksymetylgruppe, er ikke R,-, Rg og R^samtidig et hydrogenatom.

Forbindelsen med formel (I) eller dets syreaddisjonssalt kan

fremstilles ved å omsette en forbindelse med den følgende' for-

mel

hvor R^, R^og R^er som forut angitt i forbindelse med formel

(I),

med en forbindelse med formel

hvor R^ er som ovenfor angitt i forbindelse med formel' (I) og X representerer et halogenatom eller en' gruppe med formelen o" -O-C-R^hvori når R^er hydrogen kan X være en hydroksygruppe eller en acetoksygruppe, og deretter, omsette produktet med en forbindelse med formelen

hvor Q er som ovenfor angitt i forbindelse med formelen (I),' eller å overføre gruppen -COOH i forbindelsen med formel (II) til dets reaktive derivat, så omsette produktet med forbindelsen med formel (IV) og deretter omsette produktet med forbindelsen med formel (III),' og eventuelt hydrolysere eller redu-sere reaksjonsproduktet, og om ønsket, behandle produktet med en' syre, fortrinnsvis en farmasøytisk fordragelig syre for å overføre den i et syreaddisjonssalt. En forbindelse med formel (I) hvori R. er hydrogen som kan uttrykkes ved den følgende formel

hvor R^, R'2, R^og Q er som ovenfor angitt i forbindelse, med formel (I) og R'^er et hydrogenatom, eller dets syreaddisjonssalt kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med den følgende formel

hvor R^, R^ og R^er som forut angitt i forbindelse med formel (I)- og'R1 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, med en forbindelse med følgend formel

hvor Q er som angitt i forbindelse med formel (I) I

og eventuelt' hydrolysere eller reduserer reaksjonsproduktet, og om ønsket behandle produktet med en syre, fortrinnsvis i

en farmasøytisk fordragelig syre for å overføre det i et syre-.addisjonssalt.

Fremstillingen av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan vises skjematisk, som følger:

Spesifike utførelsesformer av fremgangsmåten A, B og C beskri-ves i detalj nedenunder.

I fremgangsmåter A og B er eksempler på forbindelse med formel (II) . 2-amino-5-etoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzosyre, 2-amino-4,6 -dimetyl-5-propoksykarbonylbenzosyre, 2-aino-5-isopropoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzosyre, 2-amino-5-butoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzosyre, 2-amino-5-isobutoksykarbonyl-4,6-dimetyl-benzosyre og 2-amino-4-etoksykarbonyl-3,5-dimetylbenzosyre, 2-amino-4-, 5-dimetyl-4-propoksykarbonylbenzosyre, 2-amino-4-iso-propoksykarbony1-3,5-dimetylbenzosyre, 2-amino-4-butoksykarbo-nyl-3,5-dimetylbenzosyre og.2-amino-4-isobutoksykarbonyl-3,5-dimetylbenzosyre.

Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved hjelp av Hoffmann omlæringsreaksjonen av et 4-alkokoksykarbonyl-3,5-dialkylftalimid (se Eguchi and Ishikawa, Report of Institute for Medical and Dental Engineering, Tokyo Medical and Dental Univeristy, Vol.-11, page 55, 1977) eller Curtiiis omlæringsreaks jonen av et 2 , 4-dialkoksykarbonyl-3 , 5-dialkylbenzosyre azid.

Eksempler pa formel (III) i'fremgangsmåte A og B er maursyre, maursyreeddiksyre anhydrid, eddiksyre anhydrid,- propionsyrean-hydrid, isopropionsyreanhydrid, n-smørsyreanhydrid, isosmørsyre anhydrid, valeriansyreanhydrid, isovaleriansyreanhydrid, tri-fluoreddiksyre anhydrid og acetylklorid, acetylbromid, propio-nylklorid, propionylbromid, isopropionylklorid, isopropioriy1-bromid, butyrylklorid, butyrylbromid, isobutyrylklorid, iso-butyrylbromid, isovalerylklorid, isovalerylbfomid, heksanoyl-klorid, heksanoylbromid og trifluoracetylklorid.

Eksempler på .forbindelser med formel (IV) i fremgangsmåter A. og B er anilin, o-, m-, og p-kloraniliner, o-, m-, og p-bromo-aniliner, o-, m-, og p-f luoranilin., o-, m-, og p-tpluidin, o-, m-, og p-anisidin, 3,4-dimetoksyanilin, 3,4-metylendioksyani-lin, a , a', a-trif luor-o-, -m-, og -p-toluidin, o-, m-, og p-ni-troanilin, o-, m-, og p-cyanoanilin, o-, m-, og p-aminofenol, o-, m-, :'6g p-aminobenzosyrer og deres metyl-, etyl-, n-pro pyl-f isopropyl, n-butyl-, isobutyl-, og t-butylestere, o-m,

■m-, og p-aminofenyleddiksyre og deres metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl, n-butyl-, isobutyl- og t-butylestere, o-, m-, og p-aminoacetofenon, N,N-dimetyl-o-, -m-, og -p-fenylendiamin, N,N-dietyl-o-, -m-, og -p-fenylendiamin, 2,4-dikloranilin, 2,6

-dikloranilin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, og 2,6-xylener, 2,4,6-trime-tylanilin, 3-klor-2-metylanilin, 4-klor-2-metylanilin, 5-klor-2-metoksyanilin, 3-klor-4-metylanilin, 4-hydroksy-2-metylanilin, 2-amino-4-nitrof enyl.^ 2-amino-5-nitrofenol, 2-amino-4-klorf e-' noi, 2-amino-4-metylfenyl, 4-amino-2-nitrofenol, 4-metoksy-2-nitroanilin, 2-metoksy-4-nitroanilin, 2-metoksy-5-nitroanilin, 2-brom-4-metylanil in, 4-dietylamino-2-metoksyanilin, 2-klor-4-(trifluormetyl)anilin, 4-klor-2(trifluormety1)anilin, 2-nitro-4-(trifluormetyl)-anilin, o-, m-, og p-(dimetylaminometyl)anilin, o-, m-, og p-(dietylaminometyl)anilin, 2-amino-, 3-amino-, og 4-amiriopyridin, 3-amino-2-metylpyridin, og 2-amino-6-méty1-pyridin. Ifølge fremgangsmåte A omsettes forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) til acylat (eller formylat) -NH^av forbindelsen med formel (II), og så omsettes det resulterende produkt med aminet med formel (IV).

Når et syrehalogenid anvendes som forbindelse (III) i en utfø-relsesform av acyleringen ved å bruke forbindelsen (III) hvori R 4 er .forskjellig " fra hydrog"en, utføres reaksjonen^ mellom forbindelsen (II) og forbindelsen (III) fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen i nærvær av et dehydrohalogeneringsmiddel så som en base (f.eks. pyri-idn). Når et syreanhydrid så som eddiksyreanhydrid anvendes som forbindelsen (III), er det mulig å bruke•syreanhydridet i en overskuddsmengde og utføre reaksjonen uten løsningsmiddel slik at syreanhydridet samtidig virker som løsningsmiddel. I denne utførelsesformen kan man utelate å bruke en base så som pyridin. Acyleringsreaksjonen forløper selv ved romtemperatur og reaksjonstemperaturen kan f.eks. være fra romtemperatur til • ca. 150°C. Reaksjonstiden kan velges etter behov, og er f.eks. fra ca. 1 til 12 timer. Mengden av forbindelse med formel (III) som brukes i acyleringen kan velges etter behov. F.eks.

ér mengden av denne ca... 1 til 3 mol pr. mol av forbindelsen (II). Når det ønskes å bruke dén samtidig som et reaksjons-løsningsmiddel kan forbindelsen (II) brukes i større mengder.

I acyleringsutførelsesformen erholdes acyleringsproduktet med de følgende formler avhengig av reaksjons eller opparbeidings-betingelsene.

Generelt, når reaksjonstemperaturen er lav eller den avslut-' tende behandling av reaksjonsproduktet utføres under syre-betingelser, erholdes det N-acylerte produkt med formel (a)

som et hovedprodukt.. 'Når reaks jonstemperaturen er' høy, erholdes 3,1,4-benzoksanderivatet med formel (a) som et hovedprodukt. Det er imidlertid ikke viktig hvilken av forbindelsene som erholdes som hovedprodukt i acyleringsreaksjonen. Forbindelsen med formel (a), forbindelsen med formel (a)<1>eller en blanding av disse forbindelser gir ved etterfølgende konden-sering med forbindelse méd formel (IV) det ønskede produkt med formel (I) i gode utbytter. Det resulterende acyleringsreak-sjonsprodukt kan omsettes med forbindelse med formel (IV)

etter isolering og rensing. Dette er. ikke av avgjørende betyd-ning, og den erholdte reaksjonsblanding etter acyleringsreaksjonen kan direkte omsettes med forbindelse med formel (IV) hvilket gir arbeidsmessige fordelér.

Kondensasjonsreaksjonen mellom det resulterende og acylerings-produkt og aminet med formel Q-NP^ kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel så som toluen og xylen i nærvær av et konvensjonelt konvensasjonsmiddel. Eksempler på kondensasjonsmid-delet er fosfor triklorid, hydrogenklorid og polyfosforsyre. Mengden kondensas jonsmiddel kan velges etter behov og kan f ..eks .. være ca. 0,3' til 10 mol pr. mol av reaksjonsproduktet med formel-a) og/eller (a)<1>. Mengden av forbindelsen (IV) kan vel ges etter behov, og kan f.eks. være ca. 1 til 3 mol pr. mol av reaksjonsproduktet med formel (a) og/eller (a)<1>.

Reaksjonen mellom reaksjonsproduktet med formel (a) og/eller (a) 1 og aminet med formel (IV) utføres etter ønske ved en høy- ■ ere temperatur på f.eks. ca. 80 til I50°C. Reaksjonstiden kan velges etter behov og kan f.eks. være ca. 1 til 5 timer.

Noen'spesifike eksempler på utførelsesform som medfører bruken av forbindelsen med formel (III) hvori R^er forskjellig fra hydrogen er beskreve£ nedenunder.

Når f.eks. eddiksyreanhydrid brukes som forbindelsen (III) kan fremgangsmåten utføres som følger: Forbindelsen med form (II) oppløses i eddiksyreanhydrid og løsningen kokes under tilbake-løp i 1 til 3 timer. Overskuddet av eddiksyreanhydrid destil-leres av under redusert trykk og resten opparbeides'på vanlig måte hvilket gir 3 ,1, 4-b'enzoksanonderivat med formel (a)'<1>i et utbytte på 80 til 95 % (av teoretisk). Den resulterende forbindelse med formel (a)<1>omsettes med forbindelse med formel (IV) i nærvær av et løsningsmiddel så som toluen eller xylen og et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis fosfortriklorid. Fortrinnsvis anvendes 1 til 2 mol av forbindelsen med formel (IV) og 0,3 til 1,5 mol fosfortriklorid pr. mol av forbindelsen med formel (a)'. Kondensasjonsreaksjonen utføres,gjerne ved å oppvarme materialene i 2 til 5 timer ved en temperatur nær reaksjonsblandingens kokepunkt. Reaksjonsblandingen opparbeides på vanlig måte og gir forbindelsene med formel (I) lett i et utbytte på 60 til 80 % (av teoretisk) basert på forbindelse med formel (Il).

Når et syreklorid brukes som forbindelse med formel (III) kan fremgangsmåten praktiseres f.eks. som vist nedenfor. Forbindelsen med formel (II) oppløses i benzen eller toluen, og pyridin tilsettes i en mengde på 5 til 30 mol eller mer pr. mol av forbindelsen (II). Så tilsettes under røring ved iskjøling .1 til 5 mol, spesielt. 1,2 til 3 mol pr. mol av forbindelsen (II) av syreklorid (III). Etter tilsetningen fikk blandingen stå . ved romtemperatur i 12 til 2 4 timer og ble opparbeidet på vanlig måte hvilket ga den N-acylerte forbindelse med formel (a) i et utbytte på 60 til 90 % (av teoretisk) basert på forbindelsen (II). Kondensasjonen av acyleringsproduktét med forbindelsen (IV) i nærvær av fosfortriklorid på foran nevnte måte i forbindelse med formel (I) i et lignende utbytte.

I det tilfelle av forbindelsen med formel (I) hvori er hydrogen, kan fremgangsmåte A utføres f.eks. på følgende måte.-

Formylering av forbindelsen med formel (II) kan med .fordel ut-føres på én analog måte som beskrevet i Huffman, Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, sidene 727-730, 1958.

For eksempel anbringes f.eks. 1 til 3 mol maursyre.pr. mol av forbindelsen (II) i en reaktor. Så tilsettes eddiksyreanhydrid i en mengde på ca. f.eks. 2 til 2,5 mol pr. mol maursyre. Blandingen av maursyre og eddiksyreanhydrid oppvarmes f.eks. til 50 til 60°C under røring. Det. røres i ca. 1 til 2. timer ved denne temperaturen og avkjøles så. Ca. 1 mol av forbindelsen med formel (II) tilsettes mens man kjøler under røring. Blandingen omsettes ved romtemperatur i flere timer. Reaksjonsblandingen helles i vann og de utfelte krystaller, samles ved fil-trering eller reaksjonsblandingen ekstraheres med et organisk løsningsmiddel og opparbeidés på en vanlig måte. Således er-, holdes N-formylproduktet av forbindelsen (II) i ét utbytte på f.eks. 80 til 90 %.

Det erholdte formylproduktet omsettes med aminet med formel (III) i et løsningsmiddel så som toluen eller xylen i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis fosfortriklorid. Den passende mengde av aminet er ca. 1 til 2 mol pr. mol formylprodukt, og den passende mengde av fosfortriklorid er ca. 0,3 til 3,5 mol pr. mol formylprodukt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme materialene i 2 til 5 timer ved en temperatur nær løsningsmiddelets kokepunkt. Så behandles reaksjonsblandingen med koldt vann, gjøres alkalisk med natriumbikarbonat eller natriumkarbonat, ekstraheres med et organisk løsnings-middel og opparbeides på en vanlig måte. Forbindelsen med formel (I) erholdes således i et utbytte på f.eks. 50 til'80 %

(av • teoretisk) ..'

Ifølge fremgangsmåte B i foreliggende oppfinnelse overføres gruppen -COOH i forbindelse med formel (II) til dets reaktive derivat, og det resulterende produkt omsettes først med forbindelsen (IV) og deretter med forbindelsen (IV) I fremgangsmåte B kan. omsetningen ved overføring av -COOH til dets reaktive derivat utføres ved bruk av tionylklorid. I dette eksem-plet kan forbindelse (II) omsettes med tionylklorid i et inert organisk løsningsmiddel så som benzen. Mengden tionylklorid er gjerne ca. 2 til-: 10 mol pr. mol av forbindelsen (III). Reaksjonen kan utføres véd å oppvarme.materialene under tilbakeløp i ca. 1 til 5 timer ved en temperatur hvorved reaksjonsblandingen koker forsiktig. Løsningsmiddelet og overskuddet tionylklorid avdestilleres fra reaksjonsblandingen. Uten å isolere og rense resten, oppløses den i et løsningsmiddel så som benken, metylenklorid eller kloroform, og ca. 1 til 3 mol pr. mol av forbindelsen (II) av aminoforbindelsen med formel (IV) tilsettes. Blandingen røres ved romtemperatur i ca. 2 til 20 timer, eller oppvarmes i flere timer ved en temperatur på ca. 70 til 100°C hvilket gir anilidderivatet (b) av forbindelsen (II)

hvor R^, R^, R^ og Q er som forut angitt, i et utbytte på f.eks. 70 til 90 % (av teoretisk) basert på forbindelsen (II). Fortrinnsvis etter isomering og rensning oppløses den resulterende forbindelse' med formel (b) i et løsningsmiddel så som iseddik, og forbindelsen med formel (III) hvori X fortrinnsvis er klor eller brom, tilsettes i en mengde på f.eks. 1 til 5 mol pr. mol av forbindelsen (b). Blandingen oppvarmes ved en temperatur på f.eks. ca. 100 til 150°C i et tidsrom på 1 til 5 timer. Reaksjonsblandingen opparbeides på en vanlig måte og gir forbindelsen med formel (I) i et utbytt på ca. 50 til- 80 % (av teoretisk) basert på forbindelsen (b).

Når en forbindelse med formel (III) hvori er H brukes, er det'ønskelig å oppvarme materialet sammen med et kondensasjons middel så som fosfortriklorid, hydrogenklorid eller polyfosfor--syre ved en temperatur på ca. 100 til 150°C. Når fosfortriklorid brukes som kondensasjonsmiddel, utføres reaksjonen fortrinnsvis i et løsningsmiddel så som toluen.

Fremgangsmåte B kan anvendes med spesiell fordel når R. er en halogenmetylgruppe. Ved å oppvarme forbindelsen med formel (I) hvori R^j er en klormetylgruppe erholdt ved denne metoden sammen med et alkalimetåll fluorid så som kaliumflorid ved 150.-180 o C i flere timer iv. et løsningsmiddel så som dimetyl.sulfok-syd, dimetyl cellosolv eller etylenglykol kan man godt fremstille det tilsvarende fluormetylderivat.

Forbindelsen (Ib) av formel (I) hvori R^er en hydroksymetylgruppe kan fremstilles ved å hydrolisere en forbindelse (Ia) med formel (I) hvori R^er en halogenmetylgruppe. Hydrolysen kan.utføres på en vanlig måte direkte ved å bruke en syre eller alkali. Fortrinnsvis omsettes imidlertid halogenmetylforbin-delsen (Ia) med et alkalimetallsalt av en alifatisk karboksyl-syre, fortrinnsvis natriumacetat hvilket gir den tilsvarende alkanoyloksyforbindelse (Ic), som deretter hydrolyseres med en syre eller alkali.

hvori R^, R^, R^°<J Q er som forut angitt, X' er et halogenatom og R' er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe . I utførelsesformen av hydrolysen kan fremgangsmåten f.eks. være som følger: Forbindelsen (Ia) oppløses i et løsningsmiddel så som etanol, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og vannfritt natriumacetat tilsettes i en mengde på ca. 1 til 3 mol. Fortrinnsvis tilsettes,, ca. 0,1 til 0,5 mol natrium jodid eller ka-limjodid pr. mol av fprbindelsen (Ia) til blandingen. Blandingen oppvarmes så ved en temperatur på ca. 50 til 200°C, fortrinnsvis ca. 100 til 150°C i ca. 1 til 5 timer. Reaksjonsblandingen opparbeides på en vanlig måte og gir acetoksyproduktet (Ic) i et utbytte på f.eks. ca. 50 til 80 % (av teoretisk).. Hydrolyse av acetoksyproduktet med syre eller alkali på en vanlig måte gir forbindelsen med formel (Ib) i et utbytte på ca. 50 til 90 % (av teoretisk) basert på acetoksyproduktet. Alterna-tivt kan acetoksy<p>roduktet hydrolyseres direkte med en syre eller alkali uten forut gående isolering og rensing. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelse med formel (I)' som tilsvarer formelen (I) hvori R^ er et hydrogenatom,

hvori Rj , R^, R^og O er som forut angitt med hensyn til formel (I) og R'^er et hydrogenatom,

også fremstilles ved fremgangsmåte C.

Ifølge fremgangsmåte C omsettes en forbindelse med den følgende

formel

hvori R , R2 og R^ er som ovenfor angitt med hensyn til formel (I), ogR' er et hydrogenatom eller, lavere alkylgruppe,

med en forbindelse med formelen

hvori Q er som ovenfor angitt i forbindelse med formel (I).

Forbindelsen med formel (II)' kan fremstilles ved en kjent reak-sjon i likhet med det' som er forut beskrevet i forbindelse med formel (II). Eksempler på forbindelse med formel (II)<1>innbe-.fatter sådanne med formel (II) hvori R' er en lavere alkylgruppe 1 tillegg til sådanne med formel (II) hvori R er H som ovenfor eksemplifisert. Spesifike eksempler innbefatter 4- eller .5-etoksykarbonyl-3 , 5 eller 4 , 6-dimet.yl-2-metoksykarbonylanilin, . 4- eller 5-propoksykarbonyl-3,5 eller 4,6-dimetyl-2-metoksykar-bonylamilin, 4- eller 5-isopropoksykarbonyl-3,5 eller 4,5-dimetyl-2-metoksy-karbonylanilin, 4- eller 5-butoksykarbokyl-3,5 eller 4 , 6-d'imetyl-2--me toksykarbdnylanilin , 4- eller 5-isobutok-sykarbony1-3,5 eller 4,6-dimetyl-2-metoksykarbonyl-2,4 eller 2 , 5-dietylksy-karbony 1-3 , 5' eller 4-, 6-dimetylanilin , 2-etoksykarbonyl-4 eller 5-propoksykarbony1-3,5 eller 4 ,6-dimetylanilin, 2-etoksykarbonyl-4 eller 5-isopropoksykarbonyl-3,5- eller 4,6-dimetylanilin, 4- eller 5-butoksykarbony1-2-etoksykarbonyl-

3,5 eller 4,6-dimetylanilin og 2-etoksykarbony1-4 eller 5-iso-butoksykarbonyl-3,5 eller 4,6-dimetylanilin.

Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved å omsette det tilsvarende anilinderivat med en ortomaursyreester (se Meyer and Wagner, Journal of the Organic Chemistry, Vol. 8, sidene 239-252, 1943).

Eksempler på forbindelsen med formel (V) er N,N-difenylformamid, N,N-di-(o-tolyl)-formamidin, N,N-di-(m-tolyl)-formamidin, N,N-di-(p-tolyl)-formamidin, N,N-di-(o-, m- eller p-klorofenyl)-formamidin, N,N-di-(o-, m-, eller p-bromofeny1)-formamidin,.N,N-di

-(o-, m- eller p-fluorfenyl)-formamidin, N,N-di-(o-, m- elier p-metoksy-fenyl)-formamidin, N,N-di-(o-, m- eller p-etoksyfe-, nyl)-fOrmamidin, N,N-di-(o-, m- eller p-trifluorfenyl)-forma-

midin, N,N-di-(o-, m- eller p-nitrofeny 1)-formamidin, N,N-di-"

(2-metyl-4-metoksyfneyl)-formamidin, N,N-di-(2-mety1-4-etoksy-'fenyl)-formamidin, N,N-di-(2,4-dimetylfeny1)-formamidin, N,N-di- (3 , 4-dimetylf enyl) - f ormamidin, N, N-di- ( 3', 4-dimetoksy f enyl)

-formamidin, N,N-di-(3,4-dietoksyfeny1)-formamidin, N,N-di-(3, 4-metylendioksyfneyl)-formamidin, N,N-di-(2,6-diklorfeny1)-formamidin, N,N-di-(2,6-diflurfenyl)-formamidin, N,N-di-(2-metyl-. 3,4-dimetoksyfenyl)-formamidin, N,N-di-(2-metyl-3,4-dietoksy-f enyl) -f ormamidin, N,'N-di- ( 2-metyl-3 , 4-metylendioksyf enyl) -formamidin, og N,N-di-(3j 4,5-trimetoks<y>fneyl)-formamidin. Fremgangsmåte C kan f.eks. utføres ved å blande■forbindelsen med formel (II)<1>jevnt méd ca. 1 til 1,2 mol pr. mol av forbindelsen (II)<1>av forbindelsen (V) i en åpen reaktor og oppvarme blandingen ved ca. 150 til 250°C, fortrinnsvis ca. 200°C under røring. Reaksjonstiden kan varieres avhengig av typen forbindelse (V) og reaksjonstemperaturen. Ved en temperatur på ca. 200°C kan et tidsrom på ca..1 til 5 timer brukes. Reaksjonsblandingen. oppløses i et egnet organisk løsningsmiddel, og biprodukt ånihilinderivatet

fjernes f.eks. ved ekstraksjon med fortynnet saltsyre. Det organiske løsningsmiddelet avdestilleres og resten adskilles og renses ved en ordinær rensemetode så som omkrystallisering eller kolonnekromatografi. Utbyttet av det endelige produkt er ca. 50 til .80 % av teoretisk. Om ønsket kan forbindelsen med formel (I) overføres til sitt syreaddisjonssalt, fortrinnsvis sitt farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt. Dannelsen av syreaddisjonssaltet kan fore-gå ved konvensjonelle alminnelige metoder. Eksempler på syrer . som kan brukes for å danne et slikt salt er uorgansike syrer '• så som s-altsyre, svovelsyre og hydrogenbromid, og organiske syrer så som oksalsyre, maleinsyre, malinsyre og vinsyre.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes"et vasodilatorisk, hypotensivt og antiaterosklerotisk middel som kan anvendes ved behandling av sykdommer som forårsakes av iskemiske hjerte lidelser, iskemiske '-cerebralforstyrrelser, hypertensjon, aterosklerose og lignende, som består i at en virksom mengde av den aromatiske rest substituerte-4 (3H)'-kinazolinon med formel (I) eller dets farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalt og et farmasøytisk fordragelig flytende eller fast fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på slike farmasøytisk fordragelig flytende -eller fast fortynningsmidler eller bæremidler er faste bærere så som natriumklorid,glukose, laktose, stivelse, sukrose, magnesiumstearat, cetylalkohol, kakaosmør og spermacéti) og flytende bæremidler så som destillert vann, isotonisk natrium-kloridløsning, Ringer's løsning, Locke's løsning, pblyetylen-glykol, polypropylenglykol, etylalkohol, glycerin og vegetabil-ske oljer.

Vasodilatorene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge

i forskjellig formuleringer så som pulvere, granulater, par-tikkler, tabletter, kapsler, trakeer, suspensjoner og løsninger.

Doseringen 'av vasodilatoren ifølge foreligg.ene op<p>finnelse er ca.- 1 til 100mg/kg)dag, skjønt den kan gjerne forandres avhengig av typen og graden av pasientens tilstand, administre-fingsmåten o.s.v.

Mengden av forbindelsen med formel (I) eller dens farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalt som skal inngå i vasodilatatoren ifølge oppfinnelsen kan godt forandres avhengig av formuleringen av vasodilatoren, administreringsmetoden etc. F.eks. er den ca. 1 til 80 vekt-% basert på vekten av vasodilatoren.

Forsøk på farmakologiske virkninger og på akutt toksisitet av flere eksempler av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist nedenunder overskriften "forsøk på blodkarrelaksérende virkning" on "undersøkelser av akutt toksisitet".

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL I

Eddisyre maursyre anhydrid ble fremstilt (men ikke isolert) ved å. oppvarme en blanding av 30 ml.eddiksyre anhydrid og 14,5 ml 90 % maursyre i to timer ved 50 til 60°C. Blandingen ble avkjølt til en romtemperatur og porsjonsvis under røring tilsatt 15,0 g 2-amino-5-etoksy-karbonyi-4,6-dimetylbenzosyre. Røringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer og blandingen helt på isvann. Den resulterende felling ble filtrert og lufttørket hvilket ga 14,2 g av.vet fast krystallinsk stoff.. Det derved erholdte faste stoffble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan og ga 11,7 g (69,8 % av teoretisk) rent 2-formylamino-5-etoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzosyre som smeltet ved 146,5 147,5°C.

Til en suspensjon ved romtemperatur av 1,06 g av syren som ovenfor erholdes og 0,52 g o-aminofenol i 30 ml toluen ble dråpvis tilsatt under røring av 0,22 fosfortriklor i 10 ml toluen. Blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer ved 130°C. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den nøy-tralisert med mettet vandig natriumkarbonatløsning og skiktene adskilt. Det vandige skiktet ble ekstrahert med kloroform og det kombinerte organiske ekstraktet vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble destillert fra. Den resulterende rest-ble omkrystallisert fra etanol/n-heksan og ga 0,87 g (64,5 % av teoretisk) 6-etoksy-karbony1-3-(2-hydroksyfeny1)-5,7-dimetyl-4.(3H)-kinazolinon som smeltet ved 197 - 198°C.<1>H NMR: ^(DMSO-dg) 1.35 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) , 4,38 (q, 211), 6,90 - 7 , 50 (m, 5H), 8,05 (s, 1H) , 9,90 (broad, III) .

EKSEMPEL 2

.14,5 ml 90 % maursyre ble tilsatt 30 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble varmet og deretter oppvarmet til 50 til 60°C ■

i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og porsjonsvis under røring tilsatt 15,0 g 2-amino-4-etoksykarbonyl-3,5-dimetylbenzosyre. Blandingen, ble videre rørt ved romtempé-ratur i 3 timer og helt i isvann. Den resulterende utfelling ble filtrert og omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan hvilket ga 11,8 g (70,5% av teoretisk) 2-formylamino-4-etoksykar-

bonyl-3,5-dimetylbenzosyre som smeltet ved 144,5 - 146°C.

En suspensjon ved romtemperatur av 1,1 g av ovenfor erholdte syre og 0,7 g etyl o-a-minobenzoat i 30 ml toluen /ble under rø-ring tilsatt en løsning av 0,3 ml fosfortriklorid i 10 ml toluen. Blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer ved 130°C. Etter avkjølingen ble blandingen nøytralisert med mettet vandig natriumkarbonat og skjiktene adskilt. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med kloroform og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble destillert fra. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol/vann og ga 1,01 g

(62 % av teoretisk) 7-etoksykarbonyl-3-[2-(etoksykarbonyl)fe-nyl]-6,8-dimetyl-4(3H)-kinazolinon som,smeltet ved 116 - 117°C.

.,<1>H NMR: <T(CDC13) 1,04 (t, 3H),.1,42 (t,.4H), 2,42 (s, 3H), 2,61'

(s, 3H) , 4,16 (q, 2H) , 4,48 (q, 2H) , 7,30 - 8 , 30 (m, 6II) .

Én løsning av 0,79 g ' 7-etoksykarbonyl-3-[2-(etoksykarbonyl)fe-. ny1]-4(3H)-kinazolin som ovenfor beskrevet i 50 ml etanol ble tilsatt en løsning av 0,16 g kaliumhydroksyd i 5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer, fortynnet med vann og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble surgjort. med saltsyre ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med- vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble .omkrystallisert fra etanol og ga 0,46 g (63 % av teoretisk) 7-etoksykarbonyl-3-(2-kårboksyfenyl)-6,8-dimetyl 4(3H)-kinazolinon som smeltet ved 207 - 209,5°C.

EKSEMPEL 3

En løsning av 4 g 2-amino-5-etoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzo-syre i 40 ml eddiksyreanhydrid ble tilbakeløpskokt 1,5 timer, og deretter ble overskudd eddiksyreanhydrid fjernet i våkum.. Resten ble omkrystallisert fra etyleter'og ga 3,8 g (95 % av teoretisk) 6-etoksykarbonyl-2,5,7-trimety1-3,1,4-benzoksazon

o

som smeltet ved 118 - 119 C.

En blanding av 2,9 g av det ovenfor erholdte benzoksazon, 1,22 g o-toluidin og 20 ml toluen ble under røring tilsatt en løs-ning . av..1,6 g f osfortriklorid i 8 ml toluen.. Reaks jonsblandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer, så avkjølt og helt i is-. vann. Det vandige skjiktet ble gjort alkalisk ved tilsetning av natriumbikarbonat, og det organiske skjiktet ble fraskilt. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de sam-, lede organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av. Den resulterende rest ble omkrystallisert. fra etanol og ga

4,17 g (84,7 % av teoretisk) 6-etoksykarbonyl-3-(o-toly1)-2, 5 , 7-trimetyl-4 (3H)-kinazolinon smeltet ved 129 - 130°C. """H

NMR: <T (CDC13) 1,44 1t, -3H) , 2,14. (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 2,75

(s, 3H) , 2,94 (s, 3hV> "4,50 (q, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 5H).

EKSEMPEL. 4 .

En blanding bestående av 1 g 2-amino-5-etoksykarbony 1-4 , ■6-di- ■ metylbenzosyre, 20 ml benzen og 0,7 ml pyridin i en kolbe kølt med isvann ble dråpevis under røring tilsatt en løsning av 600 mg acetylklorid i 5 ml benzen. Blandingen ble rørt videre i 5 timer ved romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbake-løp i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen rystet med fortynnet saltsyre og ksjiktene adskilt. Det sure vandige skjiktet ■ ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etånol/vann og ga 1,0 2 g 2-acetylamino -5-etoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzosyre som smeltet ved.170 - 171°C.

En blanding ved romtemperatur bestående av 1 g av ovennevnte syre, 650 mg o-kloranilin og 30 ml toluen ble under røring tilsatt en løsning av 0,3 ml fosfortriklorid i 10 ml toluen. Blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer, deretter avkjølt og helt i isvann. Det vandige skjiket ble gjort alkalisk ved tilsetning av natriumkarbonat og skjiktene ble adskilt. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med kloroform og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med va'nn og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert fra. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol/vann og ga 840 mg (63 % av teoretisk) 3-(2-klorfeny1)-6-etoksykarbonyl-2,5,7-trimetyl-4 (3H)-kinasolinon smeltet ved 131 - 132°C.<1>H NMR: cf(CDCl3) 1,42 (t," 3H) , '2,21 (s, 3H) 2,46 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) , 4,50 (q, 2H), 7,30 - 7,85 (m, 5H).

■ EKSEMPEL 5

En blanding bestående av 1 g 2-amino-4-etoksykarbony1-3,5-di-metylbenzosyre , 20 ml tørr benzen og 0,7 ml pyridin i en kolbe avkjølt med isvann ble dråpevis under røring tilsatt en løs-ning av 450 mg acetylklorid i 5 ml benzen. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over og så ristet med fortynnet saltsyre. Skjiktene ble adskilt. Det syrevandige skjiktet ble ekstrahert med etylacetat 6g de samlede organiske ekstrakter vasket med vann og tørket natten over natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 0,84 g 2-acetylamino-4-etoksykarbonyl-3,5-dimetylbenzosyre som smeltet ved 164°C.

En blanding ved romtemperatur bestående av ovennevnte syre, 0,38 g m-kloranilin og 30 ml toluen ble under røring tilsatt en løsning av 0,18 ml fos fortriklorid i 10 ml toluen. Blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer, deretter avkjølt og helt i isvann. Det vandige skjikt ble gjort a.lkalisk ved tilsetning av mettet vandig natriumkarbonat og skjiktene adskilt. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med kloroform og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol og ga 0,67 g (60 % av teoretisk) 3-(m-klorofenyl)-7-etoksykarbonyl-2,6,8-trimetyl-4(3H)-kinazolinon smeltet ved 150,5°C. 1H NMR: 6 (CDC13) 1,43 (t, 3H) , 2,25(s, %H),-2,41 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 4,47 (q, 2H), 7,05 - 7,53 (m, 4H), 7,91 (s, 1H)

EKSEMPEL 6

I en åpen kolbe ble en blanding av 600 mg metyl 2-amino-5-etoksykarbonyl-3,5-dimetylbenzoat og 850 ml N, N-difenylfor-■mamidin oppvarmet til 200°C under leilighetsvis svirring. Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt rundt 200°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen satt opp i etylacetat, og etylacetatekstraktet ble.vasket først med saltsyre og deretter vann og så tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble.fjernet ved fordam<p>ning. Kromatografi på kiselgélkolonne og vannkrystallisering fra etanolvann ga 556 mg (-71,9 % av teoretisk) 6-etoksykarbonyl-5,7-dimetyl-3-fenyl-4(3H)-kinazolinon som smeltet ved 102 - 103°C.<1>H NMR: (CDC13) 1,43 (t, 3H),.2,48 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,30 7,90

(m, 6H), 8,14 (s, 1H)

EKSEMPEL' 7

En blanding av 500 mg metyl 2-amino-4-etoksykarbonyl-3,5-dime-tylbenzoat og 640 mg N,N-bis-(o-klorfenyl)-formamidin ble oppvarmet til 200°C undqr leilighetsvis fyring i en åpen kolb'e. Reaksjons tempera tureft•v -, ble holdt rundt 200 oC i 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i etylacetat og .deretter ble. det organiske ekstraktet vasket med fortynnet saltsyre og. med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet. Den resulterende rest ble kromatografert på kiselgel og ga 385 mg (54 % av teoretisk) 3-('2-klorfenyl)-7 . etoksykarbonyl-6,8-dimetyl-4(3H)-kinazolinon smeltet ved 151 152°C (rekrystallisert fra etanol). XH NMR: (CDC13) 1,49

(t, 3H) , 2,46' (s, 311), 2,62 (s, 3.H) , 4,48 (q, 2H), 7,30 - 7,70 (m,. 4H) , 7,93 (s, 1H),- 8,06 (s, 1H) .

EKSEMPLER 8 - 51

På lignende måte som eksemplene 1,3, 4 og 6 ved å starte fra 2-amino-6-etoksykarbonyl-4,6-dimetylbenzosyre ble de følgende forbindelser med forme (I 3. ) fremstilt i 50 - 80 % utbytte, som vist i tabell I.

EKSEMPLER 5 2 - 8 3

,På lignende måte som i eksemplene 2, 5 og 7 ved å starte fra 2-amino-4-etoksykarbonyl-3,5-dimetyl-benzosyre fikk man de føl-gende forbindelser med formel (1^) i et 50 - 80 % utbytte som vist i tabell II..

EKSEMPEL 8 4

En iskjølt blanding av 500 mg 2-amino-5-etoksykarbonyl-4,6-dimety.lbenzosyre, 15 ml benzen og 0,3 ml pyridin ble dråpvis under røring tilsatt en løsning av 323 mg isobutyrylklorid i 2 ml benzen. Etter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen videre rørt 5 timer ved romtemperatur og så oppvarmet ved til-bakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen ristet med fortynnet saltsyre og skjiktene adskilt. Det lett sure'vandige skjikt ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Den- resulterende rest ble omkrystallisert fra. etyleter/n-heksan og ga 523 mg 5-etoksykarbonyi-2-isobuty-rylamino-4,6-dimetylbenzosyre.

En blanding av 400 mg av ovennevnte syre, 320 mg o-klbranilin og 20 ml toluen ble under røring tilsatt en løsning av 179- mg fosfortriklorid i 5 ml toluen ved romtemperatur. Blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer, så avkjølt og helt i isvann.

Det vandige skjiktet ble gjort alkalisk ved tilsetning av natriumbikarbonat, og toluenskjiktet ble så skilt.fra. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med etylacetat, og det samlede organiske organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Resten ble kroma-togra-fert på kiselgelkolonné. Eluering med benzen/kloroform (10:1, v/v) og omkrystalliseringen fra etanol ga 180 mg (34,7 % av teoretisk) 6-etoksykarbonyl-2-isopropyl-3-(2-klorfenyl)-5,7-dimetyl-4(3H)-kinazolinon smelter ved 115-il6°C><X>H NMR: cf(CDCl3) 1,23 (d, 2H) , 1,34 (d, 2H) , 1,43 (t, 3H), 2,13-2,70

(m, 1H), 2,45 (s.3H), 2,81 (s. 3H), 4,49 (q, 2H), 7,25-7,80

(m. 5H).

EKSEMPLER 8 5- 87

På lignende måte som eksempel 83, mén ved å bruke følgende acylklorider istedet for isobutyrylklorid fikk man følgende kinazolinon. derivater i 30 - 50 % utbytte.

EKSEMPEL 88

En iskjølt blanding av 0,8 g 2-amino-5-etoksykarbonyl-4 , 6-d.i-metylbenzosyre, 20 ml tørr benzen og 0,5 ml pyridin ble dråpevis under røring tilsatt en løsning av 0,4 ml kloracetylklorid i 5 ml benzen. Blanding ble rørt natten over og deretter rystet med fortynnet saltsyre. Skjiktene ble adskilt. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra etyleter/n-heksan og ga 0,65 g 2-kloracetylamino-5-etoksykarbony1-4,6-dimetyl-benzosyre (smpl 124-125°C).

.En blanding bestående av 0,65 g av ovennevnte syre, 0,5 g o-kloranilin og 30 ml toluen ble under røring tilsatt en løsning av 0,5 g.. f osf ortriklorid i 10 ml toluen. Reaks jonsblandingen ble tilbakeløpskokt forskiktig i 3 timer, så avkjølt og helt

i isvann. Det vandig, skjiktet ble gjort alkalisk ved tilsetning -av mettet vandig natriumbikarbonat- og skj iktene adskilt. Det vandige skjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter vasket med vann, tørket over natrium-sulf at og -inndampet. Resten ble kromatografert .på kiselgel kolonne. Eluering med benzen/kloroform (5:1, v/v) og omkrystallisering fra etyleter/n-heksan ga 0,45 g 2-kloromety1-3-(2-klorfenyl)-6-etoksykarbonyl-5,7-dimetyl-4(3H)-kinazolinon smelter ved- 9 4-95°C .'/: En blanding av 0,45 g av ovennevnte kinazolinon, 0,5 g vannfritt natriumacetat og 20 ml etanol ble tilbakeløpskokt 5 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende konsentrat ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble tørket i våkum og oppløst i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble. tilsatt en løsning av 10 mg metallvæskenatrium i 1 ml absolutt etanol. Blandingen ble rørt 5 timer ved romtemperatur og så nøytrali-sert ved tilsetning av Dowex-50W-X8. Harpiksen ble filtrert

og filtratet ble inndampet ble inndampet under redusert trykk. Den derved erholdte rest ble omkrystallisert fra etyleter/n-heksan og. ga 0,42 g 3-(2-klorfenyl)-6-etoksykarbonyl-2-hydroksy-metyl-5 , 7-dimetyl-4 (3II) -kinazolinon smeltet ved 151-152°C

1U NMR: (CDC13) 1,48 (t, 3H), 2,52 (s. 3H),' 2.88 (s. 3H),

4,19 (s. 2H) , 4,20 (n, 111), 4,63 (q, 2H) , 7,52-7,81 (m, 51.1)

EKSEMPLER 89- 91

På lignende måté som i eksempel 87 fremstilte man følgende ki-na zolinonder i vater .

Nr . 89 6-etoksykarbony.l-2-hydroksymetyl-5 ,.7^dimetyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-kinazolinon: smp. 130,5-

131,5°C (rekrystallisert fra etanol/n-hekan)

Nr. 90 6-etoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-$,7-dimetyl-3-(3,4- . ••

dimetoksyfenyl)-4(3H)-kinazolinon: ..smp. 181-182°C (rekrystallisert fra .etanol/n-rheksan)

Nr. 91- 6-etoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-5,7-dimety1-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-4(3H)-kinazolinon: smp. 159-161°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan)

EKSEMPEL 9 2

6-etoksykarbonyl-2,5,7-trimety1-3-(o-nitrofenyl)-4(3H)-kinazolinon (forbindelse fra eksempel nr. 43) ble redusert med•Raney nikkel i hydrogenatmosfæren i nærvær av hydrazinhydrat og ga 3- (o-ami-no-f enyl) -6-etoksykarbony 1-2 , 5 , 7-trimethl-4 (3H) -kinazolinon ,monohydroklofid som smeltet ved 168-169,5°C (rekrystallisert fra etanol/eter).

Undersøkelse av blodkar avspennende virkning

Albinorotter som veide 2,5 - 3 kg ble avlivet ved utblødning. Toraks aorta, den øverste mestenteriske.arterie og basilare arterie ble raskt tatt ut. Arteriene ble befridd for fett og bindevev og deretter skåret i en vinkel på omtrent 45° med lengdeaksen i strimler. Bredden og lengden på strimlen var. 2,5 mm og 30 mm .i tilfelle aorta, 2 mm og 25 mm i mesenterisk arterie og 1 mm og 20 mm i henholdsvis basilar arterie. Hvert . e.kspr iment ble utført i et konvensjonelt vevbad. Sammensetningen av badløsningen var som følger (i millimol konsentrasjoner): NaC-1, 115,0 KC1, 4,7, CaCl2. 2H20, 2,5, MgC.l2. 6H20, 1,2,. NaHC03, 25, KH2PO'4>1,2 og glykose 10,,0. Ved badløsningene ble holdt ved 37°C og gjennomboblet en blanding av 95' % 02go 5 % C02. Den øvre ende av strimlen ble forbundet med vektstangen til en kraft forskyvningsoverføring med en silketråd. Initiale hvilestrekk på 1,5 g-, 1 g og 0, 5 g ble pålagt aorta, henholdsvis mesenterisk og basilararterie.

Før eksprimentene begynte, ble preparatene ekvilibrert 2 timer

i badløsningen. Under ekvilibreringsperioden ble løsningene hver 30 minutt erstattet med friske medier. Etter ekvilibrering ble strimlen strammet ved tilsetning av kaliumklorid ved en konsentrasjon på 20 mM i tilfelle aorta og 25 mM ved mesenterisk og basilar arterie. Etter at stramningen som var indusert ved kaliumklorid hadde nådd et maksimum, ble en løsning av forsøks-forbindelsen i dimetylsulfoksyd satt til badet i en konsentrat sjon som er angitt i tabell III, og den resulterende avspenning

ble registrert. Konsentrasjonen til dimetylsulfoksydet over-skred ikke 0,3 %. På slutten av hver eksprimentserie ble pa--4

paverin tilsatt badet i en konsentrasjon på 3x10 M i tilfellet aorta og Ixlo M ved mesenterisk og basilar arterie, og av-. spenningen som ble indusert ved papa<y>er.in ble tatt som 100 %. Avspenningsvirkningene til forsøks forbindelsene som. er vist i tabell III ble uttrykt som prosentdeler mot maksimum avspen-ningen som indusertes ved papaverin. Hver forbindelse ble un-dersøkt tre ganger bg avspenningsvirkningen var en middelverdi som erholdte fra de tre eksprimenter.

Undersøkelse av akutt toksisitet

En suspensjon av forsøksforbindelsen i 0,5 %»CMC vandig løsning som inneholdt Tween 80 lite oralt til mus, og i de følgende 8 dager ble antall døde mus talt. Resultatet er vist nedenunder.

Claims (10)

1. 3-aromatisk restsubstituerte-4(3H)-kinazoloner med formel

hvor og R^ er lavere alkylgrupper og R2 er en lineær eller forgrenet lavere alkoksykarbonylgruppe hvori R^ , R2 og R^ befin-' ner seg i 5-, 6- og 7 stillingene eller i 6-, 7- og 8 stil lingene i denne rekkefølge) R^ er valgt fra gruppen et hydrogenatom, lineæare eller fbr-grende. alkylgrupper, monohalogenmetylgrupper, trihalogenmetyl-grupper, en acetoksymetylgruppe eller en hydroksymetylgruppe)' Q er en gruppe med formelen1

hvori R^ er valgt fra gruppen et.hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere - alkoksygrupper, Rg er valgt fra gruppen et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygru <p> per, en trifluormetylgruppe og en nitrogruppe; Rt- og Rg kan til sammen være en metylendioksygrupper når de befinner seg på nabostående karbonatomer i kjernen, R^ er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormety1-gruppe, en nitro-gruppe, en cyano-gruppe, en hydroksy1-gruppe, lavere alkanoylgruppe, en karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgrupper, en hydroksymetylgruppe, en karboksymetylgruppe, lavere alkoksykarbonylmetylgruuper, en aminogruppe, dilavere alkylaminogrupper og (di-lavere alkylamino) lavere alkylgrupper, og Rg er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe," og når R^ er en metylgruppe og når R^, og R^ befinner seg i 6-, 7- og 8-stillingene i denne rekkefølge og R^ er en hydroksymetylgruppe,- ikke R,-, R^ og R^ samtidig et hydrogenatom) eller dets syreaddisjonssalt.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert " ved at forbindelsen er 3-(o-klorfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,5,7-trimety1-4(3H)-kinazolinon.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at. forbindelsen er -3-[o-(trifluormetyl)fneyl)]-2,5,7-trimetyl-4(3H)-kinazolinon.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 6-etoksykarbonylr2,5,7-trimetyl-. 3-(o-nitrofenyl)-4(3H)-kinazolinon.

5. -Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 3-(o-klorfenyl)-6-etoksykarbonyl-5,7-dimety1-4(3H)-kinazolinon.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er -3-to-(trifluormetyl)fenyl]-5,7-d ime tyl-4 ( 3H")-kinazolinon .-

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 6-etoksykarbonyl-5,7-dimetyl-3-(o-nitrofenyl)-4(3H)-kinazolinon.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en 3-aromatisk rest sub-stituert-4 ( 3H-)-kinazolinon med formelen

hvor R^ og R^ er lavere alkylgrupper og R2 er en lineær eller forgrenet lavere alkoksykarbonylgruppe hvori R, , R~ og R be- .• 1/3 finner seg i 5-, 6- pg 7-stillingene eller i 6-, 7- og 8-s.til-lingene i denne rekkefølge,' R^ er valgt fra gruppen besåtende av et hydrogenatom, lineære eller forgrenede alkylgrupper, monohalogenmetylgrupper, tri-, halogenmetylgrupper, en acetoksymetylgrupper og en hydroksymetylgruppe) Q er en gruppe med formel

hvori R 5 er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper, Rg er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgrupper og en nitrogrupper, R,- og Rg kan til sammen være en metylendioksygruppe når de befinner seg på tilstøtende karbonatomer i kjernen, R^ er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe, en nitrogruppe, en cyangrupper, en hydroksylgruppe, lavere alkanoylgrupper, en karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgrupper, en hydroksymetylgruppe, én karboksymetylgruppe, lavere alkoksykarbonyl-metylgru <p> per, en- aminogruppe, di-lavere alkylaminogrupper, og (di-lavere alkylamino) lavere alkylgrupper og Rg er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe) ..når R^ er. en metylgruppe og når R^, og R^ befinner seg i 6-, 7- og 8-stillingene i denne rekkefølge og R^ er en hydrok- symetylgruppe, er R,., Rg og R^ ikke samtidig et hydrogenatom) eller dets syreaddisjonssalt, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med følgende formel

hvori R^ , R^ og R^ er som ovenfor angitt med en forbindelse, med formelen

hvor R. er som ovenfor angitt, og X er et halogenatom eller en gruppe med formelen

og'når R^ er et hydrogenatom, kan X være en hydroksygruppe eller en acetoksygruppe, deretter omsetter produktet med en forbindelse med formelen

hvor 0 er som forut angitt, eller overfører gruppen -COOH i forbindelsen (II) til dets reaktive derivat,, deretter omsetter produktet med forbindelsen (IV), og. så omsetter produktet med forbindelsen (III) og eventuelt hydrolyserer eller reduserer reaksjonsproduktet.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 3-aromatisk rest' substituert-4(3H)-kinazolinon med formel

nvori Rl °^ <R> 2 er lavere alkylgrupper og R^ er en lineær eller for- . grenet lavere alkoksykarbonylgruppe hvori R^, R^ og R^ befinner seg i 5-, 6- ag 7 stillingene eller i 6-, 7- og 8-stil lingene i denne rekkefølge,

R'4 er et hydrogenatom) og Q er en gruppe med formelen

hvori R,- er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper, Rg er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer,. lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe og en nitrogruppe R^ og Rg kan tilsammen være i en metylendioksygruppe når de befinner seg på nabostående karbonatomer i kjernen, er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe,. lavere alkanoylgrupper, en karoksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgrupper, en hydroksymetylgruppe, en karboksymetylgruppe, lavere alkoksykarbonylmetylgrup <p> er, en aminogruppe, di-lavere alkylaminogrup <p> er og. (di-lavere alkylamino) lavere alkylgrupper og RD er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe) eller dets" syreaddis jonssalt karakterisert vedat man omsetteren forbindelse med formelen hvor R og R., er som angitt, og R <1> er et hydrogenatom ellen 2 J , en lavere, alkylgruppe,' med en forbindelse méd formelen

hvori Q er som forut angitt.

10. Vasodilatorisk, hypotensiv og antiaterosklerotisk blanding karakterisert ved at den består av en virksom mengde av en forbindelse valgt fra 3-aromatiske restsubstituerte-4-kinazolinoner og dets farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter og et farmasøytisk fordragelig fortynningsmiddel eller bærer idet kinazolonforbindelsene har formelen-

hvori R^ og R^ er lavere alkylgrupper og R^ er en lineær eller forgrenet lavere alkoksykarbonylgruppe hvori R^ , R^ og R^ befinner seg i 5-,. 6- og 7-stillingene eller i 6-, 7- og 8-stillingene i den rekkefølge) R^ er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, lineære eller forgrenet alkylgrupper, monohalogenmetylgrupper,' tri-halogenmetylgrupper, en acetoksymetylgruppe og en hydroksymetylgruppe)' "- Q er en gruppe med formelen

hvori R,- er valgt f rå-, gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper og lavere alkoksygrupper, Rg er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe og en nitrogruppe, R,, og Rg kan tilsammen være en metylendioksygruppe når de befinner seg på tilstedene karbonatomer i kjernen, R^ er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, halogenatomer, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygrupper, en trifluormetylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgrupper, lavere alkanoylgrupper, en karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgrupper, en hydroksymetylgruppe, en karboksymetylgruppe, lavere alkoksykarbony1-metylgruppe, en aminogruppe, di-lavere alkylaminogrupper, og (di-lavere alkylamino) laverr alkylgrupper, og Rg er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe) og når R^ er en metylgruppe, og når R^ , R2 og R^ befinner i 6-,

7- og 8-stilling.ene in den rekkefølge og R^ er en hydroksyl-metylgruppe, er ikke R^ , Rg og R^ samtidig et hydrogenatom.