NO125314B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO125314B NO125314B NO0968/70A NO96870A NO125314B NO 125314 B NO125314 B NO 125314B NO 0968/70 A NO0968/70 A NO 0968/70A NO 96870 A NO96870 A NO 96870A NO 125314 B NO125314 B NO 125314B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- tetrahydro
- chloro
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- DVLRNCUAXRYSPF-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5,5a,6-hexahydro-1,5-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(CCNC2C1=CC=CC2)=O DVLRNCUAXRYSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXMPUBOXRURGJG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-anilinophenyl)-3,3-diethylazetidin-2-one Chemical compound O=C1C(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 PXMPUBOXRURGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXNAPPGXLEHEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutanoyl chloride Chemical compound CC(Br)CC(Cl)=O MCXNAPPGXLEHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av 1-aryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-oner.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye l-aryl-2,3,^»5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-oner.
Det er allerede kjent at man kan oppnå 3,3-dietyl-l-fenyl-2,3 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on ved behandling av 1-(o-anilinofenyl)-3,3-dietyl-azetidin-2-on med fortynnede sy-rer (B.J.R. Nicolaus og medarb., Heiv. Chim. Acta ^+8, 1867
(1965). Andre l-aryl-2,3, k,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-oner er hittil ikke kjent. Det ble nå funnet at man kan oppnå l-aryl-2,3,<!>+,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepin-2-oner på en uventet og ny måte.
Gjenstand for nærværende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av l-aryl-2,3 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin--2-oner med den generelle formel I
hvor R-^ betegner et hydrogenatom eller en eventuelt umettet alkylrest med 1-3 C-atomer, R2, R3, Rl+. og R^ er samme eller forskjellige og betegner hydrogen- eller halogenatomer eller metyl-, metoksy- eller trifluormetylgrupper, og Rg, R^, Rg og R^ er samme eller forskjellige og betegner hydrogenatomer
eller metylgrupper,
og fremgangsmåten karakteriseres ved at man fra et substituert 2-(3'-halogenpropionylamino)-difenylamin med den generelle formel II
hvor R2, R^j R^? Rep R6> Rs °§ R9 har foran angitte be-tydning, og X betegner et halogenatom,
i et opplosningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base, spalter av halogenhydrogen og derefter eventuelt overforer ved ni-trogenatoraet 5 resten R-^ ved alkylering.
Som opplosningsmiddel kommer for ringslutningsreaksjonen fortrinnsvis polare, aprotiske opplosningsmidler, som dimetylformamid,i betraktning. Da halogenhydrogen spaltes av ved reaksjonen er det hensiktsmessig å foreta reaksjonen i nærvær av en base. Som baser skal f.eks. nevnes alkalikarbonater eller natriumamid. Reaksjonen kan vanligvis gjennomføres ved temperaturer inntil ca. 200°C. Reaksjonen kan også gjennomføres med natriumamid i flytende ammoniakk. Forbindelser, i hvilke en eller flere av substituentene R2, R-^, R^_ eller R^ betyr et halogenatom, lar seg f.eks. særlig enkelt fremstille ved at tilsvarende forbindelser med den generelle formel II oppvarmes i dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat til 100-150°C. Reaksjonen er vanligvis avsluttet efter ca. 2 timer.
Den efterfolgende alkylering ved nitrogenatomet 5 kan skje på vanlig måte. For dette egner seg f.eks. omsetningen med de tilsvarende alkylhalogenider eller dialkylsulfåter, eventuelt i nærvær av syrebindende midler, eller ved reduktiv alkylering med karbonylforbindelser i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. katalytisk aktivert hydrogen.
Forlopet av reaksjonen er fullstendig overraskende, da ved ringslutningsreaksjonen av substituerte 2-(3'-halogenpropionyl-amino)-difenylaminer derivater man skulle vente å få l-aryl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-^-oner og ikke forbindelser med oksygenatomet i 2-stilling slik som tilfellet er.
Av forbindelsene med den generelle formel I oppviser - særlig 8-klor-forbindelsene - verdifulle, farmakologiske egenskaper og skal finne anvendelse som legemidler med antikonvulsiv, sedativ og muskelrelakserende virkning.
Eksempel 1 .
1- fenyl- 2, 3 -,^+-, 5- tetrahydro- lH- 1, 5- benzodiazepin- 2- on Til en kokende suspensjon av 65 g pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat i 300 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis under kraf-tig omroring en opplosning av 125 g 2-(3'-klorpropionylamino)-difenylamin i 300 ml dimetylf ormamid i lopet av time, og derpå oppvarmes til kokning ytterligere 2 timer under tilbakelopskjoling. Efter avkjoling suges det av fra uorganisk saltblanding, og opplosningsmidlet destilleres av i vakuum. Resten opploses i 500 ml kloroform, vaskes to ganger med vann og oppløsningen torkes over natriumsulfat. Efter avdestillering av opplosningsmidlet omkrystalliseres den krystallinske rest fra 500 ml eddiksyreetylester. Utbytte: 82 g med smeltepunkt 170-171°C (76 % av det reoretiske).
2- (31-klorpropionylamino)-difenylamin (s.p. 115-116°C, fra isopropylalkohol) oppnåes ved omsetning av 2-amino-difenylamin med 3- klorpropionylklorid.
På tilsvarende måte kan 2-(3'-brompropionylamino)-difenylamin (s.p. 129-130°C, fra isopropylalkohol) fremstilles og anvendes for reaksjonen.
På analog måte fremstilles: 8-klor-l-f enyl-2,3 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 179-180°C (fra alkohol)
1- C+' -klorfenyl)-2,3 ,>+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 233-23<l>f°C (fra dimetylf ormamid)
±-{ <h>'-klorfen<y>l)-8-klor-2,3,lf,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin, 2- on, s.p. 203-20<!>+oC (f.-a eddi.kester)
l-(2' -klorfenyl)-2,3,lf, 5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. l<l>f9-l50°C (fra eddiksyreetylester)
1- (3 ' -klor f enyl)-2,3 ,^f, 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. lSS-lS^C (fra i sopropylalkohol)
1-(2'-klorfenyl)-8-klor-2,3,^,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 188-189°C (fra isopropylalkohol) 7-klor-l-fenyl-2,3 j^,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on,
s.p. 203-20<»>+°C (fra etylmetylketon)
9-klor-1-f en<y>l-2,35-te trahyd.ro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 213-21<i>f°C (fra eddiksyret ty lester)
9-klor-l-(2'-klorfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 212-213°C (fra etanol).
Eksempel 2.
1- fenyl- 2, 3, 5- tetrahydro- lH- l, 5- benzodiazepin- 2- on 1 300 ml flytende ammoniakk opplos.es 1,2 g natrium og efter til-setning av noen korn jern-III-nitrat ved -50°C rores det om ca.
2 timer inntil blåfarvning forsvinner. I den slik oppnådde suspensjon av natriumamid innfores 13,7 g 2-(3'-klorpropionylamino) -difenylamin porsjonsvis. Man rorer om ennå 1 time ved -50°C, fjerner kuldebadet og lar ammoniakken dampe av under omroring. Resten tas opp i kloroform og vann, kloroformopplosningen tbrkes over natriumsulfat, og opplosningsmidlet destilleres av. Efter omkrystallisasjon fra eddiksyreetylester får man 10,2 g farve-lose krystaller med smeltepunkt 170-171°C (85 % av det teoretiske) .
Eksempel 3.
8- klor- 5- metyl- l- fenyl- 2, 3 A, 5- tetrahydro- lH- l, 5- benzodiazepin-2- on
20,g 8-klor-l-fenyl-2,3,Li-,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on rores om i 75 ml dimetylformamid med 12,8 g metyljodid og 10 g vannfritt kaliumkarbonat 2 timer på vannbad. Man suger av fra uorganisk materiale og fortynner med 200 ml vann. Det kry-stallinsk utfallende produkt suges av, vaskes med vann og omkrystalliseres fra alkohol; utbytte: 20 g med s.p. l<*>+3-l<L>i-,+<0>C
(93 % av det teoretiske).
På analog måte får man: 5-metyl-l-fenyl-2,35-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 103-10<l>+<0>C (fra diisopropyleter)
5-etyl-1-fenyl-2,3,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 92-93°C (fra diisopropyleter)
5-etyl-8-klor-1-f enyl-2,3,'+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 132-133°C (fra alkohol)
5-allyl-l-f enyl-2,3 ,*+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 71-72°C (fra petroleter)
5-allyl-8-klor-l-f enyl-2,3,5-tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 135-136°C (fra alkohol)
1-C+' -klorf enyl) -5-metyl-2,3 , 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 89-90°C (fra diisopropyleter)
1-(2<1->klorfenyl)-5-netyl-2,3,V,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 128-129°C (fra isopropylalkohol) 1- (3 1 -klorfenyl) -5-metyl-2,3 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 87-88°C (fra diisopropyleter)
7- klor-5-metyl-l-f enyl-2,3 , 5- tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2- on, s.p. 105-106°C (fra diisopropyleter)
8- klor-l-(2'-klorfenyl)-5-metyl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-ben-zodiazopin- 2-on, s.p, 187-188 C (fra i sopropylalkohol) 8- klor-l-( k'-klorfenyl)-5-metyl-2,3, k,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 135-13.6°C (fra i sopropylalkohol) 9- klor-5-me tyl-1-f enyl-2,3 r1*-, 5~ tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 160-161°C (fra isopropylalkohol) 9-klor-l-(2' -klorf enyl) -5-metyl-2,3 ,•+, 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 175~176°C (fra isopropylalkohol)
Eksempel h .
8- klor- V- metyl- l- fenyl- 2, 3, 5- tetrahydro- lH- l, 5- benzodiazepin-2- on
Til en kokende suspensjon av 37 g pulverisert, vannfritt kaliumkarbonat i 200 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis under omroring og i lopet av + time en opplosning av 97 g 2-(3'-brom-butyrylamino)-5-klor-difenylamin i 200 ml dimetylformamid, og derefter oppvarmer man 2 timer under tilbakelopskjoling til kokning. Efter avkjoling suges av fra uorganisk saltblanding,
og opplosningsmidlet destilleres fullstendig av i vakuum. Den krystallinske rest vaskes med vann og omkrystalliseres fra iso-propanol. Utbytte: 59 g med s.p. 167-168°C (78 % av det teoretiske) .
2- (3'-brombutyrylamino)-5-klor-difenylamin (s.p. 171-172°C, fra etanol) oppnåes ved omsetning av 2-amino-5-klor-difenylamin med 3- brombutyrylklorid.
Eksempel 5.
3- metyl- l- fenyl- 2, 3, h , 5- tetrahvdro- lH- l, 5- benzodiazepin- 2- on I 250 ml flytende ammoniakk opploses 1,2 g natrium og efter til-setning av noen krystaller av jern-III-nitrat rores det om inntil blåfarvningen forsvinner. I den slik oppnådde suspensjon av natriumamid innfores porsjonsvis 17 g 2-(3'-bromisobutyrylamino)-difenylamin. Derpå fjernes kuldebadet, og ammoniakken fordamper under omroring. Den krystallinske rest vaskes med vann og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Utbytte: 10,5 g med s.p. l<l>+6-llf7°C (83 % av det teoretiske).
2- (3'-bromisobutyrylamino)-difenylamin (s.p. 98~99°C, fra isopropylalkohol) oppnåes ved omsetning av 2-amino-difenylamin med 3- bromi sobutyrylklorid.
På den i eksemplene 5 og 6 beskrevne måte kan folgende ytterligere forbindelser fremstilles: 7- klor-3-metyl-l-fenyl-2,3 A 5 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 172-173°C (fra eddiksyreetylester)
8- klor-3-met<y>l-l-fenyl-2,3,•+,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 128-129°C (fra isopropylalkohol)
>+-metyl-l-f enyl-2,3 , 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 130-131°C (fra eddiksyreetylester)
7- klor - k-me tyl- 1-f enyl-2,3 , 5- tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 170-172°C (fra etanol)
l+-metyl-1-( h1-klorfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 159-160°C (fra isopropylalkohol) 3,3-dimetyl-1-fenyl-2,3 A >5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 151-152°C (fra isopropylalkohol)
8- klor-3 ,3-dime tyl-1-f enyl-2,3 ,*+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 132-133°C (fra isopropylalkohol) 3,lf-dimetyl-l-fenyl-2,3,L(-, 5-tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 193-19^°C (fra etanol)
8-klor-3,^-dimetyl-l-fenyl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 19lf-195°C (fra etanol)
h ,^-dimetyl-l-f enyl-2,3 A, 5- tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. l'+6-l<1>+7<0>C (fra diisopropyleter)
8-klor->+ ,'f-dimetyl-l-f enyl-2,3 ,>+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 180-I8l°e (fra diisopropyleter)
Eksempel 6. 8- klor- k , 5- dimetyl- l- fenyl- 2, 3 A i5- tetrahydro- IH- l, 5- benzodiazepin- 2- on
28,6 g 8-klor-^-metyl-l-fenyl-2,3,W,5-tetrahydro-IH-l,5-benzodiazepin-2-on rores om på det kokende vannbad i 100 ml dimetylformamid ,med 18 g metyljodid og lh g vannfritt kaliumkarbonat. i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i 500 ml vann og ekstrahe-res flere ganger med eter. Eteruttrekkene vaskes med vann og torkes over natriumsulfat. Efter avdestillering av opplosningsmidlet omkrystalliseres den krystallinske rest fra eddiksyreetylester. Utbytte: 2^,5 g med s.p. 1I3-I1<1>+°C (82 % av det teoretiske) .
På samme måte kan folgcnde forbindelser fremstilles: 3,5-dimetyl-1-fenyl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 101-102°C (fra diisopropyleter)
7- klor-3 , 5-dinie tyl-1-f enyl-2,3 5-tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 116-117°C (fra isopropylalkohol) 8- klor-3,5-dimetyl-l-f enyl-2,3 , 5-tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 151-152°C (fra isopropylalkohol) h,5-dimetyl-l-fenyl-2,3,^,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 97-98°C (fra dimetyleter)
7- klor-U-, 5-dimetyl-l-f enyl-2,3 , 5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 122-123°C (fra diisopropyleter) 8- klor-3,3,5-trimetyl-l-fenyl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzo-dizepin-2-on, s.p. 191-192°C (fra isopropylalkohol) 8-klor-3 ,'+, 5-tr ime tyl-1-f enyl-2,3 ,U, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 116-117°C (fra isopropylalkohol) 5-allyl-^-metyl-l-fenyl-2,3 A,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 108-109°C (fra isopropylalkohol)
1- ( h' -klorf enyl) - h, 5-dimetyl-2,3 ,*+, 5- tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-om, s.p. 80-82°C (fra petroleter).
Eksempel 7.
8- klor- l-( H '- metoksymetyl)- 2, 3 Ai 5- tetrahydro- lH- 1, 5- benzodiazepin- 2- on Til en kokende suspensjon av 28 g vannfritt kaliumkarbonat i
150 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis under omroring en opp-løsning av 68 g 2-(3-klorpropionylamino)-J-klor-^t-1-metoksy-di-f enylamin i 150 ml dimetylf ormamid i lopet av time, og derefter oppvarmes det 2 timer til kokning under tilbakelbpskjbling. Efter avkjoling suges det av, den uorganiske saltblanding efter-vaskes med dimetylformamid og alt opplosningsmidlet destillle-res av i vakuum. Den krystallinske rest vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: kh g, s.p. 198-199°C (73 % av det teoretiske).
2-(3-klorpropionylamino)-5-klor-U-'-metoksy-difenylamin, s.p. 131-132UC (fra isopropylalkohol) oppnåes ved omsetning av 2-amino-^-klor-^'-metoksy-difenylamin med 3-klorpropionylklorid.
Eksempel 8.
1- ( H ' - metylf enyl) - 2, 3 Ai 5 - tetrahydro- lH- 1, 5- benzodiazepin- 2- ori I 500 ml flytende ammoniakk opploses 2,<*>+ g natrium og efter til-setning av en spatelspiss jern-III-nitrat rores det om inntil blåfarvningen forsvinner. Til den erholdte suspensjon av natriumamid tilsettes 29 g 2-(3-klorpropionylamino)-'+'-metyl-dif enylamin porsjonsvis. Derpå fjernes kuldebadet og ammoniakken dam-pes av under omroring. Den krystallinske rest vaskes med vann og omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Utbytte: 20,5 g? s.p. 198-199°C (81 % av det teoretiske).
2- (3-klorpropionylamino) ->+'-metyl-dif enylamin, s.p. 112-113°C (fra isopropylalkohol) oppnåes ved omsetning av 2-amino-<1>+'-metyl-dif enylamin med 3-klorpropionylklorid.
På den i eksemplene 8 og 9 beskrevne måte kan folgende ytterligere forbindelser fremstilles: 8-klor-l-(21-metylfenyl)-2,3 Aj 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 150-151°C (fra isopropylalkohol) 1- (2' -metoksyf enyl) -2,3 ,*+, 5~tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 127-128°C (fra eddiksyreetylester)
8-klor-l-(2'-metoksyfenyl)-2,3, k,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. l<i>+7-l<i>+8°C (fra eddiksyreetylester) 1- ( h1 - metoksyf enyl) -2,3 ,>+, 5-tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 188-189°C (fra etanol)
8-klor-l-(2' -f luorfenyl)-2,3,1+,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 168-169°C (fra isopropylalkohol) 1- (3 1 -trif luormetylfenyl) -2,3 ,>+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. l1+7-lif80C (fra diisoproyleter)
3-metyl-l- (3 ' -trif luormetylfenyl) -2,3,1-1-, 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 168-169°C (fra isopropylalkohol) 8-klor-l-(3'-trifluormetylfenyl)-2,3,^,5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. V+ 8-°C (fra diisopropyleter) 1- (2',5'-diklorfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2- on, s.p. 197-198°C (fra eddiksyreetylester)
1- (21,6'-diklorfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2- on, s.p. 211-212°C (fra kloroform)
7-metyl-l-fenyl-2,3 A? 5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. lé^-lfi^C (fra eddiksyreetylester)
7- metoksy-l-fenyl-2,3 A,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 216-217°C (fra iseddik)
7,8-diklor-l-fenyl-2,3, k,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 193-19<»>f<0>C (fra metanol)
1- fenyl-7-trifluormety1-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2- on, s.p. 168-169°C (fra eddiksyreetylester/petroleter) 1- (2' -klorf enyl) -7-trif luorme tyl-2,3 ,1+, 5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 176-177°C (fra isopropylalkohol) 8- klor-l-(31-metylfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 172-173°C (fra etanol)
8-klor-l-( h1-metylfenyl)-2,3 A,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 208-209°C (fra etylmetylketon)
8-klor-l-(3'-metoksyfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 178-179°C
8-klor-l-( h'-bromfenyl)-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2- on, s.p. 216-217°C (fra etylmetylketon).
Eksempel 9.
8- klor- l-( h '- metoksyfenyl)- 5- metyl- 2, 3, h , 5- tetrahydro- lH- l, 5-benzodiazepin- 2- on 23 g 8-klor-l-(^' -metoksyf enyl)-2,3,^-,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on rores om i 150 ml dimetylformamid med 15 g metyljodid og 11 g vannfritt kaliumkarbonat i 2 timer på det kokende vannbad. Reaksjonsblandingen helles i 1 liter vann, hvorved produktet gjennomkrystalliserer ved omroring. Man suger fra, vasker grundigt med vann og krystalliserer om fra isopropylalkohol. Utbytte: 19 g, s.p. lM+-lt+5°C (79 % av det teoretiske).
På samme måte kan folgende forbindelser fremstilles: 8-klor-5-metyl-l-(21-metylfenyl)-2,3 , h ,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. l!+8-ltf9°C (fra isopropylalkohol) 1-(2'-metoksyfenyl)-5-mety1-2,3 A,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 129-130°C (fra eddiksyreetylester) 8-klor-l-(2'-metoksyfenyl)-5-metyl-2,3 A,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. L50-I5l°C (fra eddiksyreetylester/ petroleter)
1- ( h ' - metoksyf enyl) - 5-me tyl-2,3,!+, 5-tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 78-79°C (fra diisopropyleter) 5-allyl-l-( h'-metoksyfenyl)-2,3 A,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, k.p. 0,1 mm 189 - 192°C
5-metyl-l- (3 1 -trif luormetylfenyl) -2,3 ,!+, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on, s.p. 10<l>+-105OC (fra diisopropyleter), 1-(2',3'-diklorfenyl)-5-metyl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 13lf-135°C (fra isopropylalkohol) 1-(2',5'-diklorfenyl)-5-metyl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 133-13<1>+°C (fra isopropylalkohol) 7,8-diklor-5-metyl-l-fenyl-2,3,^,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, s.p. 109-H0°C (fra isopropylalkohol).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av l-aryl-2,3, h,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-oner med den generelle formel Ihvor R-^ betyr et hydrogenatom eller en eventuelt umettet alkylrest med 1-3 C-atomer, R0, RpR^ og er like eller forskjellige og betegner hydrogen- eller halogenatomer eller metyl-, metoksy- eller trifluormetylgrupper, og R^, R^, Rg og R 7 er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomereller metylgrupper,karakterisert ved at man fra et substituert 2-(3'-halogenpropionylamino)-difenylamin med den generelle formelhvor R0, R^, R^, R^, Rg, R^, Rg og R^ har foran angitte betydninger, ogX betegner et halogenatom,spalter av halogenhydrogen i et opplosningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base, og derefter eventuelt innforer ved nitrogenatomet 5 resten R-^ ved alkylering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691913536 DE1913536C2 (de) | 1969-03-18 | 1969-03-18 | 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19691953647 DE1953647A1 (de) | 1969-10-24 | 1969-10-24 | 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO125314B true NO125314B (no) | 1972-08-21 |
Family
ID=25757147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO0968/70A NO125314B (no) | 1969-03-18 | 1970-03-17 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239684A (no) |
| AT (1) | AT296994B (no) |
| BE (1) | BE747400A (no) |
| BG (1) | BG17601A3 (no) |
| CH (1) | CH533629A (no) |
| CS (1) | CS161871B2 (no) |
| DK (1) | DK127784B (no) |
| ES (1) | ES377621A1 (no) |
| FI (1) | FI49964C (no) |
| FR (1) | FR2038904A5 (no) |
| GB (1) | GB1279915A (no) |
| IE (1) | IE33750B1 (no) |
| IL (1) | IL34044A (no) |
| NL (1) | NL166935C (no) |
| NO (1) | NO125314B (no) |
| PH (1) | PH10103A (no) |
| SE (1) | SE357366B (no) |
| YU (1) | YU33790B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3635768C2 (de) * | 1985-10-24 | 1988-05-26 | Sharp K.K., Osaka, Jp | Lesevorrichtung fuer kodierte information |
| FR2610899B1 (fr) * | 1987-02-16 | 1989-10-20 | Pigny Adrien | Caisse-palette a compartiments superposes |
| US5855610A (en) * | 1995-05-19 | 1999-01-05 | Children's Medical Center Corporation | Engineering of strong, pliable tissues |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3321486A (en) * | 1965-02-24 | 1967-05-23 | American Cyanamid Co | Substituted 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra-hydroindoles |
| US3321468A (en) * | 1965-03-09 | 1967-05-23 | Squibb & Sons Inc | Novel 2h-1, 5-benzodiazepin-2-ones |
| US3816409A (en) * | 1970-06-08 | 1974-06-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | 5-(pyridyl or phenyl)-1h-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-benzodiazepin-4-ones and salts thereof |
-
1970
- 1970-03-09 GB GB01080/70A patent/GB1279915A/en not_active Expired
- 1970-03-10 IL IL34044A patent/IL34044A/xx unknown
- 1970-03-12 CS CS1650A patent/CS161871B2/cs unknown
- 1970-03-13 FR FR7009086A patent/FR2038904A5/fr not_active Expired
- 1970-03-13 IE IE335/70A patent/IE33750B1/xx unknown
- 1970-03-16 CH CH387470A patent/CH533629A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-16 BE BE747400D patent/BE747400A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-16 AT AT243970A patent/AT296994B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-17 ES ES377621A patent/ES377621A1/es not_active Expired
- 1970-03-17 DK DK132070AA patent/DK127784B/da unknown
- 1970-03-17 BG BG014206A patent/BG17601A3/xx unknown
- 1970-03-17 NO NO0968/70A patent/NO125314B/no unknown
- 1970-03-17 YU YU662/70A patent/YU33790B/xx unknown
- 1970-03-17 FI FI700738A patent/FI49964C/fi active
- 1970-03-18 SE SE03653/70A patent/SE357366B/xx unknown
- 1970-03-18 NL NL7003883.A patent/NL166935C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-18 PH PH11246A patent/PH10103A/en unknown
-
1978
- 1978-06-02 US US05/911,831 patent/US4239684A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS161871B2 (no) | 1975-06-10 |
| NL166935B (nl) | 1981-05-15 |
| YU33790B (en) | 1978-05-15 |
| YU66270A (en) | 1977-10-31 |
| US4239684A (en) | 1980-12-16 |
| BE747400A (fr) | 1970-09-16 |
| BG17601A3 (bg) | 1973-11-10 |
| NL7003883A (no) | 1970-09-22 |
| IE33750L (en) | 1970-09-18 |
| FR2038904A5 (no) | 1971-01-08 |
| IE33750B1 (en) | 1974-10-16 |
| SU400100A3 (no) | 1973-10-03 |
| ES377621A1 (es) | 1973-01-01 |
| NL166935C (nl) | 1981-10-15 |
| FI49964B (no) | 1975-07-31 |
| AT296994B (de) | 1972-03-10 |
| GB1279915A (en) | 1972-06-28 |
| SE357366B (no) | 1973-06-25 |
| IL34044A (en) | 1974-12-31 |
| DK127784B (da) | 1974-01-07 |
| PH10103A (en) | 1976-08-25 |
| FI49964C (fi) | 1975-11-10 |
| CH533629A (de) | 1973-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2129549C1 (ru) | Производные пиримидина и способы их получения | |
| US5234928A (en) | Quinazoline-3-alkanoic acid derivatives, their salts and their preparation processes | |
| Tobe et al. | A novel structural class of potent inhibitors of NF-κB activation: structure–activity relationships and biological effects of 6-aminoquinazoline derivatives | |
| US4234736A (en) | Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives | |
| NZ503339A (en) | Carboxamidothiazole derivatives for treating cholecystokinin CCK-A receptor mediated diseases | |
| WO2007092364A2 (en) | Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| NO179868B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heterocykliske forbindelser | |
| US5223513A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| US4276295A (en) | 3-Aromatic moiety substituted-4(3H)-quinazolinones, process for production thereof, and use thereof | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| NZ562541A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US4695571A (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| US3705153A (en) | Novel thiazolyacetic acids and salts thereof | |
| Walser et al. | Nucleophilic displacement of aromatic fluorine, Part III, indoloquinolines and benzofuranoquinolines | |
| US4914104A (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| NO125314B (no) | ||
| US4649198A (en) | Imidazo(1,5-a)pyrimidine derivatives and their use as antimycotic agents | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US3969355A (en) | 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| US3944581A (en) | 5-Substituted-2,4-diphenylpyrimidines | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| US3950526A (en) | Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation |