FI57260C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo-/5,1-f/-as-triaziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo-/5,1-f/-as-triaziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57260C FI57260C FI3900/73A FI390073A FI57260C FI 57260 C FI57260 C FI 57260C FI 3900/73 A FI3900/73 A FI 3900/73A FI 390073 A FI390073 A FI 390073A FI 57260 C FI57260 C FI 57260C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- dihydro
- amino
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
re! ««kuulutusjulkaisu rn0/n V&g (11) utläggninosskrift 5 /260 c (45) r v· :'n Ui cy v.n-.-U.y ! 0 i7 LT CO (51) κ,1να3 "° 07 D W/04 SUOMI —FINLAND (21) Pwunttlhukumu· — Patamameknlng 3900/73 (22) Htk*mi*pUvl — Anaeknlngriag 18.12.73 (Fl) (23) AlkupiM—Glltlchtudtg 18.12.73 (41) Tullut luikituksi — BllvH offtntllg 05.07.7^
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthtiviktlptnon ]a kuuLjulktlsun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Antttktn utl«|d oeh utl.ikrtftun publlcertd 31.03.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu*—Begird priorltet OU. 01.73
Englanti-England(GB) 553/73 Toteennäytetty-Styrkt (71) Allen & Hanburys Limited, Three Colts Lane, Bethnal Green, London E.2,
Englanti-England(GB) (72) Robert William Clarke, London, David Hartley, London, Alexander William Oxford, London, Englanti-England(GB) (7^) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-amino-3,^~dihydro-5-metyyli-imidatso-/5,l-f/-as-triatsiinien valmistamiseksi - Förfarande for framställning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3»^~dihydro-5-metyl-imidazo-/5,l-f/-as-triaziner Tämän keksinnön kohteenaon menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-amino-3,4-dihyd-ro-5-metyyli-imidatso-/5,l-f/-as-triatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava CH3 (I) /^N ^\/
R^gN I
R3 jossa Ri on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu halo-geeniatomilla tai yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, 1-6 hiiliatomia sisältävä aikanoyyliryhmä, fenyyliaikanoyyliryhmä, jonka aikanoyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, bentsoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatorni 11a tai yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä tai aikyylisulfonyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia,
Rg on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, v.
2 57260 °3 on vetyatomi, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomi 11a tai yhdellä tai useammalla ai koksi ryhmällä, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 1-6 hii-iatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu 3-7 hiiliatomia sisältävällä sykloa'kyyiiryhmällä, samoin kuin näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen ja additiotuotteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että imidatsotriatsinoni, jonka kaava or
Il f3 <Π>
I I N
Λν-ν-/' R^N | R3 jossa R-|-R3 on edellä määritelty, pelkistetään ja tämän jälkeen mahdollisesti saadulle tuotteelle suoritetaan seuraava käsittely: a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on asyyli, asyloidaan asy-lointiaineella kaavan I mukainen yhdiste, jossa R-j on vety, b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai yhdellä tai useammalla ai koksi ryhmällä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, fenyyliaikanoyyliryhmä, jonka aikanolyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia tai bentsoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai yhdellä tai useammalla ai koksi ryhmällä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä.
Eräiden imidatso/5,l-f/-as-triatsiinien ja niiden johdannaisten on havaittu toimivan spasmolyytteinä ja fosfodiasteraasi-inhibiittoreina ja omaavan kardiotoonisia ja diureettisia ominaisuuksia. Sen vuoksi ne ovat erityisen hyödyllisiä bronkodilaatio-aineina hoidettaessa tauteja, joihin liittyy bronkiaalilihaksen supistuminen, esimerkiksi astmaa ja keuhkoputkentulehdusta ja myös hoidettaessa keuhkopöhöä ja kongestii-vista sydämen toimintavajavuutta. Yhdisteet voivat olla myös hyödyllisiä käytettäväksi paikallisesti ihosairauksien, esimerkiksi psoriaasi teen hoidossa. Eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää kihdin hoidossa, koska ne ovat ksanteeni-oksi daasi-i nhi bi i ttorei ta.
Kaavan II mukaisen iraidatsotrisinoni II:n muuttaminen keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, voidaan suorit- 3 57260 taa pelkistämällä metallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, diboraanilla tai natrium dihydro-bis(2-metoksietoksi)aluminaatilla. Pelkistäminen voidaan sdorit- jj taa kuumentamalla aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, diglyymis-sä ja dietyylidigolissa. Sopiva reaktiolämpötila on 80-130°C, parhaiten 100-110°C.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R.| tai R2 on alkanoyyli-, aroyyli- tai alkaani-sulfonyyliryhmä, voidaan valmistaa niistä yhdisteistä, joissa on vety ja R2 on vety tai alkyyli- tai aralkyy!iryhmä, tavanomaisin asylointimenettelyin. Suositeltuja menetelmiä ovat esimerkiksi reaktio alkanoyylihalogenidin, esimerkiksi asetyyli-tai butyryylikloridin kanssa, vastaavassa 1 aktasnhapossa tai reaktio alkaanihapo’n tai aromaattisen hapon, esimerkiksi isovaleriaana- tai bentsoehapon kanssa metaanisi fonyyli kloridissa. AI kaanisulfonyylijohdannainen, esimerkiksi metaanisulfonyyli, valmistetaan parhaiten reaktiosta vastaan alkaanisulfonihappohydridin kanssa. Haluttaessa nämä asylointireaktiot voidaan suorittaa kuumentamalla. Ne yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R] ja/tai R2 tarkoittavat alkyyliä tai aralkyyliä, voidaan valmistaa tarkoituskenmukaisesti vastaavasta yhdisteestä, jossa R^ tai R2 on alkanoyyli tai aroyyli, pelkistämällä kompleksisella metallihydridillä, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä. Vaihtoehtoisesti nämä yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä edellä kuvatulla tavalla suoraan kompleksisella metallihydridillä imidatso-trfiätso-ni II, jossa R^ tai R2 on alkanoyyli-, aralkanoyyli- tai aroyyliryhmä.
Sopivia keksinnön mukaan valmistetuke suoloja ovat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridi, sulfaatti, vetysul-faatti, metaanisulfonaatti, vetymaleaatti, asetaatti.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä useissa tautomeerisissä muodoissa ja nämä sisältyvät keksintöön.
Tämä yhdisteiden bronkodilaatio-aktiivisuus osoitetaan antamalla niiden vaikuttaa marsussa pienentäen bronkospasmoja, jotka on aiheutettu spasmogeeneillä, kuten histamiinilla, 5-hydroksitryptamiiniHa ja asetyylikoliini 11a, vakiotestien mukaisesti /Konsett, H & Rössler R. (1960), Versuchsanordung zu Untersuchungen an der Bronchial musculater. Arch. exp. Patho. Pharmakol., 195, 71-74/. Esimerkiksi 2-amino-5-metyy-li-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini, hydrokloridi on aktiivisempi kuin non-adrenergiiniset standardibronkodilataattorit, kuten koiiiniteofyliinaatti. Keksinnön ||| mukaiset yhdisteet ovat fosfodiesteraasi-entsyymin inhibiittoreita. Esimerkiksi « konsentraatiossa 5 x 10"6 M, 2-amino-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-tribt|· V siini, hydrokloridi inhibitoi noin 8-10 kertaa tehokkaammin kuin koliiniteofyylil l
naatti hajottavaa vaikutusta, joka tällä entsyymillä on sykliseen adrenosiinimor*-» I
4 57260 fosfaattiin/ joka on tärkeä nestemäinen aine bronkodilataation synnyssä.
Saksalaisesta hakemusjhlkaisusta 2 255 172 tunnetaan triatson±yh-‘'-disteitä, joita käytetään keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena. Kysymys ;on kuitenkin kahdesta erilaisesta yhdisteryhmästä, joka myöskin tulee ilmi yhdisteiden farmakologisissa ominaisuuksissa. Näitä yhdisteryhmiä on verrattu keskenään vertailukokeessa käyttämällä koe-eläimenä kissoja, jotka nukutettiin kloraloosilla (80 mg/kg)', jonka jälkeen niille annettiin haloetaanin, typpioksidin ja hapen seosta. Kiertäjähermot katkaistiin ja kaulalaskimoon ja päävaltimoon asetettiin kanyyli yhdisteen annostusta ja verenpaineen mittausta varten. Sydämen lyöntitiheyttä seurattiin pulssipaineen avulla. Tämän jälkeen annettiin toistuvasti 5-hydroksitryptamiini (5HD)-annoksia bronkolyyttisen kouristuksen aikaansaamiseksi. Kun tällainen oli aikaansaatu annettiin koeyhdistettä suonensisäisesti noin minuuttia ennen seuraavaa 5HD-annosta. Vertailukokeissa on yhdisteiden annostus valittu sellaiseksi, että bronkolyyttisen kouristuksen lievennys on samaa suuruusluokkaa. Tällöin havaitaan, että viitejulkaisun mukainen yhdiste aiheuttaa huomattavasti pienemmällä annoksella (0,1 mg/kg/ bronkolyyttisen lievennyksen, joka on samaa suuruusluokkaa kuin keksinnön mukainen yhdiste annoksella 3 mg/kg. Tässä on kuitenkin huomattava, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on huomattavasti selektiivisempi niin, että sydämen lyöntitiheys muuttuu erittäin vähän, jonka lisäksi verenpaineen muutos on vähäisempi (+5 lyöntiä/ min.) kuin vertailyhdisteen (+7 lyöntiä/min.), vaikka keksinnön mukaista yhdistettä käytetään huomattavasti suurempi annos. On yllättävää, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadaan näihkin selvä selektiivinen vaikutus aikaan.
Kuten edellä on mainittu, eräillä yhdisteillä on vaikutus, joka voi olla edullinen kihdin hoidossa. Esimerkeissä 14(a) ja 14(b) on esitetty eräitä nimenomaisia yhdisteitä, joilla on tämä aktiivisuus.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Lähtöaineen valmistusesimerkki 2-amino-7-isopropyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4-oni- N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yvli)- etyyli/isobutvramidi_· -> 1 ._ 5 57260 3-amino-l-bentsyyli-6-(1-aminoetyyli)-as-triatsiini-5-onia (1 g) ja isovoihappoanhydridiä (0,75 ml) sekoitettiin 1,4-dioksaanissa (20 ml) muutamia tunteja huoneen lämpötilassa. Lisättiin eetteriä ja kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin etyyliasetaatista.
Sen sulamispiste oli 226 - 228°.
Samalla tavoin valmistettiin N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/isovaleramidi, sulamispiste 149,5°, 3- amino-l-bentsyyli -6(1-aminoetyyli)-as-triatsiini-5-onista ja iso-valeriaanahappoanhydridistä.
N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)-etyyli/-sykloheksyyliasetamidi, sulamispiste 200 - 202° (kiteytetty uudelleen metanolista) saatiin 3-amino-l-bentsyyli - &(1-aminoetyyli)-as-triatsiini-5-onista ja sykloheksyylietikkahappoanhydridistä.
N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)-etyyli/-4-metyylivaleramidi__ 4- metyylivaleriaanhappoa (0,5 g) ja metyyliamiinia (0,44 g) dioksaa-nissa (25 ml) käsiteltiin pivaloyylikloridilla (0,5 g) dioksaanissa (25 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Kiinteä aine suodatettiin ja lisättiin 3-amino-l-bentsyyli-6(1-aminoetyyli)-as-triatsiini-5-onia (1 g). Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja lisättiin eetteriä (300 ml). Kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin etanolista. Tuotteen sulamispiste oli 188 -190°.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet 3-amino-l-bentsyyli-6(1-aminoetyyli)-as-triatsiini-5-onista ja kyseisestä haposta.
N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)-etyyli/-3-metyylivaleramidi, sulamispiste 212 - 215° (etanolista).
N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)-etyyli/-2-metyylibutyramidi, sulamispiste 233 - 235° (etanolista).
C'' ’' 6 57260 N-/1- (3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiihi-6-yyli) -etyyli/-syklopentyyliasetamidi, sulamispiste 195 - 196,5° (etanolin ja eetterin seoksesta).
N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-6-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/-Iso-butyramidi, hydrokloridi_______ N-/1-(3-amino-2-bentsyyli-2,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli) etyyli/-isobutyramidia (14,2 g), 2N suolahappoa (50 ml) ja palladium-oksidia hiilellä-katalyyttiä (2 g) ja etanölia (250 ml) ravisteltiin vedyn kanssa ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tuotteeksi, sulamispiste 310 - 314°.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/iso-valeramidi, sulamispiste 281°.
N-l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/svklo-heksyyliasetamidi, sulamispiste 200 - 202°.
N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/-4-metyylivaleramidi, sulamispiste 280 - 283°.
N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/-3-metyylivalöramidi, sulamispiste 298 - 300°.
N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/-2-metyy-libutyramidi, sulamispiste 268 - 270°.
N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/-syklo-pentyyliasetamidi, sulamispiste 313 - 315°.
2-amino-7-isopropyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-oni__________________ N-/1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triatsiini-6-yyli)etyyli/isobutyr- amidia (1 g) polyfosforihapossa (10 g) kuumennettiin 1 tunti 150°C:ssa, jäähdytettiin ja kaadettiin jäiden päälle. Liuos neutralisoitiin lisää- 7 57260 mällä natriumkarbonaattia ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tuotteeksi, sulamispiste 310 - 314°.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-7-isobutyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-oni, sulamispiste 251°.
2-amino-7-sykloheksyylimetyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-ni-4(3H)-oni, sulamispiste 278 - 283°.
2-amino-5-metyyli-7(3-metyylibutyyli)imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-oni, sulamispiste 251 - 255°.
2-amino-5-7(2-metyylibutyyli)imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-oni, sulamispiste 220 - 232°.
2-amino-5-metyyli-7(1-metyylibutyyli)imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-oni, sulamispiste 262 - 268°.
2-amino-7-syklopentyylimetyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-ni-4(3H)-oni, sulamispiste 159 - 160°.
Esimerkki 1 (a) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini_,_' ____________ 2-amino-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsin-4(3H)-oni-hydrokloridia (5 g) (valmistettu englantilaisen patentin 53750/71 esimerkin 8 mukaisesti) ja litiumalumiinihydridiä (2,9 g) tetra-hydrofuraanissa kuumennettiin refluksoiden 78 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin varovasti vettä (11,6 ml) ja sen jälkeen vesipitoista nat-riumhydroksidia (2,9 ml, 15 %). Kiintoaines suodatettiin pois, suo-dos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin etyyliasetaatin kanssa.
Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, sulamispiste 242 - 246°C.
57260
Xb) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-tri-atsiini/ hydroklorldi___ 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-nia (2 g) etanolissa, käsiteltiin kloorivedyn liuoksella eetterissä. Kiintoaines otetaan talteen ja kiteytetään etanolin ja eetterin seoksesta valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, sulamispiste 263° (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella menettelyllä: (c) 2-amino-3,4-dihydro-7-isopropyyli-5-metyyli-imidatso/5,1-f/-as-triatsiini, sulamispiste 284 - 286°C!(kiteytetty uudelleen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta) ja sen hydrokloridin, sulamispiste 210-12°, saatiin 2-amino-7-isopropyyli-5-metyyli-imidatso/5,1-f/-as-triatsin-4(3H)-onista (läfttöälhöen valmistusesimerkki).
(d) 2-amino-3,4-dihydro-7-isobutyyli-5-metvyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini, sulamispiste 258 - 263°C (kiteytetty vesipitoisesta metanolista) ja sen hvdrokloridi, sulamispiste 225 - 228°, saatiin 2-amino-7-isobutyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsin-4(3H)-onista (lähtöaineen valmistusesimerkki).
(e) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-fenvyli-imidatso/5,l-f/-as-tri-atsiini, sulamispiste 262-64° (kiteytetty uudelleen mötanolin ja etyyliasetaatin seoksesta), ja sen hydrokloridi, sulamispiste 328 -331°, saatiin 2-amino-5-metyyli-7-fenvyli-imidatso/5,l-f/-as-tri-atsin-4(3H)-onista.
(f) 2-amino-7-sykloheksyylimetyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-imidatso-/5,l-f/-as-triatsiini, sulamispiste 228 - 23o° (kiteytetty etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta), saatiin 2-amino-7-svkloheksyylimetyyli- 5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsin-4(3H)-onista (lähtöaineen valmistusesimerkki) .
(g) 2-amino-7-sykloheksyylimetyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-imidatso- /5, l-f/-as-triatsiini, vetymaleaatti__ 2-amino-7-sykloheksyylimetyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-imidatso/5,1-f/-as-triatsiinia,(0,7 g) etanolissa (50 ml) käsiteltiin maleiinihapolla (0,4 g) eetterissä (50 ml). Kiintoaines otettiin talteen ja kiteytet- 9 57260 tiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, sulamispiste:130 - 133°C.
Esimerkki 2 (a) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7(2-metyylibuty^li)imidatso/5,1-f/- as-triatslini_________
Sekoitettiin 2-amino-5-metyyli-7(2-metyylibutyyli)imidatso/5,1-f/-as-triatsin-4(3H)-onia (1,7 g) ja litiumalumiinihydridiä (o,9 g) diglyymissä (50 ml, juuri tislattu) ja kuumennettiin 100°C:een 4 1/2 tunniksi ja jäähdytettiin. Lisättiin tipottain vfcttä (1 ml) ja sen jälkeen 2 n natriumhydroksidia (2 ml) ja vettä (1 ml). Kiintoaines suodatettiin pois, suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin isopropanolista. Tuotteen sulamispiste oli 207 - 213° (63 %) . Se muunnettiin hydrokloridikseen, sulamispiste 203 - 205,5° käsittelemällä etanoliliuosta kloorivedyllä eetterissä.
Samalla tavoin saatiin: (b) 2-amino-7-syklopentyylimetyyli-3,4-dihydro~5-metyyli-imidatso-/5,l-f/-as-triatsiini, sulamispiste 194 - 198° (49 %), 2-amino-7-syklopentyylimetyyli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-onista (AH 12963) . Se muunnettiin hydrokloridikseen, sulamispiste 255 - 257°.
(c) 2-amino-3,4-dihydro-7(3-metyylibutyyli)-imidatso/5,l-f/-as-tri-atsiini, hydrokloridi, sulamispiste 167 - 172° (kiteytetty etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta) 2-amino-5-metyyli-7(3-metyylibutyyli)-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-onista (lähtöaineen valmistus-esimerkki) .
(d) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7(1-metyylipropyyli)-imidatso/5,1-f/-as-triatsiini, sulamispiste 275 - 290°, ja sen hydrokloridi, sulamispiste 170 - 187°, 2-amino-5-metyyli-7(1-metyylipropyyli)-imidatso- /5,l-f/-as-triatsiini-4(3H)-onista (+H 13014A).
10 57260
Esimerkki 3 (a) N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-propvyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii- ni-2-yyli)bentsamidi/ vetymaleaatti__ 2-amino-3/4-dihydro-_5-metyyli-7-propyyli-imidatso) 5/ l-f/-as-triatsii-nia (esimerkki la) (1,5 g) ja bentsoehappoa (2,46 g) metaanisulfo-nyylikloridissa (10 ml) kuumennettiin 140°C:ssa 4 tuntia ja jäähdytettiin. Seos ravisteltiin useita kertoja eetterin kanssa ja kaadettiin vesipitoiseen natriumkarbonaattiin. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäänyt liuos liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin maleiihihappoa (1 g) etyyliasetaatissa (40 ml) ja sen jälkeen eetteriä (50 ml). Kiinteä aine otettiin talteen ja kitev-tettiin isopropanolin ja eetterin seoksesta, sulamispiste 183 -185°.
Samalla tavoin saatiin: (b) N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-isobutyyli-imidatso/5,l-f/-as-tri-atsiini-2-yyli)-p-klooribentsamidi, sulamispiste 236 - 239°, 2-amino- 3,4-dihydro-5-metyyli-7-isobutyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiinista (esimerkki Id) ja p-klooribentsoehaposta. Se muunnettiin hydroklori-disuolaksi, sulamispiste 240 - 247°.
(c) N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyvli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-ni-2-yyli)-isovaleramidi-hydrokloridi, sulamispiste 233 - 235°, (kiteytettiin isopropanolin ja eetterin seoksesta) käyttämällä behtsoe-hapon asemesta isovaleriaanahappoa.
Esimerkki 4 N-etyyli-N- (3,4-dihydro.'5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5, l-f/-as-tri-atsiini-2-yyli)-asetamidi, hydrokloridi_ 2-etyyliamino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli*imidatso/5,l-f/-as-triatsiinia (esimerkki 12a) (1,1 g) ja asetyylikloridia (1,65 ml) jääetikassa (10 ml) kuumennettiin hövryhauteella 16 tuntia. Etikka-happo tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin isopropanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin kiinteä aine, sulamispiste 190 - 192° (73 %) .
11 57260
Esimerkki 5 N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini- 2-yyli) -metaanisulfonamidi, metaanisulfonaatti______ 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/,51-f/-as-triatsii-nin hydroklöridia (esimerkki Ib) (2,5 g) metanaisulfonihappoanhydri-dissä (12 g) kuumennettiin 140°:ssa 2 tuntia ja jäähdytettiin. Seos jauhettiin useita kertoja eetterin kanssa ja kiinteä Aine otettiin talteen etanolista..Tuotteen sulamispiste 209 - 222° (68 %).
Esimerkki 6 (a) N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii- ni-2-yyli)-asetamidi-hydrokloridi_ 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-nia (esimerkki la) (1,9 g) ja asetyylikloridia (1,8 g) kuumennettiin etikkahapossa (20 ml, jääetikka) 100°:ssa 3 tuntia. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, sulamispiste 302°.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin: (b) N-(3,4-dihydro-7-isobutyvli-5-metyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-ni-2-yyli)-asetamidi, sulamispiste 269 - 271°.(kiteytetty etanolin ja eetterin seoksesta) Tlähtöaine esimerkki Id).
Esimerkki 7 (a) N-(3,4-dihydro-5-metvyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini- 2-yyli) - formamidl__ 2-amino-3,4-dihydro-5-metyvli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsii-nia (esimerkki la) (2,2 g) kuumennettiin muurahaishapossa (50 ml, 99 %) refluksoiden 24 tuntia ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoitettiin 2N natriumkarbonaatin kanssa ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, sulamispiste 188,5 - 190,5°. Vetymaleaatti-suolan sulamispiste oli 159 - 161° (kiteytetty metanolin ja eetterin seoksesta).
12 57260 (b) Samalla tavoin valmistettiin N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-isobutyy-li-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-2-yyli)formamidi, sulamispiste 209 -211° (kiteytetty etyyliasetaatista) ja sen hydrokloridi, sulamispiste 257 - 258° (kiteytetty etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta).
Esimerkki 8 N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso)5,l-f/-as-triatsiini-2-yyli) butyramidi , hydrokloridi__ 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-asrtriatsii-nia (esimerkki la) (2 g) ja butyryylikloridia (11 ml) voihapossa (50 ml) kuumennettiin refluksoiden 5,5 tuntia ja jäähdytettiin jäillä. Lisättiin hitaasti 5N natriumhydroksidia, kunnes seos oli alkalinen, ja kiinteä aine suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä sekoitettiin vesipitoisen natriumbikarbonaatin kanssa.
Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sulamispiste 161 - 162°.
Esimerkki 9 (a) 3,4-dihydro-5-metvyli-7-propyyli-2-propyyliaminoimidatso/5,l-f/-as- triatsiini, hydrokloridi _______ N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-tri-atsiini-2-yyli)propioniamidin hydrokloridia (5,08 g) ja litiumalu-miinihydridiä (5 g) kuivassa teträhydrofuraanissa (300 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 60 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin tipottain vettä (5 ml) ja sen jälkeen 5N natriumhydroksidia (5 ml) ja vettä (15 ml). Kiintoaines suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja lisättiin kloorivetyä eetterissä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, sulamispiste 264 - 272°.
Samalla tavoin valmistettiin: (b) 2-bentsyyliamino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,1-f/-as-triatsiini, hydrokloridi N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyyli-7-propyy-li-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-2-vyli)bentsamidista, sulamispiste 235 - 240°1 13 57260 (c) 3,4-dihydro-5-metyyli-2(2-fenyylietyyliamino)-7-propyyli-imidatso-/5,l-f/-as-triatsiini, hydrokloridi, sulamispiste 195 - 200°, N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-2-yyli)fenyyliasetamidi, metaanisulfonaatista.
(d) 3,4-dihydro-2-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini, sulamispiste 120 - 123° (66 %), N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-2-yyli)-3,4-dimetoksibentsamidi-metaanisulfonaatista.
(e) 2-etyyliamino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,1-f/-as-triatsiini, vetymaleaatti, sulamispiste 129 - 130,5°, N-(3,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-7-propyyli-imidatso/5»l-f/-as-triatsiini-2-yyli)-asetamidi-hydrokloridista.
(f) 3,4-dihydro-2-isoamyyliamino-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,1-f/-as-triatfeiini, sulamispiste 157 - 167°, ja sen hydrokloridi, sulamispiste 271 - 276°, N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyyli-7-propyyli-imidatso-/5,l-f/-as-triatsiini-2-yyli)-isobutyramidi-hydrokloridista.
Esimerkki 10 2-metyyliamino-3,4-dihydro-5-metyyli-7-isobutyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini, hydrokloridi........
N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-isobutyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini-2-yyli)formamidia (esimerkki 10b) (1 g) ja litiumalumiinihydridiä (0,9 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml) kuumennettiin refluk-soiden 4,5 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin tipottain vettä (1 ml) ja sen jälkeen 5N natriumhydroksidia (1 ml) ja vettä (3 ml). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä etanolissa käsiteltiin kloorivedyllä eetterissä ja kiinteä aine kiteytettiin etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, sulamispiste 290 - 293° (hajoaa).
Esimerkki 11 2-dietyyliamino-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as-triatsiini, hydrokloridi __ __ N-etyyli-N-(3,4-dihydro-5-metyyli-7-propyyli-imidatso/5,l-f/-as- 14 57260 triatsiini-2-yyli)-asetamidin hydrolkloridia (esimerkki 7) (4,1 g) ja litiumalumiinihydridiä (3,3 g) kuumennettiin dimetyylidigolin (130 ml) ja dietyylidigolin (150 ml) seoksessa refluksoiden 24 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin vettä (3,37 ml) ja sen jälkeen vesipitoista nat-riumhydroksidia (3,3 ml) ja vettä (9,8 ml). Kiinteä aine suodatettiin pois, suodos haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatograafisesti aktiivisella alumiinioksidilla (300 g) käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaattia. Ensimmäinen 400 ml eluaatti hylättiin ja sen jälkeen talteenotettu jae (900 ml) haihdutettiin öljyksi. Tätä öljyä (1,1 g) ja palladium hiilellä-katalyyttiä (1 g, 10 %) p-symeenissä (60 ml) kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodosta ravisteltiin 2N ^suolahapon kanssa (3 x 25 ml) ja vesipitoinen happoliuos erotettiin ja neutralisoitiin lisäämällä kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä eetterissä käsiteltiin kloorivedyn liuoksella vedettömässä eetterissä. Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin tuote, sulamispiste 83 - 84°.
Claims (2)
15 .. . f. :;lv 57260 Patenttivaatimus , , ';.l; ν' ‘f’* V *; ··' *1 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-amino-3,4-dihydro-5-metyyli‘imid4tii*:1 . ,ij·,1 j /5,1-f/-as-triatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava il;.. Y* CH3 hn^A (I) I I N An^v i RTR2N T jossa R^ on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia sisältävä aikyyliryhmä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu halo-geeniatomilla tai yhdellä tai useammalla ai koksi ryhmällä, 1-6 hiiliatomia sisältävä aikanoyyliryhmä, fenyyliaikanoyyliryhmä, jonka alkanoyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, bentsoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai yhdellä tai useammalla ai koksi ryhmällä tai ai kyy!isulfonyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, R2 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai yhdellä tai useammalla ai koksiryhmällä, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu 3-7 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyliryhmällä, samoin kuin näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen ja additiotuotteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että imidatsotriatsinoni, jonka kaava on U LrL· ,,^Υγ R3 jossa Rj-R3 on edellä määritelty, pelkistetään ja tämän jälkeen mahdollisesti saadulle tuotteelle suoritetaan seuraava käsittely: a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on asyyli, asyloidaan asy-lointiaineella kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu 16 57260 halogeeniatomi Πa tai yhdellä tai useammalla ai koksi ryhmällä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, fenyylialkanoyyliryhmä, jonka aikanolyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia tai bentsoyyliryhmä, joka voi olla substitu-oitu halogeeniatomi 11a tai yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä. Forfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo-/5,l-f/-as-triaziner med formeln CH, A^>v" (I’ R^N " f R3 där R^ är väte, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, vilken kan vara substituerad med en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller en eller flera alkoxigrupper, en alkanoylgrupp med 1-6 kolatomer, en fenylalkanoylgrupp med 1-6 kolatomer i alkanoylgruppen, en bensoylgrupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller en eller flera alkoxigrupper eller en alkylsulfonylgrupp med 1-6 kolatomer i alkylgruppen, R2 är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, Rj är en väteatom, en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller en eller flera alkoxigrupper, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, vilken kan vara substituerad med en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, samt deras farmakologiskt godtagbara salter och additionsprodukter, k anne t e c k n a t därav, att en imidazotriazinon med formeln
0 CH_ T T n /N ^Nvs// r,r2n n 1 (Π) R7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI793137A FI793137A (fi) | 1973-01-04 | 1979-10-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3-hydro-imidazotriaziner |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB55373 | 1973-01-04 | ||
| GB55373*[A GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1973-01-04 | Imidazotriazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57260B FI57260B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57260C true FI57260C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=9706420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3900/73A FI57260C (fi) | 1973-01-04 | 1973-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo-/5,1-f/-as-triaziner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3941785A (fi) |
| JP (1) | JPS4995994A (fi) |
| AT (1) | AT336029B (fi) |
| AU (1) | AU474078B2 (fi) |
| BE (1) | BE809369A (fi) |
| CA (1) | CA1005057A (fi) |
| CH (1) | CH618170A5 (fi) |
| DE (1) | DE2364076A1 (fi) |
| ES (1) | ES422001A1 (fi) |
| FI (1) | FI57260C (fi) |
| FR (1) | FR2213058B1 (fi) |
| GB (1) | GB1457873A (fi) |
| IE (1) | IE38681B1 (fi) |
| IL (1) | IL43872A (fi) |
| LU (1) | LU69099A1 (fi) |
| NL (1) | NL7400095A (fi) |
| NO (1) | NO140301C (fi) |
| SE (1) | SE408179B (fi) |
| ZA (1) | ZA739534B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| US4107309A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-15 | American Cyanamid Company | Substituted imidazo[1,2-d]-as-triazines |
| US4096257A (en) * | 1977-05-23 | 1978-06-20 | American Cyanamid Company | Substituted imidazo [1,2-d]-as-triazines |
| US4126444A (en) * | 1977-11-22 | 1978-11-21 | American Cynamid Company | Substituted imidazo (1,5-D)-as-triazin-4-ols, and herbicidal use thereof |
| US4308384A (en) * | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| DD244681A3 (de) * | 1985-12-02 | 1987-04-15 | Zeiss Jena Veb Carl | Vorrichtung zur positionierung von enden flexibler lichtleitelemente |
| US6624181B1 (en) * | 1997-02-28 | 2003-09-23 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination |
| EP2295436A1 (de) | 1997-11-12 | 2011-03-16 | Bayer Schering Pharma AG | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| KR20010072931A (ko) | 1998-08-26 | 2001-07-31 | 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 | 폐 질환 치료 요법 |
| CA2381802C (en) | 1999-08-21 | 2010-12-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of roflumilast and salmeterol |
| CA2449163C (en) * | 2001-05-09 | 2010-07-13 | Bayer Healthcare Ag | New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones |
| GB0113343D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel Heterocycles 2 |
| GB0113344D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel heterocycles 3 |
| DE10130167A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10230604A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
| DE10230605A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| ES2326808T3 (es) * | 2003-04-01 | 2009-10-20 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos de imidazotriazina para el tratamiento de enfermedades cancerosas. |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| KR20080056250A (ko) * | 2005-09-29 | 2008-06-20 | 바이엘 헬스케어 아게 | 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합 |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| EP1991212A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-11-19 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| MX2008014320A (es) * | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP2066355A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-10 | Braincells, Inc. | Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis |
| CN101711153A (zh) * | 2007-06-13 | 2010-05-19 | 拜耳先灵制药股份公司 | 用于治疗听觉损伤的pde抑制剂 |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
-
1973
- 1973-01-04 GB GB55373*[A patent/GB1457873A/en not_active Expired
- 1973-12-18 FI FI3900/73A patent/FI57260C/fi active
- 1973-12-18 NO NO4843/73A patent/NO140301C/no unknown
- 1973-12-18 ZA ZA739534A patent/ZA739534B/xx unknown
- 1973-12-19 AU AU63774/73A patent/AU474078B2/en not_active Expired
- 1973-12-20 IL IL43872A patent/IL43872A/xx unknown
- 1973-12-21 DE DE2364076A patent/DE2364076A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-26 US US05/427,558 patent/US3941785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-28 CA CA189,199A patent/CA1005057A/en not_active Expired
- 1973-12-28 FR FR7346979A patent/FR2213058B1/fr not_active Expired
- 1973-12-31 JP JP49004782A patent/JPS4995994A/ja active Pending
- 1973-12-31 IE IE2345/73A patent/IE38681B1/xx unknown
-
1974
- 1974-01-02 AT AT2374A patent/AT336029B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-02 CH CH9274A patent/CH618170A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-02 LU LU69099A patent/LU69099A1/xx unknown
- 1974-01-03 BE BE139496A patent/BE809369A/xx unknown
- 1974-01-03 SE SE7400062A patent/SE408179B/xx unknown
- 1974-01-03 ES ES422001A patent/ES422001A1/es not_active Expired
- 1974-01-04 NL NL7400095A patent/NL7400095A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO140301B (no) | 1979-04-30 |
| AU6377473A (en) | 1975-06-19 |
| AU474078B2 (en) | 1976-07-15 |
| US3941785A (en) | 1976-03-02 |
| IL43872A0 (en) | 1974-03-14 |
| AT336029B (de) | 1977-04-12 |
| DE2364076A1 (de) | 1974-07-18 |
| FR2213058B1 (fi) | 1977-07-01 |
| IE38681B1 (en) | 1978-05-10 |
| GB1457873A (en) | 1976-12-08 |
| LU69099A1 (fi) | 1974-04-02 |
| SE408179B (sv) | 1979-05-21 |
| ES422001A1 (es) | 1976-08-01 |
| FR2213058A1 (fi) | 1974-08-02 |
| FI57260B (fi) | 1980-03-31 |
| NL7400095A (fi) | 1974-07-08 |
| IE38681L (en) | 1974-07-04 |
| IL43872A (en) | 1979-01-31 |
| JPS4995994A (fi) | 1974-09-11 |
| CA1005057A (en) | 1977-02-08 |
| NO140301C (no) | 1979-08-08 |
| CH618170A5 (fi) | 1980-07-15 |
| ATA2374A (de) | 1976-08-15 |
| BE809369A (fr) | 1974-07-03 |
| ZA739534B (en) | 1974-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57260C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo-/5,1-f/-as-triaziner | |
| US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| FI78097B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tatrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. | |
| Daly et al. | Analogs of caffeine and theophylline: Effect of structural alterations on affinity at adenosine receptors | |
| US3702849A (en) | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| US4289776A (en) | Xanthine derivatives | |
| US5866580A (en) | Quinazoline derivatives and methods of using the same | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3950343A (en) | Pyrroloisoquinoline derivatives | |
| PL212407B1 (pl) | Zwiazek pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, jego zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek oraz sposób wytwarzania zwiazku | |
| US4783530A (en) | 8-arylxanthines | |
| NO134212B (fi) | ||
| US4276295A (en) | 3-Aromatic moiety substituted-4(3H)-quinazolinones, process for production thereof, and use thereof | |
| Sakai et al. | Effects of alkyl substitutions of xanthine skeleton on bronchodilation | |
| Novinson et al. | Adenosine cyclic 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors. 2. 3-Substituted 5, 7-dialkylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidines | |
| US4822800A (en) | Isoquinolinol compounds having cardiotonic and phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties | |
| US5314890A (en) | 1-7 disubstituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their physiologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| US5342841A (en) | Xanthine derivatives | |
| Sinha et al. | Synthesis and antitumor properties of bis (quinaldine) derivatives | |
| US5278186A (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| US3944581A (en) | 5-Substituted-2,4-diphenylpyrimidines | |
| US5378844A (en) | 8-(1-aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives, preparation process and antidepressant, nootropic and psychostimulant composition thereoff | |
| US4176183A (en) | Novel naphthyridines | |
| DD236523A5 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphtyridoncarbonsaeuren | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them |