HU182733B

HU182733B - Process for producing substituted quinazoline-derivatives

Info

Publication number: HU182733B
Application number: HU79II311A
Authority: HU
Inventors: Masayuki Ishikawa; Hiromichi Tanaka; Yukio Eguchi; Shigeru Ito; Yoshimi Takashima; Masahiko Kobayashi
Original assignee: Masayuki Ishikawa
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1984-03-28
Also published as: NZ192392A; AR225028A1; DD150462A5; FR2444671B1; GB2040927B; US4276295A; YU306379A; IT1126577B; DK539979A; GB2040927A; NL7909118A; AU526309B2; SE7910376L; IT7928062A0; NO794135L; DE2950376A1; FR2444671A1; AU5393279A; CH644112A5

Description

(57)KIVONAT

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű szubsztituált kinazolin-származékok előállítására. Az új vegyületek mint értágítók, vérnyomáscsökkentők és antiateroszklerotikus szerek alkalmazhatók az ischaemiás. szívbetegségek, az ischaemiás agyi betegségek, a magas vérnyomás és az ateroszklerozis kezelésére.

A képletben

Rj és R₃ jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport,

Ra jelentése vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol Rj, R₂ és R₃ a gyűrű 5-, 6- és 7-helyzetű, illetve a6-, 7- és 8-helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódik, a megadott sorrendben,

R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, monohalogén-metilcsoport, trihalogén-metilcsoport, vagy hidroxi-metilcsoport,

Q jelentése valamely (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol

Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom,

-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport,

R< jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport vagy nitrocsoport, vagy

Rf és R« együttesen metiléndioxi-csoportot képez, amikor a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

Rr jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-metilcsoport, karboxi-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, -metilcsoport, amino-csoport, di(l—4 szénatomos alkil—amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil>amino-(l-4 szénatomos alkil-csoport,

Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R4 jelentése metilcsoport vagy ha R₁₍ R₂ és R₃ a gyűrű 6-, 7- illetve 8-helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódnak a megadott sorrendben és R4 jelentése hidroxi-metilcsoport, akkor R_s, R_é és R₇ egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.

*5

-1182.733

A találmány tárgya eljárás uj szubsztituált kinazolinonszármazékok előállítására. Az uj vegyületek'mint értágítók, vérnyomáscsökkentők és antiateroszklerotlkua szerek alkalmazhatók az iachaemiás szívbetegségek, az ischaemiás agyi betegségek, a magas vérnyomás és az aüeroszklerozis kezelésére.

Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az uj /1/ általános képletüszubsztituált kinazolinon-származékok és savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben

Rp és Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,

R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-5 szénatomos

Q 1 trrw< — l/αν A 1 r* a r\ r\ n +- m/nl Ό _ Ό An D n m-rt-Ií ** ί í C_._.

jaihoz kapcsolódik a megadott sorrendben,

R. jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, monohalogen-metilcsoport, trihalogén-metllcsoport vagy hidroxi-metilcsoport,

Q jelentése valamely /1/ vagy /2/ általános képletű csoport ahol

Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport vagy nitrocsoport, vagy

Re éa Re együttesen metiléndioxi-caoportót képez, amikor ^J a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

Rn jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ⁽ alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport, nitro-caoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport_} hidroxi-metilcsoport, karboxi-metilcsopört, 1-4 szénatomos alkoxi-karbomil-metilcsoport, amino-csoport, di/1-4 szénatomos alkil/-amino~ vagy di/1-4 szénatomos alkil/ -amino-/l-4 szénatomos alkil/-ca oport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel» hogy ha R, jelentése metilcsoport, vagy ha Rn, Rn es Rg a gyűrű 6-, 7- illetve 8-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódnak a megadott sorrendben és R₄ jelentése hidroxi-metilcaoport, akkor Rg, R< és R? egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő. ² ‘

Ismeretes, hogy a 7-alkoxi-karbonil-6,8-dialkil-l-ftalazon 4-es helyzetben hidroxi-metil-csoportot vagy más szubsztituenst tartalmazó származékai gátoljak a trombózis és az ateroazklerózis kialakulását /3 963 716 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás/ Ismert továbbá, hogy a 3-fenil-4/3H/ -klnazolinon egyik származéka, a 2-metil-3-/o-tolil/-4/3H/-kinazolinon /methaqúalone/szedativ és hipnotikus hatással rendelkezik /lásd Klosa, J. Prakt. Chem., 14, 84 /1961/7·

Azt találtuk, hogy az /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-szarmazékok éa savaddíciós sóik könnyen előállíthatok, csekély a toxieitásuk, és kedvezőbb farmakológiai tu-2182.733 lajdonaágokkal /értágitó, vérnyomáscsökkentő, görcsoldó és antiaterősz kierotikus hatás/ rendelkeznek, mint az ismert vegyületek. Az uj /1/ általános képletű vegyületek hatékony tágító és görcsoldó hatást fejtenek ki a véredényekre, például a koszorúérre és az agyi artériára. Jelentősen csökkentik az erekkel kapcsolatos sima izmok tónusát is.

Az értágitó hatásnak megfelelően az uj /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékok hatékonyan csökkentik és normalizálják a vérnyomást a magas vérnyomásu patkányokat alkalmazó, vérnyomáscsökkentő tesztek során. Emellett azt tapasztaltuk, hogy a koleszterin adagolásával kísérletileg létrehozott ateroszklerozis vizsgálatánál az /1/ általános kepletü uj vegyületek igen hatékonyan gátolták az ateroszklerozist és a koleszterinnek az érfalakra történő lerakodását. Ezek a farmakológiai hatások kiegészítik egymást* és értékes gyógyszer-hatóanyagokká teszik az uj /1/ általános képletű vegyületeket az ischaemiás megbetegedesek - például a szívinfarktus és az agyi infarktus -, a magas vérnyomás és az aterősz kiérotikus megbetegedések kezelésénél.

Ezért a találmány célja az uj /1/ általános képletű szubsztituált 4-kinazolinon-származékok és savaddiciós sóik előállítása.

A találmány további célja hatóanyagként az /1/ általános képletű vegyületeket vagy savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek felhasználhatók az ischaemiás rendellenességek, a magas vérnyomás, az ateroszklerozis és más betegségek kezeléséhez.

Az /1/ általános képletben R^ és Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, például metil-csoportj R₂'jelentése egyenes vagy elágazó széníáncu, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,

Bl. R? és Bx ^a gyűrű 5-, 6- es 7-helyzetu, illetve 6-,7- es 8-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódik, a megadott sorrendben.

Rz*. jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, mono-halogén-metilcsoport, trihalogén-metil-csoport, vagy hidr oxi-met 11-csoport.

Q jelentése valamely /1/ vagy /2/ általános képletű csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom, halogénátom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport; Rg jelentése hidrogénatom, halogénátom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metilcsoport vagy nitroosoport; továbbá R^ és R§ együttesen metlléndioxi-csoportot képezhet, ha a gyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódnak; Rn jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsóport,

1-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, például acetücsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hldroxi-metilcsoport, karboxi-metilesöpört, /1-4 szénatomos allpxi/-karbonil-met ilcaoport, amino-csoport, di/1-4 szénatomos alkil/-aminocsopoft vagy di/kisszénatomazámu alkil/-amino-/kis szénatomszámu alkil/-csoport, előnyösen dl/1-3 szénatomos alkil/-amino-/l-4 szénatomos alkil/-osoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Abban az esetben, ha R4 jelentése metilcsoport, vagy ha R^, R₂ és Rj a gyűrű 6-, 7- illetve 8-helyzetü szénatomjaihoz

-3182.733 kapcsolódik a megadott sorrendben és R^ hidroxi-metilcsoportot jelent, akkor Rj, Rg és Bn nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot.

Az /1/ általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóit úgy állithatjuk elő, hogy valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol Bj_, B₂ és R, jelentése a fenti, egy /111/ általános képletű sav szármáz ékkai, ahol B4. jelentése a fenti? X jelentése halogénatom vagy egy -O-C/O/-R4. általános képletű csoport, ahol B4 jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxil-csoportot vagy acetoxi-csoportot, reagáltatunk, majd a kapott terméket egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a fenti, reagáltatjuk.

Úgy is eljárhatunk, hogy valamely /11/ általános képletű vegyület karboxil-csojaortját reakcióképes csoporttá alakítjuk, éa a /11/ általános kepletü vegyület igy kapott reakcióképes származékát reagáltatjuk egy /IV/ általános képletű aminnal? majd a kapott terméket a /111/ általános képletű savszármazekkal reagáltatjuk.

A fenti, találmány szerinti eljárásokkal nyert reakcióterméket kivánt esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, és ugyancsak kívánt esetben a terméket savval - célszerűen gyógyászatilag elfogadható savval - savaddiclós sóvá alakítjuk.

Az B4 helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, ahol Bi, Bg, Bj és Q jelentése a fenti, az /1/* általános képlettel is jellemezhetők, ahol Bi, B2, Bj és Q jelentése a fenti, B»₄ jelentése hidrogénatom.

Az /1/» általános képletű vegyületeket és savaddiclós sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely /II/» általános képletű vegyületet, ahol Ríj Rg és Rx jelentése a fenti, R* jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámu alkil-csoport, egy /V/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Q jelentése a fenti? majd a kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, és kivánt esetben savval - célszerűen egy gyógyászatilag alkalmas savval - savaddiclós sóvá alakítjuk.

Az /1/ általános képletű uj kinazolin-származékok előállítási lehetőségeit az A., B. és C. reakcióvázlaton mutatjuk be vázlatosan;

Az A. és B. reakcióvázlaton látható reakciókhoz /11/ általános képletű vegyületként például az alábbiakat alkalmazzuk:

2-amino-5-/etoxi-karbónil/-4,6-dimetil~benzoesav,

2-amÍno-4,6-dimetil-5-/pxopoxi-karbohll/-benzoesav,

2-amino-5-/izopropoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoésav,

2-amino-5-/butoxi-kárbonil/-4,6-dimetil-benzoesav,

2-amino-5-/izobutoxi-karbonil/-4,6-dÍmetil-benzoésav,

2-amino-4-/etoxi-karboni1/-3,5-dimeti1-benzoesav,

2-amino-4-/izopropoxi-karbonil/-3,5-dÍmetil-benzoésav,

2-amino-4-/butoxi-karbonil/-3,5-dimetil-benzoesav,

2-amlno-4-/izobutoxi-karbonil/-2,5--dimetil-benzoesav.

A /11/ általános képletű vegyületet önmagában ismert módon állíthatjuk elő? például 4-/alkoxi-karbonil/-3,5-dialkil~ -ftálimid Hoffmann-atrendezésével /lásd Eguchi és Ishikawa, Report of Institute fór Medical and Dental Engineering, Τοίφο Medical and Dental Uniteraity, II, 55 /19727 vagy egy 2.4-/dialkoxi-karbonll/-3,5-dialkil-benzoesav-azid Curtius-átrendezésével.

-4182.733

Az A. éa B. reakcióvázlaton feltüntetett /111/ általános képletű vegyületként például a következőket használhatjuk: hangyaaav, hangyasav-ecetsav-anhidr id, ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, izoproplonsavanhidr id, n-va^savanhidrid, izovajsavanhidrid, valer iansavanhidrid, izovaleriansavanhidrid, trifluorecetsavanhidrid, acetilklorid, acetilbromid, propionilklorid, propioni Ibr óraid, izopropionilklorid, izopropionilbromid, butirilklorid, butirilbromid, izobutirilklorid, izobutirilbromid, izovalerilklorid, izovalerilbromid, hexanoilklorid, hexanoilbroiaid vagy trifluoracetilklorid.

Az A. és B. reakcióvázlaton jelzett /IV/ általános képletü vegyületként például a következő aminokat használhatjuk: ο-, m- és p-klór-anilin, anilin, ο-, m- és p-bróm-anilin, ο-, m- és p-fluor-anilin, ο-, m- és p-toluidin, ο-, m- és p-anizidin, 3,4-dimetoxi-anilin, 3,4-meúiléndioxi-anllin, alfa, alfa, alfa-trifluor-o.-, -m- és -p-toluidin, ο-, m- és p-nitro-anilin, ο-, m- és p-clano-anilin, ο-, m- és p-aminofenol, ο-, m- és p-amino-benzoesav és metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- valamint terc-butil-eszterei, ο-, m- és p-amino-fenil-ecetsav és metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és terc-butil-észterei, ο-, m- és p-amino-acetofenoh, Ν,Ν-dimetil-o-, -m-'és -p-fenilén-diamin, N,H-dietil-ο-, -m- és -p-fenilén-diamin, 2,4-dlklór-anilln,’2,6-diklór-anilin, 2,3*“, 2,4-, 2,5“ és 2,6-xilol, 2,4,6-trimeüil-anilin,

3-klór-2-metil-anilin, 4-klór-2-metil-anilin, 5-klór~2-metoxi-anilin, 3“klór~4-metil-anilin, 4-hidroxi-2-metil-anilin, 2-amino-4-nitro-fenol, 2-amino-5-nitro-fenol, 2-amino-4-klór-fenol, 2-amino-4~metil-fenol, 4-amino-2-nitro-fenol, 4-metoxi-2-nitro-anilin, 2-metoxi~4-hitro-anilin, 2-metoxi-5~nitro-anilin, 2-bróm-4-metil-anilin, 4—/dietil-amino/-2~metoxi-anilin, 2-klór-4-/trifluor-metil/-anilin, 4-klór-2-/trifluor-metil/-anilin, 2-nitro-4-/tlifluor-metil/-anilin, ο-, m- és p-/dimetil-amino-metil/-anilin, ο-, m- és p-/dietil-amino-metil/-anilin, 2-amino-, 3-amino- es 4-amino-piriáin, 3“amino-2-metil-plridin és 3~ -aminο-6-metil-piridin.

Az A. reakcióvázlat szerint valamely /11/ általános képletü vegyületet egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk a /11/ általános képletű vegyület amino-csoportjának acilezése /vagy formilezése/ érdekében, majd a kapott terméket a /IV/ általános képletű aminnal visszük reakcióba.

Ha /111/ általános képletű vegyületként savhalogenidet alkalmaz unkaz acilezéshez, és a /111/ általános képletben R₄ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a /11/ és /111/ általános képletű vegyületek közötti reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban végezzük, dehidrohalogénezo szer, például valamely bázis /mint piridin/ jelenlétében.

Ha /111/ általános képletű vegyületként savanhidr idet, például ecetsavanhidridet használunk, akkor azt feleslegben vehetjük, és oldószer távollétében is dolgozhatunk, mivel a savanhidr id ekkor az oldószer szerepét iá betölti. Ennél az eljárásnál elhagyhatjuk a bázis, például piridin, alkalmazását. Az acilezési reakció még szobahőmérsékleten is lejátszódik, és a reakcióhőmérséklet például szobahőmérséklet és mintegy 150 °G közötti lehet. A reakcióidőt tetszés szerint választjuk meg, az értéke általában 1-12 óra.

-5182.733

Az acilezőszer mennyiségét: a reakciókörülményektől függően választjuk meg, a /11/ általános képletü-vegyületet például 1-3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk a /YL/ általános képletű kiindulási vegyületre számolva. A /11/ általános képletü vegyületet nagyobb mennyiségben használhatjuk, ha oldószerként is kivánjuk egyidejűleg alkalmazni a reagáltatás során.

Az acilezési reakciónál a reakciókörülményektől vagy a feldolgozási körülményektől függően a terméket az /a/ vagy /a/» általános képletű vegyület alakjában kapjuk.

Általánosságban, ha a reakcióhőmérséklet alacsony, vagy ha a reakcióterméket savas közegben kezeljük, az /a/ általános képletű N-acilezett terméket kapjuk fő termékként. Ha viszont a reakcióhőmérséklet magas, akkor a fő termék az /a/’ általános képletű 3>l_í4-benzoxán-származék.

A találmány szerinti eljárás szempontjából azonban nem lényeges, hogy melyik vegyületet kanjuk fo termékként az acilezési reakció során. Ha akár az /a/ altalános képletű vegyületet,’ akár az /a/» általános képletű vegyületet, akar pedig elegyeiket a /IV/ általános képletű aminnal kondenzáljuk,'jó termeléssel kapjuk a kivánt /1/ általános képletű termeket.

Az acilezési reakció termékét elkülönítés és tisztítás titán reagáltathatjuk a /IV/ általános képletű aminnal. Ez azonban nem elengedhetetlen, és az acilezési reakció utáni reakcióelegyet közvetlenül is reakcióba vihetjük a /IV/ általános képletű aminnal. Ez az eljárás előnyös a gazdaságosság szempontjából.

Az acilezési reakciótermék és a /IV/ általános képletű amin közötti kondenzációs reakciót közömbös szerves oldószerben * például toluolban vagy xilolban végezhetjük* valamely kon,denzaloszer jelenlétében. Kondenzálószerként például foszfortrikloridot, sósavat vagy polifoszforsavat alkalmazhatunk. A kondenzálószer mennyisége például 0,3-10 mólekvivalens lehet az /á/ és/vagy /a/’ általános képletű reakciótermékhez viszonyítva. A /IV/ általános képletű amint például 1-3 mólekvivalens mennyiségben használhatjuk az /a/ es/vagy /a/* általános képletű reakciótermék mennyiségéhez képest.

Az /a/ és/vagy /a/’ általános képletű acilezési reakciótermék és a /IV/ általános képletű amin reakcióját célszerűen magasabb hőmérsékleten, például 80-150 °C között végezzük. A reakcióidő például 1-5 óra lehet.

Az alábbiakban részletesebben ismertetjük azt a találmány szerinti eljárást, amikor az En helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó /111/ általános képletű vegyületet használunk.

Ha például /111/ általános képletű vegyületként ecetsavat alkalmazunk, a következőképpen járhatunk el:

A /11/ általános képletű kiindulási vegyületet ecetsavanhidridben oldjuk, majd az oldatot 1-3 órán át forraljuk viszszafolyató hütő alatt. Az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. így 80-95 %-os termeléssel kapjuk az /a/’ általános képletű 3»l»4-benzoxanon-származékot. A kapott /a/* általános képletű terméket a /IV/ általános képletű aminnal reagáltatjuk oldószer, például toluol vagy xilol es kóndenzálószér, például foszfortriklorid jelenlétében. Általában, előnyösen, az /a/* általános képletű vegyület minden móljára 1-2 mól /IV/ általános képletű vegyületet és 0,3-l»b mól foszfor-trikloridot hasz-6182.733 nálunk.

A kondenzálás1 reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet 2-5 órán át hevítjük az elegy forráspontját megközelítő hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután önmagában ismert módon dolgozzuk fel, és az /1/ általános képletű terméket 60-80 %-os termeléssel kapjuk, a /11/ általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva.

Abban az esetben, ha /111/ általános képletű savszármazékként savkloridot használunk, a találmány szerint például az alábbiak szerint járhatunk el:

A /11/ általános képletű vegyületet benzolban vagy toluolban oldjuk, és piridint adunk hozzá a /11/ általános képletű vegyület minden móljára számítva 5-30 mól mennyiségben. Ezután a kevert és jéggel hütött reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,2-3 molekvivalens mennyiségű savkloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 12-24 órán át, majd önmagában ismert módon feldolgozzuk. 60-90 %-os termeléssel kapjuk - a /11/ általános képletű kiindulási vegyületre számítva - az N-acilezett vegyületet. Ez utóbbit foszfortriklorid jelenlétében kondenzáljuk a /IV/ általános képletű aminnal a korábban ismertetett módon, és az ott megadott termeléssel kapjuk az /1/ általános képletű terméket.

Ha az Rzj. helyén hidrogénatomot, tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, az A. reakcióvázlaton feltüntetettt találmány szerinti eljárás kivitelezése például a következőképpen történhet:

A /11/ általános képletű kiindulási vegyületet előnyösen Huffman eljárásával analóg módon forrni!ezzük /Journal of Organic Chemistry, 23, 727-730 /1958/7.

Például egy reaktorba bemérünk a /11/ általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatott 1-3 molekvivalens mennyiségű hangyasavat. Ezután hozzáadunk a hangyasav mennyiségére számított 2-2,5 mólekvivalens mennyiségű ecetsavat. A hangyasav és az ecetsavanhidrid elegyét keverés közben 50-60 °C-ra melegítjük, és 1-2 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük. Keverés és hűtés közben hozzáadunk körülbelül 1 mól /11/ általános képletű vegyületet, és a reakcióelegyet több órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük, és a kivált kristályos anyagot szűrjük. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet szerves oldószerrel extraháljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. Általában 80-90 %-os termeléssel kapjuk a /11/ általános képletű kiindulási vegyület N-fcrmil-származékát.

A formilezett vegyületet oldószerben, például toluolban vagy xilolban reagáltatjuk a /111/ általános képletű aminnal, kondenzálószer, előnyösen foszfortriklorid jelenlétében. A formilezett vegyület mennyiségére vonatkoztatva célszerűen 1-2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk az'amint és 0,3-1,5,móleky vivalens mennyiségben a foszfortrikloridot. A reagáltatás során célszerűen 2-5 órán át tartjuk a reakcióelegyet az oldószer forráspontját megközelítő hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez hideg vizet adunk, nátr iumhidrogénkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, szerves oldószerrel extraháljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. Ilyen módon általában 5θ-8Ο %-os termeléssel kapjuk az /1/ általános képletű terméket.

A B. reakcióvázlaton feltüntetett találmány szerinti el-7182.733 járásváltozat értelmében a /11/ általános képletű kiindulási vegyület karboxil-csoportját reakcióképes csoporttá alakítjuk, és a kapott,termetet először a /IV/ általános képletű aminnal, majd a /111/ általános képletű savszármáz ékkai reagáltatjuk. A karboxil-csopor tót például tionilklorid segítségével alakíthatjuk reakclókepes csoporttá. Ekkor a /11/ általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben, például benzolban reagáltathatjuk. A tionilkloridőt célszerűen 2-10 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a /111/ általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reakcióelegyet 1-5 órán át tarthatjuk olyan hőmérsékleten, amelyen a reakcióelegy enyhe forrásban van. Az oldószert és a tionilklorid feleslegét ezután lepároljuk, a visszamaradó anyagot elkülönítés és tisztítás nélkül oldószerben, például benzolban, diklórmetánban vagy kloroformban oldjuk, éa a /11/ általános képletű vegyület mennyiségére számított 1-3 mólekvivalens mennyiségű /IV/ altalános képletű amint adunk hozzá. Az elegyet 2-20 órán át keverjük szobahőmérsékleten vagy néhány órán at 70-100 °C-on tartjuk. Ilyen módon a /11/ általános képletű vegyület anilid-származékát kapjuk, amely a /b/ általános képlettel jellemezhető. A képletben Rí , Rp. Rj és Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott. Általában 7θ-9Ο %-os termelést érünk el* a /11/ általános képletű kiindulási vegyületre számítva. Előnyösen elkülönítés és tisztítás után a kapott /b/ általános képletű vegyületet oldószerben, például jégecetben oldjuk, és a /111/ általános képletű savszármazékot, ahol X jelentése előnyösen klór- vagy bromatom* hozzáadjuk, például 1-5 mólekvivalens mennyiségben. A reakcióelegyet általában 100-150 °G-on tartjuk 1-5 órán at, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így 50-80 %-os termeléssel kapjuk az /1/ általános képletű vegyületet, a /b/ általános képletű vegyületre vonatkoztatva.

Abban az esetben, ha az R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó /111/ általános képletű savszármazékot használunk, célszerűen úgy járunk el, hogy a reakciókomponenseket kondenzálószer * például foszfortriklorid* sósav vagy polifoszforsav jelenlétében 100-150 °C közötti hőmérsékleten hevítjük. Ha kondenzálószerként foszfortrikloridőt alkalmazunk, akkor a reagáltatást előnyösen oldószerben, például toluolban végezzük.

A B. reakcióvázlaton feltüntetett eljárás kivitelezésénél különösen előnyösen járhatunk el akkor, ha Ra halogén-metil-csoportot jelent. Az igy kapott, az R4 helyén klór-metil-csopörtot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet alkálifémfluoriddal, például káliumfluoriddal hevíthetjük néhány órán át 150-180 °C közötti hőmérsékleten, oldószer, például dimetil-szulfoxid, etilénglikol-dlmetil-éter vagy etilénglikql jelenlétében, és ekkor a megfelelő fluor-metil-származékhoz jutunk.

Az /1/ általános képletű vegyületek körébe tartozó /lb/ általános képletű vegyületet, ahol R^ jelentése hidroxi-metil-csoport, Rp, Rg, Rj és Q jelentése az /1/ képletnél megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, szintén az /1/ általános kepletü vegyületek körébe tartozó /la/ általános képletű vegyületet, ahol Ra jelentése halogén-metil-csoport, Rí; Rp, Rj es Q jelentése az /1/ képletnél megadott, hidrolizálunk. A hidrolízist önmagában ismert módon végezhetjük, közvetlenül sav vagy lúg alkalmazásával. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az /la/ általános képletű halogén-metll vegyületet valamely alifás karbonsav alkálifemsójával, célszerűen nátrium-acetáttal reagál-8182.733 tatjuk, majd az igy kapott /Ic/ általános képletű alkanoiloxi-vegyületet, ahol Ry, R₂, Rx és Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott R’ jelentése kisszénatomszámú alkil-csoport, előnyösen metil-csoport, savval va^y lúggal hidrolizáljuk.

A fentebb ismertetett reakciókat a D, reakeióvázlat mutatja be.

Az /la/ általános képletű vegyület hidrolízisét például a következőképpen végezhetjük:

Az /la/ általános képletű vegyületet oldószerben, például etanolban, dimetil-formamidban vagy dimetll-szulfoxidban oldjuk, és az oldathoz vízmentes nátrium-acetátot adunk 1-3 mólekvivalens mennyiségben. Ezután az oldathoz előnyösen nátriumjodidot vagy káliumjodidot adunk* célszerűen 0,1-0,5 mólekvivalens menynyié égben, az /la/ általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reakcióelegyet 1-5 órán át tartjuk 50-200 °G, előnyösen 100-150 °C_/közötti hőmérsékleten* majd a szokásos módon feldolgozzuk. Általában 50-80 %-os termeléssel kapjuk az/Ic/ általános képletű acetoxi vegyületet, amelyet önmagában ismert módon, savval vagy lúggal hidrolizáljuk. Ilyen módon 50-90 %-os termeléssel jutunk az /lb/ általános képletű vegyülethez, az acetoxi vegyületre vonatkoztatva.

Úgy is eljárhatunk, hogy az acetoxi vegyületet elkülönítés és tisztítás nélkül, közvetlenül hidrolizáljuk savval vagy lúggal.

A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint az /1/» általános képletű vegyületet, ahol Rp, R₂, Rz és Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott R/ jelentése hidrogénatom, a 0. reakcióvázlaton feltüntetett módon is előállíthatjuk. Eszerint valamely /II/’ általános képletű vegyületet. ahol ^2 ^3 Rz jelentése az /1/ általános képletnél megadott, R» jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkil-csoport, e^y /V/ általános kepletü vegyülettel reagáltatunk, ahol Q jelentese az /1/ általános képletnél megadott.

A /II/’ általános képletű vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő, mint a /11/ általános képletű vegyületeket. Példaképpen az alábbi /II/’ általános képletű vegyületeket sorolhatjuk fel:

4- vagy 5-/etoxi-karbonil/-3,5- vagy -4,6-dimetil-2-/metoxi-karbonll/-anilin, - ··

4- vagy 5“/píopoxi-karhonil/-3,5~ vagy -4,6-dimetil-2-/metoxi-karbonil/-anilln,

4- vagy 5~/izopropoxi-karbonil/-3,5“ vagy 4,5-dimetil-2-/metoxi-karbonll/-anilin,

4- vagy 5-/butoxi-karbonil/~3,5“ vagy 4,6-dlmetll-2-/metoxi-karbonll/-anilin,

4- vagy 5-/izobütoxl-kárbönil/-3,5- vagy 4,6-dimetil-2-/metoxi-karbon11/-2,4- vagy 2,5-dietoxi-karbonil-3,5- vagy 4,6-dimetil-anilin,

2-/etoxí-karbönil/-4- vagy -5-/propoxi-karbon11/-3,5- vagy -4,6-dlmeti1-anl1in,

2-/etoxi-karbonil/-4- vagy -5-/izopropoxi-karbon11/-3,5- vagy -4,6-dimetil-anilín,

4- vagy 5-/butoxi-karbonil/-2-/etoxi-karbonil/-3,5- vagy -4,6-dimetil-anilin és

2-/etoxi-karbonil/-4- vagy. -5-/izobutoxi-karbonil/-3,5- vagy -4,6-dimetil-anilin.

Az /V/ általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő,

-9182.733 hogy a megfelelő anilin-származékoü ortohangyasav-észterrel reagáltatjuk /Iáad Meyer éa V/agner, Journal of'the Organio Chemiatry, 8, 239-252 /1943/7.

Az/V/ általános képletű vegyületek közül például a következőket említhetjük meg: . . ..

N,N-difen11-formamidin, N,N-di-/o-tolil/-formamidin, N,N-di-/m-tolil/-formamidin, H,N-di-/p-tolil/-formamidin, N,N-di-/o-, m- vagy p-klór~fenil/-formamidin, N,N-di-/o-, m- vagy p-bróm-fenil/-formamidin, N,N-dl-/o-, m- vagy p-fluor-fenil/- formamidin, N,N-di-/o-, m- vagy p-metoxi-fénil/-formamidin, N,N-di/o—, m- vagy p-etoxi-fenil/-formamidin, N,N-di-/o-, m- vagy p-trifluor-fenil/-formamidin, N,N-di-/o-, m- vagy p-nitro-fenil·/ -formamidin, N,N-di-/2-metil~4-metoxi-fenil/-formamidin, N,N-di-/2-metil~4-etoxi-fenil/-formamidin, N,N-di/2,4-dimetil-fenil/-formamidin, N,N-di-/3,4-dimetil-fenil/-formamidin, N,N-di-/3,4-dlmetoxi-fenil/-formamidin, N,N-di-/3»4-dietoxl-fenil·/-formamidin, N,N-di-/3,4-metiléndioxi-fenil/-formamidin, N,H-di-/2,6-dlklór-fenil/-formamidin, N,N-di-/2,6-difluor-fenil/-formámidin, N,N-di-/2-metil-3,4-di’metoxi-fenil/-formamidin,'

N,N-di-/2-meti1-3»4-diet oxi-fenil/-formamidin, N,N-di-/2-met11-3,4-metiléndioxi-fenil/-formamidin éa N,N-di-/3,4,5-trimetoxi-fenil·/-fórmamidin.

A C. reakcióvázlaton feltüntetett reakciót például úgy végezhetjük, hogy a /II/* általános képletű vegyületet nyitott reaktorban egyenletesen összekeverjük 1-1,2 mólekvivalens menynyiségü /V/ általános képletű vegyülettel, majd a reakcióelegyet 150-250 °C-on, előnyösen 200 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióidőt az alkalmazott /V/ általános képletű vegyülettől és a reakcióhőmérséklettől függően választjuk meg. Ha 200 °G körüli hőmérsékleten dolgosunk, 1-5 órás reagáltatást alkalmazhatunk. A reakcióelegyet alkalmas szerves oldószerben oldjuk, és a melléktermékként képződő /VI/ általános képletű anilin-származékoü eltávolítjuk, például híg sósav-oldattal végzett extrakcióval. A szerves oldószert lepároljuk,' a maradékot elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, például átkristályositással vagy oszlopon végzett kromát ogr afal ás sál. A végterméket 50-80 %-os termeléssel kanjuk.

Kívánt esetben az /1/ általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő; A sóképzéshez használhatunk szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat vagy hidrogénbromidot, vagy pedig' szerves savakat, például oxálaavat, maleinsavat, borkősavat, stb.

Az /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékot vagy savaddíciós sóit tehát a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol Rj.,

Rp és Rx jelentése az /1/ általános képletnél megadott, egy /111/ általános képletű savszármazékkal, ahol R₄ jelentése az /1/ általános képletnél megadott, X jelentése hsilogénatom vagy egy —0—0/0/-R4 általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxil-csoportot vagy acetoxi-csoportot, reagáltatunk, majd a kapott terméket egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott, reagáltatjuk; vagy

-10182.733 b/ valamely /11/ általános képletű vegyület karboxil-csoportját .reakcióképes csoporttá alakítjuk, és¹ a /11/ általános képletű vegyület igy kapott reakcióképes származékát egy · /IV/ általános képletű aminnal , ahol Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott, reagáltatjuk, es a kapott terméket egy /111/ általános képletű savszármazekkal, ahol R4 jelentése az /1/ általános képletnél megadott, X jelentése az a/ eljárásváltozatnál megadott, reagáltatjuk; vagy általános képletű azubsztituryógyászatilag alkalmas savadsl szokásos folyékony vagy szlalkalmazásával gyógyszerkéc/ az /1/ általános képletű vegyületek körébe tartózó /I/’általános képletű vegyület előállítására, ahol Ρχ, R?, ^3 és Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott, R’n jelentése hidrogénatom, valamely /II/’ altalános képletű vegyületet, ahol ϊ?χ, Kg ^{éa e}3 jelentése az /1/ általános képletnél megadott, R’ jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámu alkil-csoport, egy /V/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Q jelentése az /1/ általános képletnél megadott;

Végül egy kapott /1/ általános képletű vegyületet adott esetben hidrolizálunk vagy redukálunk, és kívánt esetben savval - célszerűen egy gyógyászatilag alkalmas savval - savaddíciós sóvá alakítunk.

A találmány szerint az /1/ ált kinazolinon-származékot vagy £ diciós sóját a gyógyszerkészitesní lárd higitóazer vagy vivőanyag/ok sgitménnyé alakíthatjuk. Az értágitó, vérnyomáscsökkentő és antiateroszklerotlkus hatású hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészitményt felhasználhatjuk az ischaemiás szív rendellenességek, az ischaemiás agyi rendellenességek, a magas vérnyomás, az ateroszklerozis stb. által kiváltott megbetegedések kezelésére.

A gyógyszerkészítmény előállításához folyékony vagy szilárd hlgitószerként vagy vivőanyagként az alábbiak jöhetnek például számításba: '

Szilárd vivőanyagok, mint nátr iumklor id, glukóz, laktóz, keményítő, szacharóz, magneziumsztearát, oetilalkohol, kakaóvaj, vagy cetviasz.

Folyékony vivőanyagok, mint desztillált viz, izotóniás nátriumklorid-oldat, Ringer-oldat, Locke-oldat, polietilén-glikol, propiléngllkol, etilalkohol, glicerin vagy növényi olajok.

Ά találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet például por, granulátum, tabletta, kapszula, szuszpenzió, oldat stb.

A hatóanyagból alkalmazott napi dózis általában 1-100 mg/kg, a pontos értéke azonban számos tényezőtől, igy a beteg állapotától, a beadás módjától stb. függ.

Azt, hogy a gyógyszerkészítmény milyen mennyiséget tartalmazzon az /1/ általános képletű vegyületből vagy savaddíciós sójából, különböző tényezőktől - például a gyógyszertormától, a beadás módjától stb. - függően választjuk meg. Általában a gyógyszerkészítmény 1-80 súly % hatóanyagot tartalmaz.

Az /1/ általános képletű vegyületek farmakológia! vizsgálatát a későbbiek során mutatjuk be.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük:

1. példa

Ecetsav-hangyasav-anhidridet állitunk elő /azonban nem különítjük el/ oly módon, hogy 30 ml ecetsavanhidrid és 14,5 ml

-11182.733 %-os hangyasav elegyét 2 órán át hevítjük 50-60 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük le, és részletekben, keverés közben hozzáadunk 15,0 g 2-amino-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dlmetil-benzoesavat. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd jeges vizbe öntjük. A csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk.

14,2 í? kristályos anyagot kapunk, amelyet etilacetát és n-hexán elegyeből átkristályositunk. így 11,7 g /69,0 %/ tiszta 2-/fornil-amino/-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesavat kapunk, op. 146,5-147,5 C.

1,06 g 2-/formll-amino/-5“/etoxi-karbonil/~4,6-dlmetil-benzoesavat és 0,52 § o-amino-fenolt 30 ml toluolban szuszpendálunk, és a szobahőmérsékletű szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 0,22 ml foszfortriklorid 10 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk 130 °G-on visazafolyató hütő alatt, majd szobahőmérsékletre hütjük, telitett vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesitjük, vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves oldószert lepároljuk, és a maradékot etanol és n-hexán elegyéből át kristályősitjuk. 0,87 g /64,5 %/ 6-/etoxi-karbonil/-3-/2-hidroxi-fenil/-5,7-dimetil-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 197-198 °C.

MMB spektrum: /deutero-dimetil-szulfoxid/ o-ért ékek:

1,35 /triplett, 3H/» 2,36 /szingulett, 3H/, 2,68 /szingulett, 3H/, 4,38 /kvartett, 2H/, 6,90-7,50 /multiplett, 5H/, 8,05 /szingulett, 1H/, 9,90 /kiszélesedés, 1H/.

2. példa

14,5 ml 90 %-os hangyasavhoz hozzáadunk 30 ml ecetsavanhidridet, az elegyet felmelégitjük, éa 2 órán át 50-60 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre hütött elegyhez ezután keverés közben részletekben hozzáadunk 15,0 g 2-amino-4-/etoxi-karbonil/ -3,5-dimetil-benzoesavat. A reakcióelegyet további 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vizbe öntjük. A képződő csapadékot szűrjük, etilacetát és n-hexán elegyeből átkristályositjuk. 11,8 g /70,5 %/ 2-/formil-amino/-4~/etoxi-karbonil/-3,5-dimetil-benzoesavat kapunk, op.144,5-146 °G.

1,1 g 2-/formil-amino/-4~/etoxi-karbonil/-3,5-dimetil~ benzoesavat és 0,7 g o-amino-benzoesav-etil-észtert 30 ml toluolban szuszpendálunk, és a szobahőmérsékletű szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 0.3 ml foszfortriklorid 10 ml toluollal' készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk 130 °G-on, majd lehűtjük, telitett vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályos ltjuk. Ilyen módon 1,01 g /62 %/ 7-/etoxi-karbonil/-3-/2-/etoxi-karbonil/-fenil7-6,8-dimetil-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 116-117 °G.

MMR spektrum: /deuterokloroform o- értékek:

1,04 /triplett, 3H/, 1,42 /triplett, 3H/, 2,42 /szingulett, 3H/, 2,61 /szingulett, 3H/, 4,16 /kvartett, 2H/, 4,48 /kvartett 2H/, 7,30-8,30 /multiplett, 6H/.

-12182 733

0,79 β 7~/etoxi-karbonil/-3-/2-/etoxi-karbonil/-fenil7-4/3Η/-6,8-dimetil-kinazolinont 50 ml etanolban’ oldunk, éa az oldathoz hozzáadjuk 0,16 g kálimhidxoxid 5 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át tartjuk 60 °C-on, majd vízzel hígítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot sósavval megsavanyitjuk, és kloroformmal extraháljuk.

A kloroformos extraktumot vizzeí mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályoaitjuk. 0,46 g /63 %/ 7-/etoxi-karbonil/-3-/2-karboxi-fenil/-6,8-dimetil-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 207-209,5 °C.

3· példa g 2-amino-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesav 40 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályositva 3,8 g /95 %/ 6-ⁱ/etoxi~karbonil/-2,5,7-trimetil-3,l,4-benzoxazont kapunk, op. 118-119 °C.

2,9 g fenti benzoxazon, 1,22 g o-toluidin és 20 ml toluol elegyehez keverés közben hozzáadjuk 1*6 g foszfortriklorid 8 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszaf olyató hütő alatt, majd lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával me^lugosltjuk, és a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályositjuk.

4,17 g /84,7 %/ 6-/etoxi-karbonil/-3-/o-tolil/-2,5,7~trimetil-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 129-130 °C.

H MMR spektrum: /deuterokloroform/ - -értékek:

1,44 /triplett, 3H/, 2,14 /szingulett, 3H/, 2,45 /szingulett, 3H/, 2,75 /szingulett, 3H/, 2,94 /szingulett, 3H/, 4,50 /kvartett, 211/, 7,35-7,53 /multiplett, 5H/.

4. példa g 2-aniino-5-/etoxl-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesav, ml benzol éa 0,7 ml piridin elegyéhez keverés és jeges vízzel történő hűtés közben hozzáacsepegtetjük 0,6 g acetilklorid 5 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át forraljuk viaszafol^ató hütő alatt. Lehűtés után az elegyet hig sósav-oldattal rázzuk össze, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes, savas fázist etilacetáttal extraháljuk, éa az egyesitett szerves Oldatokat vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szántjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradék vizes etanolból átkfistályositva 1,02 g 2-/acetil-amino/-5~/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesavat kapunk, op. 170-171 °C.

g 2-/acetil-amino/-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesav, 0,65 g o-klór-anilin és 30 ml toluol szobahőmérsékletű elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 0,3 ml foszfortriklorid 10 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd lehűtjük* és jeges vizbe öntjük. A vizes fázist nátriumkarbonát hozzáadásával meglugositjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert le13

-13182.733 pároljuk. A maradékot vizes etanolból átkr istályos itva 0,840 g /65 %/ 5~/2-klór-fenll/-6~/etoxi-karbonil/-2,5,7“tr imetil-4/5H/-kinazolinont kapunk, op. 151-152 °0.

ljj Ü.S spektrum : /deuterokloroí'orm/ - értékek:

1,42 /triplett, 5H/, 2,21 /szingulett, 5H/, 2,46 /szingulett, 5H/, 2,81 /szingulett, 511/, 4,50 /kvartett, 211/, 7,50-7,85 /multiplett, 5H/.

5. példa g 2-amino-4-/etoxi-karbonil/-5,5-dimetil-benzoesav, 20 ml vízmentes benzol és 0,7 ml piridin jeges vizzel hütött elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetjük 0,450 g acetilklorid 5 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd hig sósav-oldattal rázzuk össze. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes, savas fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat vizzel mossuk, vízmentes nátriumssulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályositva 0,84 g 2-/acetil-amino/-4~ /etoxl-karbonil/-5,5-dimefcil-benzoosavat kapunk* op. 164 °ö.

A fenti karbonsav, 0,58 g m-klór-anilin es 50 ml toluol szobahőmérsékletű elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 0,18 ml foszforklorid 10 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, lehűtjük, és jeges vizbe öntjük. A vizes fázist telített vizes nátriumkarbonát-oldattal meglugositjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumokat e^yesitjük* vizzel mossuk, vízmentes nátriumsz ulf áton szárítjuk, es az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból át kristályosítjuk. Ilyen módon 0,67 g /60 %/ 5~/m-klór-fenil/-7~/etoxi-karbonil/-2,6,8-trimetil-4/5H/-kinazolinont kapunk, op.150,5-151,5 °C.

MvIR spektrum: /deuterokloroform/ -értékek:

1,45 /riplett, 5h/, 2,25 /szingulett, 5H/, 2,41 /szingulett/, 5H/, 2,58 /szingulett, 5H/, 4,47 /kvartett, 2H/, 7,05-7,55 /multiplett, 4H/, 7,91 /szingulett, 111/.

6. példa

Nyitott lombikba bemérünk 0,60 g 2-amino-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesav-metil-észtert és 850 ml N,N-difenil-formamidint, és az elegyet 200 °C-ra melegítjük* miközben időnként összorázogatjuk. A reakcióelegy hőmérsékletet 1,5 órán át tartjuk 200 °C körüli értéken, majd lehűtjük, az elegyet etilacetátban felvesszük, és az etilacetátos oldatot hig sósav-oldattal, majd vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk·

Az oldószert lepároljuk* a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk es vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,556 g /71,9 %/ 6-/etoxi-karbonil/-5,7-dimetil-5-fenil-4/5H/-kinazolinont kapunk, amely 102-105 °C-on olvad.

MMR spektrum: /deuterokloroform/ '-értékek:

1,45 /triplett, 5H/, 2,48 /szingulett, 5H/, 2,85 /szingulett, 511/, 4,48 /kvartett, 2H/, 7,50-7,90 /multiplett, 6H/, 8,14 /szingulett, 1H/.

7. példa

0,500 g 2-amino-4-/etoxi-karbonil/-5,5-dimetil-bensoesav14

-14182.733

-metil-észter éa 0,640 g N,N-bisz/o-klór-fenil/-f ormamidin elegyét 200 °0-ra melegítjük nyitott lombikban, időnkénti rázogatás közben. Az elegy hőmérsékletét 1,5 órán át 200 °C körül tartjuk, majd lehűtjük, és az elegyet etilacetátban felvesszük.

A szerves oldatot híg,sósav-oldattal, majd vizzel mossuk, vizmentes magnéziumszulfáton száritjuk, és az oldószert leparoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,385 g /54 %/ 3-/2-klór-fenil/-7-/etoxi-karbonil/-6,8-dimetil-kinazolinont kapunk. Etanolból végzett átkristályositás után op. 151-152 °C.

MMR spektrum: /deuterokloroform/ F-értékek:

1,49 /triplett, 3H/, 2,46 /szingulett, 3H/, 2,62 /szingulett, 3H/, 4,48 /kvartett, 2H/, 7,30-7,70 /multiplett, 4H/, 7,93 /szingulett, IH/, 8,06 /szingulett, IH/.

8.-51. példa

2-amino-5-/etoxi-karbonil/~4,6-dimetil-benzoesavból kiindulva az 1, 3·, 4. és 6. példában ismertetett módon járunk el. 50-80 %-oa termeléssel kapjuk az I. táblázatban feltüntetett /VII/ általános képletű vegyületeket.

I. táblázat

Példa A /VII/ általános képletben Op. Átkristályoszáma °C sitó oldószer ^;,4

8.	H	o-f luor-fenil-	172,5-173	etanol/viz
9.	H	p-fluor-fenil-	138-139	etanol/viz
10.	H	o-klór-fenil-	124-124,5	etanol/viz
11.	H	m-klór-fenil-	136-137	etanol/viz
12.	H	p-klór-fenil	131,5-132,5	etanol
13.	' H	p-bróm-fenil	140-141	etanol/viz
14.	H	o-tolil-	90-91	etanol/viz
15.	H	m-tolil-	84-85	etanol/viz
16 i	H	p-tolil-	124-124,5	etanol/viz
17.	H	p-metoxi-fenil-	126-127	etanol
18;	H	3,4-dimetoxi-fenil-	145-146	etanol/viz
19.	H ·	3,4-metiléndioxi-
	-fenil	168-169	etanol/viz
20.	H	3,4,5-tr imet oxi-fenil	152-153	etanol/viz
21.	H	o-nitro-fenil-	119-120	etanol
22.	H	m-nitro-feni -	156-157	etanol
23.	H	p-nitro-fenil-	166-167	etanol
24.	H	o-/trifluor-meti1/-fenil	123,5-124	etanol
25.	H	m-/tr ifluor-meti1/-fenil	137-138	etanol/viz
26. ’	H	o-ciano-fenil-.	167-168,5	etanol
27- '	H :	p-/dimetil-amino/-	hidroklorid	• •
		-fenil-	155-156	.etanol
28. ’	H -	o-/etoxi-karbonil/- -fenil-	158,5-160	etanol/viz
29- ’	H '	m-/etoxi-karbonil/-	105-106	etanol
		-fenil- .	- .·-·. · ; ,

-15182.733

I. táblázat /folytatás/

Példa száma	A /VII/ általános képletben Op.	Átkristályosító oldószer
E₄	Q	°C
30.	H	p-/e t oxi-kar b on i1/-fenil-	128,5-129,	,5 etanol
31.	H	o-karboxi-fenil-	178-188	etanol
32.	H	p-/etoxi-karbon il-metil/-fenil-	161-162	etanol
33.	H	p—/kar b oxi-met i 1/-fenil-	210-211	etanol
34.	H	p-acetil-fenil	166-167	etanol
35-	H	2-metil-3-piridil-	107-109,5	e t an 01/n-hexán
36.	H	6-metil-3-pl*idil-	138-140	etanol
37.	CH, -	0-/tr ifluormet i1/-	104-105	etanol/etiléter
	P	-fenil-
38.	CH,-	o-/etoxl-karbonil/-	123-125	etanol/viz
	P	-fenil-
39.	GHj-	o-karboxi-f en il-	189-190	e t an 01/n-he xán
40.	CH,-	p-/e t oxi-kar b on i1-	144-145	e t an 01/n-he xán
	P	-metil/-fenll-
41.	CH,-	p—/kar boxi-me til/~	201-202	aceton
	P	-fenil-
42.	CH,-	o-ciano-fenil-	151-152	etanol/n-hexán
43.	CH3-	o-nitro-fenil-	129-129,5	etanol
44*	CHj-	3,4-dimetoxi-fenil-	70-72	etanol
45.	CHj-	3,4-metiléndioxi- fenil-	164-165	etilacetát/éter
46.	CHj-	o-acetil-f enil-	149-150	etilacetát/éter
47.	CHj-	p-acetil-fenil-	80-81	etilacetát/éter
48.	CH,	4-ta.i dr oxi-2-me t i 1-	202-203	etanol/n-hexán
	P	-fenil		' -
49.	CH,-	2-ki ór-4-/e t oxi;-	162-163	etiléter
	P	-karbonil/-fenil-
50.	CHj-	3-piridil-	114-115	etanol/n-hexán
51.	CEj-	o-tolil-	158-159	etanol
	52.-83.	példa

2-Amiüo-4-/etoxl-karbonil/-3,5-áimetil-benzoesavból kiindulva a 2.,5· és 7· példában ismertetett módon járunk el. 50-80 %-os termeléssel kapjuk a II. táblázatban feltüntetett /VIII/ általános képletű vegyületeket.

-16182.733

Át kristályosító oldószer

II. táblázat

Példa száma

52.

53.

54.

55.

56. 5758.

59.

60. 61. 62.

6364.

65.

66.

67.

68.

69.

70. 71 · 72.

·

74.

75.

76.

77.

78.

79·

80.

81.

82.

83.

*A /VIII/ általános képletben Op.

R₄ Q °0

H	fenil- 154-155	etilét er/n-hexán
H	m-fluor-fenil- 148-149	etanol
H	m-klór-fenil- 145-146	etanol
H	o-bróm-fenil- 155-156	etanol/viz
H	o-tolil- 110,5-111,5	-etanol/viz
H	o-metoxi-fenil- 153-154	etanol
H	m-metoxi-fenil- 126-127	etanol
H	o-nitro-fenil- 1/7-178	etanol
H	m-olano-fenil- 168-169	etanol/kloroform
H	p-ciano-fenil- 189-190,5	etanol/kloroform
H	p—/etoxi-karbonll/-123-124 -fenil-	etanol/viz
H	p-hidroxl-fenil- 127-130	etanol/n-hexán
H	m-/dimetil-amino/- hidroklorid	: etanol/etil-
	-fenil ’ 145,5-146,5	acetát
II	p-/dimetil-amino/- hidroklorid -fenil- 151-152,5	: etanol
H	o-/trifluormetil/- _1r,,. -fenil- 174-175	etanol
H	2-nitrο-4-tr lf luor--, 00 metil-fenil- 188-189	etanol
H	m-/etoxi-karbonil/-_{n η} ,r· -fenil- 1J4-155	etanol
H	m-/hidroxi-metil/- , ,_o ,,_n-fenil- 138-139	etanol/etiléter
CH_r	o-tolil- * 138,5-139	etanol
oh₅- ch₅-	o-/etoxi-karbonil/-fenil 129-130 p-/etoxi-karbonil/-	etanol/viz
etanol
-fenil- 155-154
CH₅-	p-karboxi-fenil- 228-230	etanol
ch₃-	m-hidroxi-fenil- 133-135	etiléter
OH'-	p—/hi dr oxi-me t i l/~ -fenil- 160-161	etanol
ch₃-	2,6-diklór-fenil- . 178-179	etanol/viz
OH,-	p-/dimetll-amino/- hidroklorid	• •
2	-fenil 206-208	etanol
oh₅-	o-klór-fenil- 154,5-155,5	etanol/n-hexán
OH,-	o-nitró-fenil- 1/8,5-179,5	etanol
o-/trifluor-metil/-	-
	-fenil 132-133	etanol
ch₅-	3-klór-2-metil-fenil-189,5-190	etanol
CH,- <4-	p-acetll-fenll- · 185-186	etanol/viz
o-/dimetll-amlno- 153-155	etanol/éter
	-metil/-fenil-
	hidroklorid 153-155

-17182.733

84. példa

0,500 g 2-amlno-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoe-. sav, 15 ml benzol éa 0,3 ml piridin elegyéhez jeges hűtés közben, keverés mellett hozzácsepegtetjük 0,323 g izobutlrll-klorid 2 ml benzollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át forraljuk viaszafolyató hütő alatt. Lehűtés után az elegyet hig sósav-oldattal rázzuk össze, és hagyjuk, hogy a fázisok szétváljanak. Az enyhén savas vizes fázist etilacetáttál extraháljuk, az egyesitett szerves oldatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk; A maradékot etiléter és n-hexán elegyéből átkristályosit juk. 0,523 g

5-/etoxi-karbonil/-2-/izobutíril-amino/-4,6-dlmetil-benzoesavat kapunk.

0,400 g 5-/®toxi-karbonil/-2-/izobutiril-amino/-4,6-dimetil-benzoesav, 0,320 g o-klór-anilin és 20 ml toluol elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,179 g foszfortriklorid 5 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk vlsazafolyató hütő alatt, majd lehűtjük, és jeges vízbe Öntjük. A vizes fázist nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával meglugosltjuk, majd a toluolos fázist leválasztjuk.

A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumókat egyesitjük. vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Benzol és kloroform 10:1 térfogatarányu elegyével végzett elució és etanolos átkriatályositás után 0,180 g /34,7 %/ 6-/etoxl-karbonll/-2-izöpropll-3-/2-klór-fenil/-5»7-dimetll-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 115-116 °G.

MMR spektrum: /deuterokloroform/ σ-értékek:

1,23 /dublett, 2H/, 1,34 /dublett, 2H/, 1,43 /triplett, 3H/, 2,13-2,70 /multiplett, IH/, 2,45 /szingulett, 3H/, 2,81 /3zingulett, 3H/, 4,49 /kvartett, 2H/, 7,25-7,80 /multiplett, 5H/.

85.-87· példa

A 84. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy lzobutiril-klorid helyett az alábbi savkloridokat alkalmazzuk. Az alábbi kinazolinon-származékokat kapjuk 30-50 %-os termeléssel:

Op. és átkristalyositó oldószer száma Sav klorid Termék

85·	n-propionil- -klorid	3-/2-klór-fenil/-6-/etoxi-karbonll/-2-etil-5,7-dimetil-4/3H/-kipazolinon	104-105 0 etanol/nhexán ·
86 *	h-butiril- -klorid	3-/2-klór-fen il/-6-/etoxi-kar bon i1/-5,7-d imet i1-2-n-propll-4/3H/-kinazolinon	88-89 etanol
87-	n-hexanoll- -klorid	2-n-amil-3-/2-klór-feníl/-6-/etöxi-karbon11/-5,7-dimetil-4/3H/-kinazolinom	79-80 °0 etanol

-18182.733

88. példa

0,8 g 2-amino-5-/otoxi-karbonil/~4,6-dimetil-benzoesav, ml vízmentes benzol és 0,5 ml piridin elegyéhez keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,4 ral klór-acetil-klorid 5 ml benzollal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd hig sósav-oldattal rázzuk össze. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesitjük, vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szántjuk, és bepároljuk. A maradékot etiíéter és n-hexán elegyéből átkristályosit juk. 0,65 S 2-klór-acetil-amino-5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetll-benzoesavet kapunk, op. 124-125 °C.

0,65 g 2-klór~acetil-amino~5-/etoxi-karbonil/-4,6-dimetil-benzoesav, 0,5 g o-klór-anilin és 30 ml toluol elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 0,5 g foszfortriklorid 10 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet enyhén forraljuk 3 órán át visszafolyató hütő alatt, majd lehűtjük és jeges vízben öntjük.

A vizes fázist telitett vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Benzol és kloroform 5:1 térfogatarányú elegyével· végzett elucló és etiléter és n-hexán elegyéből történő átkristályositás után 0,45 g 2-/klór-metil/-3-/2-klór-fenil/-6-/etoxi-karbonil/-5,7“dimetil-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 94-95 °C.

0,45 g fenti kinazollnon, 0,5 g vízmentes nátriumacetát és 20 ml etanol elegyét 5 órán at forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A képződő koncentrátumot vizzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháltak. Az etilacetátos extraktumot vizzel mossuk, vízmentes magneziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, és 10 ml abszolút etanolban oldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk 0,010 g fémnátrium*1 ml abszolút etanollal készített oldatát.

A reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd Dowex-50W-X8 hozzáadásával semlegesítjük. A gyantát szűrjük* és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etiléter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. Ilyen módon 0,42 g

3-/2-klór-fen il/-6-/et oxi-kar b on il /-2-hidr oxime t il-6,7~dime~ üil-4/3H/-kinazolinont kapunk, 151-152 ^X°G.

•’ή MIffi spektrum: /de ut erő kloroform/ '>-értékek:

1,48 /triplett, 3H/, 2,52 /szingulett, 3H/, 2,88 /azingulett 3H/, 4,19 /szingulett, 2H/, 4,20 /kiszélesedés, 1H/, 4,63 /kvartett, 2H/, 7,52-7*81 /multíplett, 5H/.

89. -91. példa

A 88. példában ismertetett módon állítjuk elő az alábbi kinazolinon-származékokat:

89. példa: 6-/etoxi~karbonil~2-/hidroxi-metil/-5,7-dimetil-3/o-tolil/-4/3H/-kinazolinon: op. 130,5-131,5 °0, átkristályositás etanol és n-hexán elegyéből.

90. példa: 6-/etoxi-karbonil/-2-/hidroxi-metil/-5,7-dimetil-3-/3,4-dimetoxi-fenil/-4/3H/~kinazolinon: op. 181-182 °C, átkristályosítás etanol és n-hexán elegyéből.

-19182 733

91. példa: 6-/etoxi-karbonil/-2-/hidroxi-metil/-5,7-dimetil-3-/3,4—metiléndioxi-fenil/-4/3H/-kinazolinon: op. 159-161 °C, át kristályosítás etanol és n-hexán elegyéből.

92. példa

6-/Etoxi-karbonil/-2,5,7-trimetil-3-/o-nitro-fenil/-4/ /3H/-klnazolinont /amelyet a 43 példa szerint állítunk elő/ Raney-nikkel katalizátor és hidrazin-hidrát jelenlétében hidrogén atmoszférában redukálunk. 3-/o-Amino-fenll/-6-/etoxi-kárbonil/-2,5,7-trimetil-4/3H/-kinazolinont kapunk, op. 168-169,5 °C /etanol es éter elegyéből végzett átkristályosítás után/.

Az erekre gyakorolt relaxációs hatás vizsgálata

2,5-3 kg súlyú albínó patkányokat elvéreztettünk: gyorsan átmetszettük a mellkasi aortát* a nagyobb bélfodor-artériát és a baziláris artériát. Az artériákról eltávolítottak a zsir- és kötőszöveteket, majd közelítőleg 45 °-os szögben a hossztengelyre, csikókra vágtuk fel őket. A csikók 2,5 mm szélesek és 30 mm hosszúak voltak az aorta esetében * 2 mm szélesek és 25 mm hosszúak a bélfodor-artéria esetében, végül 1 mm szélesek és 20 mm hosszúak a baziláris artériánál. Az egyes kísérleteket hagyományos szövetfürdőben végeztük. A fürdőben alkalmazott oldat összetétele a következő volt /millimoláris koncentrációban/: nátrlumklorid 115,0; kálium-klorid 4,7; kálóiumklőrid /CaC^.210,0/ 2,5; magnéziumklorid /MgClg.eH^O/ 1,2; nátri- umhldrog énkarbonát 25; káliumdihidrogénfoszfát 1,2; glukóz 10.0.

A szövetfürdőként alkalmazott oldatokat 37 °0-on tartottuk* s 95 % oxigénből és 5 % széndioxidból álló gázelegyet buborekoltattunk at rajtuk. Az ércsikok felső végét selyemszál segítségével egy elmozdulást jelző készülék karjával kötöttük össze. Az aortara, a bélfodor-ar tér iára illetve a baziláris artériára alkalmazott kezdeti nyugalmi feszítés 1,5 g, 1 g illetve 0,5 g volt.

A kísérletek megkezdése előtt hagytuk, hogy az ércsikok és az oldat között egyensúly alakuljon ki 2 óra alatt. Ennek ' során az oldatokat 30 percenként friss oldatokra cseréltük ki.

Az egyensúly kialakítása után összehúztuk az ércslkokat olyan módon, hogy 20 millimól káliumkloridot adtunk az oldathoz az aorta esetén. 25 millimól káliumkloridot pedig a kétféle artéria esetén. Amikor a káliumklorid hozzáadásával kiváltott' éröSszehuzódás maximális értékű lett, hozzáadtuk a fürdőhöz a vizsgált /1/ általános képletű vegyület dimetil-azulfoxidos oldatát a III. táblázatban megadott koncentrációban, és mértük a létrejött relaxációt. A dimetil-szulfoxid koncentrációja nem haladta meg a 0,3 %-ot.

Minden egyes kisérletsorozat végén papaverint adtunk a fürdőhöz 3 x 10~4 mól koncentrációban az aorta esetén, lxl0*“4 mól koncentrációban a bélfodor-artéria és a baziláris artéria ' esetén. A papaverinnel elért relaxációt 100 %-nak vettük. A IU. táblázatban feltüntetett vegyületek relaxációs hatását a papaverinnel kiváltott maximális relaxáció százalékában fejeztük ki. Minden egyes vegyülettel három vizsgálatot végeztünk, és a kapott három eredmény átlagát tekintettük a relaxációs hatás mértékének.

-20182.733

III. táblázat

	Mellkasi aorta	Relaxációs hatás, %
Béliodor-artéria	Bazilárls artéria
Vegyület /példa az/	3x10⁵ M		3x10-6 m
3xl0~^b M
papaverin /kontroll/	52 + 2,1	42 + 5,0	²¹ + 5,3
metagaion	5 + 3,6	nincs adat	nincs adat
7-/et oxi-kar b on11/-6,8-dimetil-4~/hldr-	-19 + 1,2	nincs adat	nincs adat

oxi-me t il/-l-ft alazon

7-/et oxi-kar b on i1/-6,8-dimetil-l-ftalazon	0	0	0
14.	42+6,2	2 + 2,8	25 + 3,8
10.	51 ± 7,0	29 + 3,7	57 + 14,9
24.	30 + 4,4	37 + 18,7	51 + 12,3
21.	31 ± 3,9	7 * 5,7	44 + 9,0
3.	47 + 6,4	9 + 12,9	49 + 10,2
4.	68 + 7,5	41 + 6,7	62 + 9,6
37.	61 + 7,5	24 + 8,2	80 + 9,6
43.	64 + 10,3	37 + 5,7	70 + 14,4

Az akut toxicitás vizsgálata

A vizsgálandó /1/ általános képletű vegyületeket Tween 80-at’ tartalmazó, vizes, 0,5 %-os karboxl-metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót orálisan adtuk be egereknek. Megszámoltuk, hogy a beadást követő 8 nap folyamán hány állat pusztult el. Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.

IV. táblázat

Vegyület Dózis Elpusztult egerek száma /pálda száma/ Vizsgált egerek száma

14.	300 mg/kg	0/6
10.	300 mg/kg	0/6
24.	300 mg/kg	0/6
21.	300 mg/kg	0/6
3.	300 mg/kg	0/6
4.	300 mg/kg	0/6
37-	300 mg/kg	0/6
43.	300 mg/kg	0/6

Claims

Szabadalmi Igénypontok

1. Eljárás /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származekok, ahol és B^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,

B_? jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol Εχ, B₂ és R, a gyűrű 5-, 6- és 7-helyzetü, illetve 6-, 7- es 8-nelyzetü szénatomjaihoz kapcsolódik a megadott sorrendben,

R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes va^y elágazó láncú 1-7 * szénatomos alkilcsoport, monohalogen-metilcsoport, trlhalogén-metllcsoport, vagy hidroxi-metilesöpört,

Q jelentése valamely /1/ vagy /2/ általános képletű csoport, ahol

Br jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ⁵ alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,

Bg jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ⁰ alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metilesöpört vagy nitroesoport, vagy Bej és Βθ együttesen metiléndioxi-csoportot képez, amikor a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

Rn jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ' alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metilesöpört, nitro-csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-metilesoport, karboxi-metilcsopört, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoport, amino-csoport, di/1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy di/1-4 szénatomos alkil/-amino-/l-4 szénatomos alkil/-csoport,

Bg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil° csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Bt. jelentése metilcsoport, vagy ha Rp, és Rz a gyűrű 6-, 7- illetve 8-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódnak a megadott sorrendben és R4 jelentése hidroxi-metilcsoport, akkor B5, Βθ és Ry egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy , a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol Bt, B2 és Rz jelentése a tárgyi körben megadott, egy /111/ általános képletű savszármáz ékkai, ahol R4 jelentese a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom vagy egy -O-C/O/-B4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, továbbá X je-‘ lenthet hidroxil-csoportot vagy acetoxicsoportot, reagáltatunk, majd a kapott terméket egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk; vagy b/ valamely /11/ általános képletű vegyület, ahol Bt,

B₂ és Bz jelentése a tárgyi körben megadott, karboxilcsoporΓίδι reakcióképes csoporttá alakítjuk, és a kapott reakciőképes il

-22182.733 származékot egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, és. a kapott terméket egy /111/ általános képletű savszármazékkal, ahol R4 jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom vagy egy -O-G/O/-R4 általános képletű csoport, ahol E4 jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxilcaoportot vagy acetoxicsoportot, reagáltatunk; vagy c/ az /1/ általános képletű vegyületek körébe tartozó /1/’ általános képletű vegyület előállítására, ahol Rp, R₂, Rj és Q jelentése a tárgyi körben megadott, R’^ jelentése hidrogénatom, valamely /II/’ általános képletű vegyületet, ahol Rp, Rp és R, jelentése a fenti, R* jelentése hidrogénatom vagy 1*4 szénatomos alkilcsoport, egy /V/ általános képletű vegyülettel, ahol Q jelentése a fenti, reagáltatunk;

végül a kapott /1/ általános képletű vegyületeket adott esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, es kivánt esetben savval - célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval - savaddíciós sóvá alakítjuk. /Elsőbbsége; 1979· december 19·/
2. Eljárás értágitó, vérnyomáscsökkentő és antiateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására_? azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előallitott /1/ általános kepletü szubsztituált kinazolinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiclós sóját, az /1/ általános képletű vegyületek szubsztituensei az 1. igénypontban megadottal azonosak, a gyógyszerkészitésnél szokásos higitóazer/ek vagy vivőanyag/ok alkalmazásával gyógyszerkészítménnyé alakítunk. /Elsőbbsége; 1979· december 19·/
3. Eljárás /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-szármáz ékok, ahol

Rp és Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénlancu, 2-5 asénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol Rp, Rp és Rj a gyűrű 5-» θ- és 7-helyzetü, illetve 6-, 7-és 8-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódik a megadott sorrendben,

R. jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos al_ kil-csoport, monohalogén-metilesoport, trihalogén-metilcsoport, vagy hidroxi-metilesoport,

Q jelentése valamely /1/ vagy /2/ általános képletű csoport, ahol

Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ^? alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,

Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ^ö alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metiIcaoport vagy nitrocsoport, vagy Re és Rg együttesen metiléndioxi-csoportót képez, ami^J kor a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

Bn jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ⁽ alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, karboxilcsoport, 2-5 azénatomos alkoxi-karbonilcaoport, hidroxi-metilesoport, karboxi-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoport, vagy di/1-4 szénatomoa/-alkil-amino23

-23.182.733

Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha B_z, jelentése metilcsoport, vagy ha Rí, R2 és R5 a gyűrű 6-, 7- illetve 8-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódnak a megadott sorrendben éa Rn jelentése hidroxi-metilcsoportj akkor Re, Rg és Bo egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és savaddiciós sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol Rp,

R2 és Rx jelentése a tárgyi körben megadott, egy /111/ általános képletű savszármazékkal, ahol R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogenatom vagy egy -O-C/O/-R₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxilcsoportot vagy acetoxi-csoportot, reagáltatunk, majd a kapott terméket egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk; vagy b/ valamely /11/ általános képletű vegyület, ahol Rí,

R2 és Rx jelentése a tárgyi körben megadott, karboxilcsoportjat reakcióképes csoporttá alakítjuk, és a kapott reakcloképes származékot egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, és a kapott terméket egy /111/ általános képletű savszármazékkal, ahol R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom vagy egy -O-C/O/-R₄ általános kepletü csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxilcsoportot vagy acetoxiesoportot, reagáltatunk;

végül a kapott /1/ általános képletű vegyületeket adott esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, és kívánt esetben savval - célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval - savaddiciós sóvá alakítjuk. /Elsőbbsége: 1979. október 18./
4. Eljárás értágitó, vérnyomáscsökkentő és antiateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmény előállitására azzal jellemezve, hogy valamely, a 3· igénypont szerint előállított /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját, az /1/ általános kepletü vegyületek szubsztituensei a 3· igénypontban megadottal azonosak, a gyógyszerkészitésnél szokásos higitóazer/ ek vagy vivoanyag/ok alkalmazásával gyógyszerkészítménnyé alakítunk. /Elsőbbségé: 1979* október 18./
5· Eljárás /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékok, ahol

R^ és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol K, , R_? és B, a gyűrű 5-, 6- és 7-helyzetü, illetve 6-, 7- és- 82hely~ zetü szénatomjaihoz kapcsolódik a megadott sorrendben,

R₄ jelentése hidrogénatom,

Q jelentése valamely /1/ vagy /2/ általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos

-24182.733 alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom, halogénatom,· 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport vagy nitrocsoport, 1-4.szénatomos alkilcsoport, vagy

Re és R< együttesen metilsndioxi-csoportot képez, ami^J kor a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

Rn jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos ' alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, karboxil-csoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hldroxl-netilcsoport, karboxl-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoport, vagy dl/1-4 szénatomos/-alkil/-amino-csoport,

Ro jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso° port, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol Rp, R₂ éa Rj jelentése a tárgyi körben megadott, egy /111/ általános képletű savszármazékkal* ahol Rn jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogenatom vágy eg^ -O-G/O/-Rzj. általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxil-csoportot vagy acetoxi-csoportot, reagáltatunk, majd a kapott terméket egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk; vagy b/ valamely /11/ általános képletű vegyület, ahol R. ,

Ro és R* jelentése a tárgyi körben megadott, karboxilcsoportját rea&cióképes csoporttá alakítjuk, és a kapott reakcioképes származékot egy /IV/ általános képletű aminnal, ahol Q jelentése a tárgyi körben megadott, reagaltatjuk, és a kapott terméket egy /111/ általános kepletü savszármazekkal* ahol R^ jelentése a tárgyi‘körben megadott, X jelentése halogenatom vagy egy -0-G/O/-R4 általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom, továbbá X jelenthet hidroxilcsoportot vagy acetoxicsoportot, reagáltatunk;

végül a kapott /1/ általános képletű vegyületeket adott esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, es kívánt esetben savval - célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval - savaddíciós sóvá alakítjuk. /Elsőbbsége: 1979· november 5·/
6. Eljárás értágitó, vérnyomáscsökkentő és anti-ateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására* azzal jellemezve, hogy valamely, az 5· igénypont szerint előállított /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinoh-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, az /1/ általános kepletü vegyületek szubsztituense! az 5· igénypontban megadottal azonosak, a gyógyszer készítésnél szokásos higitószer/ek vagy'vivőanyag/-ok alkalmazásával gyógyszerkészítménnyé alakítunk. /Elsőbbsége: 1979· november 5·/
7· Eljárás uj /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékok, ahol

R^ és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,. ‘ r₉ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-osoport, ahol Rj_, R₂ és Rj a gyűrű

-25182 733

5- , 6- és 7-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódik, a megadott sorrendben?

R^ jelentése hidrogénatom,

Q jelentése valamely /1/ általános képletű csoport, ahol

Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ^J alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-meti lesöpört vagy nitrocsoport, vagy

Be és Rg együttesen metiléndioxi-csoportot képez, ami^J kor a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

R? jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ' alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport? trifluor-metilesöpört, nitrocsoport és savaddiclós sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletű vegyületek körébe tartozó /1/» általános képletű vegyület előállítására, ahol Rp, Rg, Rj és Q jelentése a tárgyi körben megadott, R’n jelentése hidrogénatom, valamely /II/’ altalános képletű vegyületet, ahol Rp, Rg és Rj jelentése a fenti, R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy /V/ általános kepletü vegyülettel, ahol Q jelentése a fenti, reagáltatunk;

végül a kapott /1/ általános képletű vegyületeket adott esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, es kivánt esetben savval - célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval - savaddiclós sóvá alakítjuk. /Elsőbbsége: 1978· december 19·/
8. Eljárás értágiüó, vérnyomáscsökkentő és antiateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmény előállitására, azzal jellemezve, hogy valamely a 7. igénypont szerifat előállított /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékot vágj gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, az /1/ általános képletű vegyületek szub3ztituensei a 7· igénypontban megadottal azonosak, a gyógyszer készítésnél szokásos higitószer/ek vagy vivőanyag/ok alkalmazásával· gyógyszerkészítménnyé alakítunk. /Elsőbbsége: 197⁸· december 19·/
9· Eljárás uj /1/ általános képletű szubsztituált kinazollnon-származékok, ahol a képletben R^ és Rj jelentése 1-4 szénatomos'alkilcsoport,

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-5 szénato-.

moS alkoxi-karbonil-csoport, ahol R^, R₂ és Rj a gyűrű

6- , 7- éa 8-helyzetü szénatomjaihoz kapcsolódik a megadott sorrendben?

R^ jelentése hidrogénatom

Q jelentése valamely /1/ általános képletű csoport, ahol

Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ⁷ alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Rz- jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ° alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilesöpört vagy nitrocsoport, vagy

-26182.733

Rg és R₆ együttesen metiléndioxi-csoportót képez, aml² kor a két szubsztituens a gyűrű egymás melletti szénatomjaihoz kapcsolódik,

Rr, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos ' alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport, nitro-csoport, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletű vegyületek körébe tartozó /1/’ általános képletű vegyület előállitására, ahol R^, Rn, Rx és Q jelentése a tárgyi körben megadott, R’₄ jelentése hidrogénatom, valamely /II/’ altalános képletű vegyületet, ahol Ry, Rn és lő jelentése a fenti, R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy /V/ általános képletű vegyülettel, ahol Q jelentése a fenti, reagálhatunk;

végül a kapott /1/ altalános képletű vegyületeket adott esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, es kivánt esetben savval - célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval - savaddíciós sóvá alakítjuk. /Elsőbbsége: 1979· október 3·/
10. Eljárás értágitó, vérnyomáscsökkentő és antiateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására* azzal jellemezve, hogy valamely, a 9· igénypont szerint előállított /1/ általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját* az /1/ általános kepletü vegyületek szubsztituensei a 7· igénypontban megadottal azonosak, a gyógyszerkészitésnél szokásos higltószer/ek vagy vivőanyag/ok alkalmazásával gyógyszerkészítménnyé alakítunk. /Elsőbbsége: 1979· október 3·/

3 db rajz

F.k.: Hlmer Zoltán Országos Találmányi Hív»tel

KÓDEX

-273/1

182.733

Nemzetközi osztályszám: C 07 D 239/90