DD150462A5

DD150462A5 - Verfahren zur herstellung von in 3-stellung mit aromatischer gruppe substituierten 4(3h)-chinazolinonen

Info

Publication number: DD150462A5
Application number: DD79217854A
Authority: DD
Inventors: Masayuki Ishikawa; Hiromichi Tanaka; Yukuo Eguchi; Shigeru Ito; Yoshimi Takashima; Masahiko Kobayashi
Original assignee: Masayuki Ishikawa
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1981-09-02
Also published as: NO794135L; NL7909118A; AU526309B2; SE7910376L; US4276295A; NZ192392A; HU182733B; DE2950376A1; IT1126577B; YU306379A; AU5393279A; FR2444671B1; AR225028A1; DK539979A; GB2040927A; CH644112A5; FR2444671A1; IT7928062A0; GB2040927B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4(3H)-Chinazolinonen fuer die Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung von ischaemischen Herzerkrankungen, ischaemischen Zerebralerkrankungen, Hypertension und Atherosklerose. Ziel ist die Herstellung von Verbindungen mit ueberlegener hypotensiver, vasodilatorischer, spasmolytischer und antiatherosklerotischer Wirkung. Erfindungsgemaesz werden in 3-Stellung mit einer aromatischen Gruppe substituierte 4(3H)-Chinazolinone der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R&ind1! und R&ind3! niedere Alkylgruppen; R&ind2! eine lineare oder verzweigtkettige niedere Alkoxycarbonylgruppe; R&ind4! Wasserstoffatom; gegebenfalls verzweigte Alkylgruppe u.a.; Q beispielsweise *-R&ind8!, worin R&ind8! Wasserstoff o. niedere Alkylgruppe ist, oder deren Saeureadditionssalze.

Description

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4(3H)-Chinazolinönen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in der 3-Stellung mit aromatischer Gruppe substituierte 4(3H)-Chinazolinon-Derivate, die als Vasodilatoren, hypotensive und antiatherosklerotische Mittel zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Zerebralerkrankungen, Hypertension und Atherosklerose wertvoll sind·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bisher sind in 4-Stellung mit einer Hydroxymethylgruppe substituierte und weitere in 4-Stellung substituierte Derivate von 7~Alkoxycarbonyl-6,8-dialkyl-1-phthalazone bekannt als Verbindungen, die solche pharmakologischen Eigenschaften zeigen, wie die !Fähigkeit zur Verhinderung von Thrombosen und Arterosklerose (US-PS 3 963 716). Methaqualon [2-Methyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinonJ, ein 3-Phenyl-4(3H)-china-zolinonderivat, ist als Sedativum und als hypnotisches Mittel bekannt, wozu auf Klosa, J. Prakt. Chem.J Band 14, 84 (1961) verwiesen wird.

Ziel der Erfindung ·

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die bei niedriger Toxizität überlegene pharmakologische Aktivitäten aufweisen.

2, ·'.. . 217854 -VH- 23.7.1980

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen aufzufinden, die vasodilatorische, hypotensive und antiatherosklerotische Wirkung aufweisen und die al3 aktiver Bestandteil in Arzneimitteln geeignet sind, welche zur Behandlung von ischämischen Störungen, Hypertension, Atherosklerose und dgl· angewandt werden können, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen·

Erfindungsgemaß werden neue, in 3-Stellung mit einer aromatischen Gruppe substituierte 4(3H)-Chinazolinone der Formel I hergestellt:

2178 5 4 -»- AP C 07 D/217 754

(56 776/11)

Weiterhin ist Methaqualon[2-Methy1-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinonJ, ein 3~Phenyl-4(3H)-chinazolinonderivat, als Sedativum und als hypnotisches Mittel "bekannt·

zu e) " Das erfindungsgemäße Verfahren wird angewandt

in der chemischen und pharmazeutischen Industrie auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese·

zu f) Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen neben sehr geringer Toxizität wertvolle pharmakologische "Eigenschaften auf· So haben sie gegenüber bekannten Mitteln überlegene vasodilatorische, hypotensive, spasmolytische . und antiatherosklerotische 7/irksamkeit·

Sie sind hervorragend geeignet für die Behandlung von ischämischen Krankheiten, wie Angina pectoris, Herzinfarkt, Zerebralinfarkt, . hypertensiven Krankheiten und atherosklerotischen Krankheiten·

zu g) Versuchsergebnisse sind auf den Seiten 45 bis in Tabellen angegeben·

2 1 78 5 4 -*-. 23.7.1980.

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methylgruppen, Nitrogruppen, Gyangruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkanoylgruppen, Carboxylgruppen, niedere AIkoxycarbonylgruppen, Hydroxymethylgruppen, Carboxymethylgruppen, niedere Alkoxycarbonylmethylgruppen, Aminogruppen, Di-niedrig-alkylaminogruppen und (Di-niedrigalkylamino)-niedrig-alkylgruppen und Rq ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, und falls R, eine Methylgruppe darstellt, und falls R^, Rp und R, in den 6-, 7- und 8-Stellungen in dieser Reihenfolge stehen oder R. eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, die Reste Rf-* Rg und R« nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, bedeuten, sov/ie Säureadditionssalze hiervon»

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden neuen Verbindungen und der Anwendung derselben als Vasodilatoren, hypotensive und antiatherosklerotische Mittel·

Es wurde nun gefunden, daß die in 3-Stellung mit

2 t 78 5 4 .ή,. 23.7.1980

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einer aromatischen Gruppe substituierten 4)3H-Chinazolinone der Pormel (I) und deren Säureadditionssalze, die bisher in der Literatur nicht beschrieben sind, leicht hergestellt werden können und eine niedrige Toxizität und überlegene pharmakologische Aktivitäten als vasodilatorische, hypotensive, spasmoIytische und antiatherosklerotische Mittel im Vergleich zu den bekannten Mitteln zeigen* Es wurde auch gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung einen wirksamen vasodilatorischen und spasmoIytischen Effekt auf Blutgefäße, wie Koronararterie und Zerebralarterie, besitzen» Der Tonus des glatten Muskels der Blutgefäße wird ebenfalls stark verringert. Entsprechend dem vasodilatorischen Effekt sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch wirksam zur Erniedrigung und Normalisierung des erhöhten Blutdruckes bei einem Blutdruckerniedrigungstest unter Anwendung von spontan hypertensiven Ratten· Weiterhin erwiesen sich bei einem Test für experimentelle Atherosklerose, die durch Cholesterinfütterung induziert,wurde, die Verbindungen gemäß der Erfindung als stark aktiv zur Verhinderung der Atherosklerose und zur Verhinderung der Cholesterinabscheidung auf den Arterienwänden· Diese pharmakologischen Wirkungen ergänzen einander," und die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb äußerst günstig als pharmazeutische Mittel zur. Anwendung bei der Behandlung von ischämischen Krankheiten, wie Angina pectoris, Herzinfarkt und Zerebralinfrakt, hypertensiven Krankheiten und atherosklerotischen Krankheiten»

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	23.7.1980
-i-	AP C 07 D/217 754
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Pharmakologisch besonders wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung aus 3-(o-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-2,5>7-trimethy1-4(3H)-chinäzolinon besteht#

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung aug 6-Äthozycarbonyl-3- [^-(trifluormethyl)-phenylJ -2,5,6-trimethyl-4(3H)-chinazolinon besteht»

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung aus 6-Äthoxycarbonyl-2,5»7-trimethyl-3-(o-nitrophenyl)-4(3H)-chinazolinon besteht·

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung aus 3-(o-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-4(3H)-chinäzolinon besteht·

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung aus 6-Äthoxycarbonyl-3- _:J_o-(trifluormethyl)-phenylj -5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon besteht»

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung aus 6-Ätho3cycarbonyl-5t7-dimethyl-3-(o-nitrophenyl) -4(3H)-chinazolinon besteht»

Die weiteren Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung»

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch die folgende Formel wiedergegeben:

2178 5 4 -W*· 23.7.1980

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In der Formel (I) bedeuten R- und R~ eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen z. B. eine Methylgruppe, und R₂ bedeutet eine lineare oder verzweigtkettige niedere Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine C₁-C.-Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Reste R-, Rg und R, in den 5-> 6- und 7-Stellungen oder in den 6-, 7- und 8-Stellungen in dieser Reihenfolge stehen, währen R. ein Wasser-

217854 -I-

stoffatom, lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit Ί bis 6 Kohlenstoffatomen, Monohalogenmetliylgruppen, Trihalogenmethylgruppen, die Acetoxymethylgruppe oder die Hydroxymethylgruppe bedeutet, Q eine Gruppe der Formeln

angibt, worin Rc ein Wasserstoffatom, Halogenacome, niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkoxygruppen , vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Ε,- ein Wasserstoff atom, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen, vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe un oder die Nitrogruppe, wobei Rr und R^ zusammen auch eine Methylendioxygruppe bilden können, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen des Kernes stehen, Rr₇ ein Wasserstoffatpm, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen, vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Cyangruppe, die Hydroxylgruppe, niedere Alkanoylgruppen,

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vorzugsweise.Alkanoylgruppen mit 1 bis 4-, Kohlen'stoffatomen, wie Acetylgruppen, die Carboxylgruppe, niedere Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, die Hydroxymethylgruppe, die Carboxymethylgruppe, niedere Alkoxycarbonylmethylgruppen, vorzugsweise die Alkoxycarbonylmethylgruppen mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, die Aminogruppen, Diniedrig alkyl amino gruppen, vorzugsweise Di-(C^-C^-alkyl)-aminogruppen und (Di-niedrig-alkylamiίο)-niedrigalkyl gruppen, vorzugsweise ^Di-(Cxj-C^-al ¹CyI)-amino/(C.-C^nalkylgruppen und Eg ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei, falls Rj₊ eine Methylgruppe ist und die Reste E^, R₂ und R, in den 6-, 7- und 8-Stellungen in dieser Reihenfolge stehen oder R^, eine Hydroxymethylgruppe :.st, die Reste Er, R^ und Rr₇ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können.

Die Verbindung der Formel (I) oder ihre* Säureadditionssalze können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel

(ro

worin R^, R₂ und R, die vorstehend bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,mit einer Verbindung der

217854 -»-

Formel

R₄-C-X , (III)

worin R₄die gleiche Bedeutung wie vorstehend in Formel (I) besitzt und X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel 0

It . " .

-0-C-R₄ darstellt, worin, falls R₄ ein Wasserstoffatom ist, X eine Hydroxylgruppe oder eine Acetoxygruppe sein kann, und anschliesseude Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung der Formel

worin Q die vorstehend bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,

oder durch Umwandlung der Gruppe -COOH der Verbindung der Formel (II) in ein reaktives Derivat, anschliessende Umsetzung des Produktes mit der Verbindung der Formel (IV) und anschliessende Umsetzung des Produktes mit der Verbindung der Formel (III) und gegebenenfalls Hydrolyse oder Reduzierung des Reaktionsproduktes und gegebenenfalls Behandlung des Produktes mit einer Säure, vorzugsweise einer pharmazeutisch verträglichen Säure zur Überführung derselben in ein Säureadditionssalz., umgesetzt .wird, herge- stellt werden·

Eine Verbindung der Formel (I), worin R₄ ein Wasserstoff atom ist, das durch folgende Formel wiedergegeben wird

217854

(I)

worin R^, Ep, R,und Q die vorstehend bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R'^ ein Wasserstoffatom darstellt,

oder ihre Säureadditionsalze können gleichfalls durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel

(ID

NH,

worin R^, Ep und R, die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ ein Wasserstoffato;Q oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

mit einer Verbindung der folgenden Formel

Q-N=CH-NH-Q

(V)

worin Q die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.

217854 -*»-

und gegebenenfalls Hydrolyse oder Reduzierung des Reaktionsproduktes und gegebenenfalls Behandlung des Produktes mit einer Säure, vorzugsweise einer pharmazeutisch verträglichen Säure zur Überführung derselben in ein Säureaddition ssalζ hergestellt werden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen getnäss der Erfindung wird schematisch nacnfolgend wiedergegeben.

"Formel·

Formel

Formel"

(a)

COOH

Formel (IV)

COOH	Eoxmel (IV)	\	785
NHC-R., O	Verfahren. A

Formel. (t>)

cam*

Formel· 0

Verfahren~B

Formel

(D

Formel

.formel (V) Q-N=CH-NH-Q

Verfahren C

=H oder niedere Alkylgruppe

"Formel

> R

(in Formel (I), R =R· =H)

217854 -

Spezifische Ausführungsformen der Verfahren A, B und C sind im einzelnen nachfolgend beschrieben.

Bei den Verfahren A und B umfassen Beispiele für Verbindungen der Formel (II) 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 2-Araino-4,6-dimethyl-5-propoxycarbonylbenzoesäure, 2-Amino-5-isopropoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 2-Araino-5-butoxycarbonyl-·4-, 6-dimethylbenzoe säure, 2-Amino-5-isobutoxycarbonyl-4-,6- <.;,·..·/. dimethylbenzoesäure und 2-ADäino-4-ä^hoxycarbonyl-3,5- ' dimethylbenzoesäure, 2-Amino-3,5-dimcthyl-4—propoxycarbonylbenzoesäure, 2-Araino-4—isopropoxycarbonyl-3,S-dioiethylbenzoe säure, 2-Amino-4-butoxycarbonyl-3,5- ' -.-^w dimethylbenzoesäure und 2-Amino-4-risobutoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure. ' , .....

Die Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Massnahmen beispielsweise durch Hoffmann-Umlagerungsreaktion von 4-Alkoxycarbonyl-.315-dialkylphthalimiden, wozu auf Eguchi und Ishikawa, Report of Institute for Medical and Dental Engineering, Tokyo Medical and Dental ' university, Band 11, Seite 55» 1977 verwiesen wird, oder durch Curtius-UmlageruQgsreaktion von 2,4-Dialkoxycarbonyl-3_i5-dialkylbenzoesäureazid hergestellt werden.

Beispiele für Verbindungen der Formel (III) in den ' - : Verfahren A und B umfassen Ameisensäure,Ameisensäureessigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Isopropionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeri^nsäureanhydrid,-Isovaleriansäure - — anhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und AcetylChlorid, --Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Iso- - -

propionylChlorid, Isopropionylbromid, ButyrylChlorid,

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Butyrylbromid, Isbbutyrylchlorid, Isobutyrylbromid,, Isovalerylchlorid, Isovalerylbromid, Hexanoylchlorid, Hexanoylbromid und Trifluoracetylchlorid.

Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) für die Verfahren A und B umfassen Anilin, o-, m- und p-Chloraniline, o-, m- und p-Bromaniiine, o-, m- und p-Fluoraniline,o-, m- und p-Toluidine,o-, m- und p-Anisidine, 3_V4-Dimethoxyaniline , 3,4-Metüylendioxyaniline ,α,α,α- .......:

Trifluor^o-; -m- oder -p-Toluidine, o-, m- und p-Nitroaniline, o-, m- und p-Cyanoaniline, o-, m- und p-Aminophenole,o-, m- und p-Aminobenzoesäuren und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iscpropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, und tert.-Butylester, o-, tn- und p-Aminophenylessigsäure und . _ deren Methyl-, Äthyl-, n—^ropyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, "'"ßobutyl- und tert.-Butylester, o-, m- und p-Aminoacetophenon, Ν,Ν-Dimethyl-o-, -m- und -p-Phenylendiaraine, Ν,Ν-Diäthyl-o-, ·· m- und -p-Phenylendiamine, 2,^DiChIOranilin, 2,6-Dichloranilin, 2,3-, 2,4-, 2,5- und 2,6-Xylole, 2,4,6-Tri:aechylanilin, 3-Chlor-2-methylanilin, 4-Chlor-2-methylanilin, 5-Chlor-2-methoxyanilin, 3-Chlor-4-methylanilin, 4-Hydrosy-2-methylanilin, 2-Amiro-4-nitrophenol, 2-Amino-5-nitrophenol, 2-AmInO-^-ChIOrPhCnO-I, 2-Amino-4-methylphenol, 4-Amino-2-nitrophenol, 4-Methoxy-2-nitroanilin, 2-Methoxy-4-nitroanilin, 2-Methoxy-5-nitroanilin, 2-Brom-4-r:sthyianilin, 4-Diäthylamino-2-msthoxyanilin, 2-Chlor-4-(trifluorraethyl)-anilin, 4-C!hlor-2-(trifluormethyl)-anilin, 2-Nitro-4-(trifluormethyl)-anilin, o-, m- und p-(Dimethylaminomethyl)-anilin, o-, m- und p-(Diäthylaminomethyl)-anilin, 2-Amino-, 3-Amino- und 4-Aminopyridine 3-Amino-2-methylpyridin und ^-Amino-e-methylpyridin.

. Ab

217854 >

Nach dem Verfahren A wird die Verbindung'der Formel . (II) mit der Verbindung der Formel (III) unter Acylierung oder Formylierung der Gruppe -NELj der Verbindung der Formel (II) umgesetzt und dann wird das erhaltene Produkt mit dem Amin der Formel (IV) umgesetzt.

Falls ein Säure halogenid als Verbindung (III) iri der Ausführungsform der Acylierung unter Anwendung der Verbindung (III), worin R^ eine andere Bedeutung als_: Was--- ·· serstoff .hat, verwendet wird, wird die Umsetzung zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) vorzugpweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol in Gegenwart eines Halogenwasserstoff - abspaltenden Mittels, wie einer Base, z. B. Pyridin, ' -*.· durchgeführt. Falls ein Säureanhydrid, wie Esrdgsäureanhydrid, als Verbindung (III) vecwendet wird, ist es -"· ·«- möglich, das Säureanhydrid in überschüssiger Menge einzusetzen und die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels aufzuführen, wobei das Säureanhydrid gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt. Bei dieser Ausfu'xrdngsform kann die Anwendung einer Base, wie Pyridin, weggelassen werden. Die Acylierungsreaktion läuft sogar bei Raumtemperatur ab und die Reaktionstomperatur kann beispielsweise Raumtemperatur bis etwa 150° C betragen. Die Reaktionszeit kann in der erforderlichen Weise gewählt werden und beträgt beispielsweise etwa 1 Stunde-bis etwa 12 Stunden. Die '- '-Menge der bei der Acylierung verwendeten Verbindung der -· Formel (III) kann in gewünschter Weise gewählt werden. Beispielsweise beträgt ihre Menge etwa 1 bis 3 Mol je Mol. der Verbindung (II). Wenn es gewünscht wird, sie gleichzeitig als Reaktionslösungsraittel einzusetzen, kann die Verbindung (II) in grosseren. Mengen angewandt werden.

2Λ 78 54

Bei der Ausführungsform¹ der "Acylierung wird das Acylierung sprodukt gemäss den folgenden Formeln in Abhängigkeit von der Umsetzung^oder den Aufarbeitungsbedingungen erhalten:

COOH

und/odor .

Forme"!- (a)

Formel.··. (_a)'

Allgemein wird, falls die Reaktionstemperatur niedrig ist oder die abschliessende Behandlung des Reaktionsproduktes unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, das N-acylierte Produkt der Formel (a) als Hauptprodukt erhalten. Falls die Roaktionstemperatur hoch ist, wird das 3,1,4—Benzoxanderivat entsprechend der Forme], (a¹) als Hauptprodukt erhalten. Es ist jedoch nicht wichtig, welche dieser Verbindungen als Hauptprodukt bei der Acylierungsreaktion erhalten wird. Die Verbindung der Formel (a), die Verbindung der Formel (a¹) oder ein Gemisch dieser Verbindungen ergeben, wenn .'sie anschliessend mit der Verbindung der Formel (IV) kondensiert werden, die gewünschten Produkte der Formel (I) in guten Ausbeuten. Das erhaltene Acylierungsreaktionsprodukt kann mit der Verbindung der Formel (IV) nach der Isolierung.und Reinigung umgesetzt werden. Dies ist jedoch nicht wesentlich und das nach der Acylierungsreaktion erhaltene Reaktionsgemisch kann auch direkt mit der Verbindung der Formel (IV)

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umgesetzt werden, so dass sich ein arbeitsmässiger Vorteil ergibt.

Die Kondensationsreaktion zwischen dem erhaltenen Acylierungsprodukt und dem Amin der Formel Q-IiHg kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels ausgeführt werden. Beispiele für Kondensationsmittel sind· Phosphortrichlorid, Chlorwasserstoff "und Polyphosphorsäuren.· Die Menge des Kondensationsmittels kann in geeigneter Weise gewählt werden und kann beispielsweise etwa 0,3 bis etwa 10 Mol je Mol des Reaktionsproduktes der Formel · (a) und/ider (a¹) betragen. Die Menge der Verbindung (IV)" kann in geeigneter Weise gewählt werden und kann beispielsweise etwa 1 bis etwa 3 MbI je Mol des Reaktionsproduktes der Formel (a) und/oder (a¹) betragen.'

Die Umsetzung zwischen dem Reaktionsprodukt der Formeln (a) und/oder (a¹) und dem Arain der Formel (IV) wird günstigerweise bei erhöhten Temperaturen von beispielsweise etwa 80 bis etwa 150° C ausgeführt. Die Reaktionszeit kann in geeigneter Weise gewählt werden und kann beispielsweise etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden betragen.

Einige spezifische Beispiele für Ausführungsformen unter Einschluss der Anwendung der Verbindungen der Formel. (III), worin R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden nachfolgend beschrieben.

Falls beispielsweise Essigsäureanhydrid als Verbindung (III) eingesetzt wird, kann das Verfahren in folgender Weise durchgeführt werden: Die Verbindung der Formel (II)

217854 -il-

%ird in Essigsäureanhydrid gelöst' und'die Lösung wird am Rückfluss 1 bis 3 Stunden e'rhitzt. Unter verringertem Druck wird der Überschuss an Essigsäureanhydrid abdestilliert und der Rückstand in üblicher "feise aufgearbeitet und er liefert das 3»1>4— Benzoxanonderivat der Formel (a¹) in einer Ausbeute von 80 bis 95 % der Theorie. Die erhaltene Verbindung der Formel (a^f) wird mit der Verbiüdung der Formel (IV) in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol, und eines Kondensationsmittels, vorzugsweise Phosphortrichlorid, umgesetzt. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol der Verbindung der Formel (IV) und 0,3 bis .1,5 Mol Pho sp hortri chlorid je Mol der Verbindung: der Formel (a'_r) eingesetzt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Materialien während 2 bis 5 Stunden bei einer Temperatur nahe dem Siedepunkt dess Eeaktionsgemisches ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird . in üblicherweise aufgearbeitet und liefert die Verbindung der Formel (I) leicht in einer Ausbeute von 60 bis 80 % . der Theorie, bezogen auf die Verbindung der Formel (II).

Falls ein Säurechlorid als Verbindung der Formel (III) verwendet wird, kann das Verfahren beispielsweise wie nachfolgend ausgeführt werden. Die Verbindung der Formel (II) wird in Benzol oder Toluol gelöst und Pyridin wird in einer Menge von 5 bis 30 Mol oder mehr je Mol der Verbindung (II) zugesetzt. Dann werden unter Rührer, turner Eiskühlung 1 bis 5 Mol, insbesondere 1,2 bis 3 Mol, je Mol der Verbindung (II), dessen Säurechlorides (III) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 12 bis 24 Stunden stehengelassen und dann in üblicherweise aufgearbeitet, so dass die N-acylierte Verbindung der Formel (a) in einer Ausbeute von 60 bis 90 % der Theorie, bezogen auf die Verbindung (II),

2, O

217854 - μ-

erhalten wird. Die Kondensation des Acylierun'gsproduktes mit der Verbindung (IV) in Gegenwart von Phosphortrichlorid in der vorstellenden Weise ergibt die Verbindung der Formel (I) in gleicher Ausbeute.

Im Fall einer Verbindung der Formel (I), worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das Verfahren A beispielsweise in folgender Weise ausgeführt werden.

Die Forrnylierung der Verbindung der Formel (II) kann vorteilhafterweise nach einem ähnlichen Verfahren ausgeführt werden, wie es in Huffman, Journal of Organic Chemistry, Band 23, Söiten 727-730, 1958, beschrieben ist.

Beispielsweise· werden etwa 1 bis 3 McI, je Mol der Verbindung (II), an Ameisensäure in einen Reaktor eingebracht. Dann wird Essigsäureanhydrid in einer Menge von etwa 2 bis etw 2,5 Mole je Mol Ameisensäure zugegeben. Das Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid wird beispielsweise auf 50 bis 60° C unter Rühren erhitzt. Es wird während etwa 1 bis etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann abgekühlt. Etwa 1 Mol der Verbindung der Formel (II) wird zugesetzt, während unter Rühren gekühlt wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während einiger Stunden umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgeraisch in Wasser gegossen und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Andererseits kann das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden und in üblicher Weise aufgearbeitet v/erden. Dabei wird das N-Formylprodukt der Verb indung (II) in einer Ausbeute von beispielsweise 80 bis 90 % erhalten.

Das erhaltene Formylprodukt wird mit dem Amin der Formel (III) in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol,

217854 -'«» -

in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise Phosphortrichlorid, umgesetzt. Die geeignete Menge des Amins beträgt et.wa 1 bis etwa 2 Mol je Mol des Formylprodukts und die geeignete Menge an Phosphortrichlorid beträgt etwa 0,3 bis etwa 1,5 Mol je Mol des Formylproduktes. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Materialien während 2 bis 5 Stunden bei einer Temperatur nahe dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser behandelt, mit Natriuubicarbonat oder Natriumcarbonat alkalison gemacht, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert' und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Verbindung der Formel (I) wird dabei in einer Ausbeute von beispielsweise 50 bis 80 % der Theorie erhalten.

Nach dem Verfahren B gemäss der Erfindung wird die Gruppe -COOH der Verbindung der Formel (II) in ein reaktives' Derivat überführt und das erhaltene Produkt wird zunächst mit der Verbindung (IV) und dann mit der Verbindung (III) umgesetzt. Beim Verfahren B kann die Reaktion zur Überführung der Gruppe -COOH in das reaktive Derivat unter Anwendung von Thionylchlorid ausgeführt werden. Bei diesem Beispiel kann die Verbindung (II) mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt werden. Die Menge des Thionylchlorids beträgt günstigerweise etwa 2 bis etwa 10 Mol je Mol der Verbindung (III). Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Materialien am Rückfluss während etwa 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur, bei der das Reaktionsgemisch schwach siedet, durchgeführt werden. Lösungsmittel "und Überschuss an Thionylchlorid werden aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Ohne Isolierung und Reinigung des

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Rückstandes wird dieser in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst und etwa 1 bis etwa 3 Mol., je ^{Mo1 der} Verbindung (II) einer Aminoverbindung der Formel (IV) werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während etwa 2 bis etwa 20 Stunden gerührt öder während einigen Stunden auf eine Temperatur von etwa 70 bis 100° C orhitzt, so dass^:das Anilidderivat (b) der Verbindung (II) erhalten wird;

worin R^, Ro» R* und Q die vorstehend angegebenea Bedeutungen besitzen, und zwar in einer Ausbeute von beispielsweise 70 bis 90 % der Theorie, bezogen auf die Verbindung (II). Vorzugsweise wird nach der Isolierung und Reinigung.die erhaltene Verbindung der Formel (b) in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, gelöst und. die Verbindung der Formel (III), worin X vorzugsweise ein Chlor- oder Broraatom ist, wird in einer Menge von beispielsweise etwal bis etwa 5 Mol je Mol der Verbindung (b) zugesetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von beispielsweise etwa 100 bis 150° C während eines Zeitraums von etwal. bis 5 Stunden erhitzt.

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Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet und liefert die Verbindung der Formel (I) in einer Ausbeute von etwa 50 bis etwa 80 % der Theorie, bezogen auf die Verbindung (b). <

Falls eine Verbindung dei' Formel (III), worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, verwendet wird, ist es günstig, die Materialien zusammen mit einem Kondensationsmittel, wie Phosphortrichlorid, Chlorwasserstoff oder Polyphosphörsäure bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150° C zu erhitzen. Wenn Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel eingesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt.

Das Verfahren B kann besonders vorteilhaft ausgeführt werden, falls R^ eine Halogenmethylgruppe bedeutet. Durch Erhitzen der Verbindung der Formel (I), worin R^, eine Chlormethylgruppe, die nach diesem Verfahren erhalten wurde, bedeutet, zusammen mit einem Alkalifluorid, wie Kaliurafluorid bei 150 bis 180° C während einiger Stunden in eines Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylcellosolve oder Äthylenglykol, kann sehr vorteilhaft das entsprechende Fluorraethylderivat hergestellt werden.

Die Verbindung (Ib) der Formel (I), worin R^ eine Eydröxymethylgruppe ist, kann durch Hydrolyse einer Verbindung (Ia) der Formel (I), worin R₁₊ eine Halogenmethylgruppe ist, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann in . .._: üblicher Weise direkt unter Anwendung einer Säure oder eines Alkalis ausgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch die Halogenmethylverbindung (Ia) mit einem Alkalisalz

217854

einer aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Natriumacetat, unter Bildung der entsprechenden Alkanoyloxyverbindung (Ic) umgesetzt, welche dann mit einer Säure oder einem Alkali hydrolysiert wird.

(Ic)

worin R^, R₂, E, und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen^X¹ ein Halogenatom und R¹ eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeuten.

Bei der Ausführungsform der Hydrolyse kann das Verfahren beispielsweise das folgende sein: Die Verbindung (Ia) wird in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, gelöst und wasserfreies

21785 4 - ».

Natriumacetat wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol zugesetzt. Vorzugsweise werden etwa 0,1 bis etwa 0_v5 Mol, je Mol der Verbindung (Ia), an Natriumiodid oder Kaliumiodid zu dem Gemisch zugegeben. Dann, wird

* das Gemisch, auf eine Temperatur'von etwa '50 bis etwa 200° C, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 150° C, während etwa "i bis etwa 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet und liefert das Acetoxyprodukt (Ic) in einer Ausbeute von beispielsweise. etwa 50 bis etwa 80 % der Theorie. Die Hydrolyse des Acetcxyprodukts mit einer Säure oder einem Alkali in üblicher Weise ergibt die Verbindung der Formel (Ib)

• in einer Ausbeute von etwa 50 bis etwa 90 % der, Theorie, bezogen auf das Acetoxyprodukt. Alternativ kann das Acetoxyprodukt auch direkt mit einer Säure oder einem Alkaliohne vorherige isolierung und Reinigung hydrolysiert werden.

Gemäss der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I)¹ , wj/eche der Formel (I) entspricht, worin R^, ein Wasserstoffatom darstellt,

(D

worin R^, R₂, R, und Q die vorstehend bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ ^ ein Wasserstoffatom darstellt, gleichfalls nach dem Verfahren C hergestellt werden. ·'--

217854 -'-m

Nach dem Verfahren C wird eine Verbindung der folgenden Formel

COOR¹

(II)¹

worin R₁, R₂ und R, die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzeu, und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppo bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Q-N=CH-NH-Q , (V)

worin Q die vorstehend bei der Formel (I).angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.

Die Verbindung der Formel (II)¹ kann nach bekannter Umsetzung, wie sie vorstehend hinsichtlich der Verbindung (II) angegeben wurde, hergestellt werden. Beispiele für Verbindungen der Formel (II)¹ umfassen solche der Formel (II), worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zusätzlich zu denjenigen der Formel (II), worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, wie vorstehend als Beispiel angegeben.

Spezifische Beispiele umfassen 4— oder 5-Äthoxycarbonyl-

217854

3,5- oder 4,6Mlme.thyl-2-methoxycarbonylanilin^<, 4-" oder" 5-Propoxycarbonyl-3,5- oder -^ ,6-dimethyl-2-methoxycarbonylanilin, 4- oder 5-Isopropoxycarbonyl-3,5- oder -4,5-dimethyl-2-methoxycarbonylanilin, 4- oder 5-Butoxycarboxyl-3,5- oder 4,6-dirae*thyl-2-me^hoxycarbonylanilin, 4- oder 5-Isobutoxycarbonyl-3,5- oder.-4,6-dimethyi-2-methoxycarbonyl-2,4— oder -2,5-diäthoxycarbonyl-3,5- oder -4,6-dimethylanilin, 2-Äthoxycarbonyl-4- oder -5-propoxycarbouyl-3,5- oder -4,6-dimethylanilin, 2-Äthoxycarbonyl-4-ocler -5-isopropoxycarbonyl-3,5- oder -4,6-dimethylanilin, 4— o^er 5-Bi¹"toxycarbonyl-2-ätb.oxycarbonyl-3_i5- oder -4,6-dimethylanilin und 2-Äthoxycarbonyl-4— oder -5-isobutoxycarbonyl-3,5- oder -4,6-dimethylanilin. .

Die Verbindung der Formel (V) kann durch Umsetzung des entsprechenden Anilinderivates mit einem ortho- ·.

Ameisensäureester umgesetzt werden, wozu auf Meyer und Wagner, Journal of the Organic Chemistry, Band 8, Seiten 239 bis 252, 1943, verwiesen wird.

Beispiele für Verbindungen der Formel (V) umfassen •H,N-Diphenylformamidin, 5,N-Di-(o-tolyl)-formamidin, N»N-Di-(m-tolyl)-formamidin, N,N-Di-(p-tolyl)-formamidin," N,N-Di-(o-, m- oder p-chlorphenyl)-formamiuin, N,N-Di-(o-, m- oder p-.bromphenyl)-formamidin, N,N-Di-(o-, m- oder p-fluorphenyl)-formamidin, N,N-Di-(o-, m- oder p-methoxyphenyl)-formamidin, N,N-Di-(o-, m- oder p-athoxyphenyl)- formamidin, N,N-Di-(o-, m- oder p-trifluorphenyl)-form - amidin, N,N-rDi-(o-, m- oder p-nitrophenyl)-formamidin, N,N-Di-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-formamidin, N,N-Di- ,(2-methyl-4-äthoxyphenyl)-formamidin _f N ,N-Di-(»2,4-dimethylphenyl)-formamidin, N,N-Di-(3,4-dimethylphenyl)-formamidin, N,N-Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-formamidin, N,N-

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Di-(3*4—diäthoxyphenyl)-formamidin, IT,N-Di-(3, methylendioxyphenyl)-formamidin, N,N-Di-(2,6-dichlorphenyl)-formamidin, N,N-Di-(2,6-difluorphenyl)-formamidin, N,N-Di-(2-iiietliyl-3,4-diniethoxyphenyl)-forinamidin, N₁N-Di-(2-fflethyl-5₁^-diäthoxyphenyl)-formamidin, N₁N-Di-(2-raethyl-3₁A—methylendioxyphenyl)-forma[nidin und N₁N-Di-(3»^5-triaiettioxyphenyl)-iOrmamidin.

Das Verfahren C kann beispielsweise durch. Vermischen der Verbindung der Formel (II)¹ einheitlich mit etwa Λ bis etwa 1,2 MdI₁ je Mol der Verbindung (II)¹, der Verbindung (V) in einem offenen .Reaktor und Erhitzen des Gemisches auf etwa 150 bis 250° C₁ vorzugsweise etwa 200° C₁ unter Rühren ausgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert entsprechend der Art der Verbindung (V) und der Reaktionstemperatur. Bei einer Temperatur von etwa 200° C kann ein Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden angewandt werden. Das Reaktionsgemisch wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und das als Nebenprodukt auft:?ecende Anilinderivat

beispielsweise durch Extraktion mit verdünnter Salzsäure. Das organische Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird abgetrennt und nach gewöhnlichen Reinigungsverfahren, wie Umkristaliisation

217854 -w

oder Säulenchromatographie gereinigt. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt etwa 50 bis etwa 80 % der Theorie.

Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz, vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Säureadditionsalze, überführt werden. Die Bildung des Säureadditionssalzes kann nach üblichen aLlgemeinen Verfahren erfolgen. Beispiele für verwendbare Säuren.zur Bildung dieser Salze umfassen .anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Weinsäure.

Gemäss der Erfindung ergibt sich ein vasodilatorisches, hypotensives und antiatherosclerotisches Mittel, welches wertvoll für die durch ischämische'Herzstörungen; ischä- mische Cerebralstörungen, Hypertension, Atherosclerose und dgl. verursachten Krankheiten ist, welches eine wirksame Menge des mit einer aromatischen Gruppe substituierten 4-(3H)-Chinazolinons der Formel (I) oder eines pharma- . ZQutisch verträglichen Säureadditionssalzes sowie einen pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger oder ein derartiges Verdünnungsmittel enthält.

Beispiele derartiger pharmazeutisch verträglicher flüssiger oder fester Verdünnungsmittel oder Träger umfassen feste Träger, wie Natriumchlorid, Glucose, Lactose, Stärke, Saccharose, Magnesiumstearat, Cetylalkohol, Kakaobutter und Spermaceti, und flüssige Träger, wie destilliertes Wasser, isotonische Natriumchloridlösung, .Ringer-Lösung, Locke-Lösung, Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Äthylalkohol, Glycerin und pflanzliche Öle.

3ο 21 78 5 4 -^m- 23.7.1980

AP C 07 D/217 754 (56 776/11)

Die vasodilatorisch wirkenden Mittel gemäß der Erfindung können in verschiedenen Formulierungsformen vorliegen, wie Pulvern, Granulaten, Teilchen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Suspensionen und Lösungen·

Die Dosierung der Vasodilatoren gemäß der Erfindung beträgt etwa 1 bis etwa 100 mg/kg/Tag, obwohl sie in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art und dem Ausmaß des Zustandes des Patienten, dem Verabfolgungsverfahren und dgl. geändert werden kann.

Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Aufnahme in den Vasodilator gemäß der Erfindung kann in geeigneter Weise entsprechend dem Aufbau des Vasodilators, dem Verabfolgungsverfahren und dgl· variiert v/erden» Beispielsweise beträgt sie etwa 1 bis etwa 80 Gew»-%, bezogen auf das Gewicht des Vasodilators·

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert·

Teste auf pharmakologische Effekte und auf die akute Toxizität einiger Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachfolgend als "Test für Blutgefäßrelaxiereffekt" und "Test für akute Toxizität" gegeben·

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung:

Beispiel 1

Essigsäureameisensäureanhydrid wurde hergestellt, jedoch

217854

anhydrid und 14-, 5 ml 90%iger Ameisensäure während 2 Stunden auf 50 bis 60° C erhitzt wurde. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Gemisch wurde portionsweise unter Rühren mit 15»O S 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4-,6-dimethylbenzoesäure versetzt. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt und das Gemisch dann in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltirert und an der Luft getrocknet, wobei 14·,2g eines kristallinen Feststoffes erhalten wurden. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat/n-Hexan ^' umkristallisiert und lieferte 11,7 g (69,8 % der Theorie) an reiner 2-Formylaraino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 14-6,5 bis 14-7,5° C.

Zu einer Suspension von Raumtemperatur von 1,06. g der vorstehend erhaltenen Säure und 0,52 g o-Arainophenol in 30 ml Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,22 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluss bei 130° C erhitzt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es mit gesättigter wässriger Natriurnearbonatlösung neutralisiert and die Schichten wurden getrennt.

Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert

und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene.Rückstand wurde aus Äthanol/n-Hexan umkristallisiert und lieferte 0,87 g (64·,5 % der Theorie) an 6-Äthoxycarbonyl-3-(2-hydroxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198° C. ^H NMR: /(DMS0-d₆) 1,35 (.t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 6,90-7,50 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 9,90 (breit, 1H). .

217854

Beispiel 2

Zu 14,5 ml 90%iger Ameisensäure wurden 30 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde erwärmt und dann während 2 Stunden auf 50 bis 60° C erhitzt. Zu dem auf Raumtemperatur abgekühlten Gemisch wurdaaanteilsweise unter Rühren 15,0 g 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde weiterhin bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag·wurde abfiltirert und aus Äthylacetat/n-Hexan «imkristallisiert und ergab 11,8 g (70,5 % der Theorie) an 2-Formylamino-4—äthoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 144, 5 bis 146° C.

Zu einer Suspension von Raumtemperatur von 1,1 g der vorstehend erhaltenen Säure und 0,7 g Äthyl-o-aminobenzoat in 30 ml Toluol wurde unter Eühren eine Lösung von 0,3 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 130° C am Rückfluss gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriuraoicarbonatlösung neutralisiert und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nut Wasser gewaschen und übsr wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und lieferte 1,01 g (62 % der Theorie) an 7-Äthoxycarbonyl-3-&-(äthoxycarbonyl)-phenyl7-6,8-dimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117° C. ¹H NMR: ^(CDCl₃) 1,04 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,16 (1,2.H), .4,48 (q, 2H), 7,30-8,30 (m,

217854

Zu einer Lösung von 0,79 S des vorstehend beschriebenen 7-Äthoxycarbonyl-3-/2-(äthoxycarbonyl)-phenyl7-4(3H)-chinazolinons in 50 ml Äthanol wurde eine Lösung von 0,16 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60° C während 2 Stunden erhitzt, mit Wasser verdünnt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 0,46 g (63 % der Theorie an 7-Äthoxycarbonyl-3-(2-carboxyphenyl)-6,8-dimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einen Schmelzpunkt von 207 bis 209,5° C.

Beispiel. 3

Eine Lösung von 4 g 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure in 40 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann wurde der Überschuss an Essigsäureanhydrid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthyläther umkristalJisiert und lieferte 3»8 g (95 % der Theorie) an 6-Äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-3,1,4-benzoxazon mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119° C.

Zu einem Gemisch von 2,9 g des vorstehend erhaltenen Eenzoxazons, 1,22 g o-Toluidin und 20 ml Toluol wurde unter Rühren eine Lösung von 1,6 g Phosphortrichlorid in 8 ml Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Eis- wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde darch Zusatz von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und die organische

217854

Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol . umkristallisiert und lieferte 4,17 g (84,7 % der Theorie) an 6-Äthoxycarbonyl-3-(o-toly?.)-2,5,7-trimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130° C. ¹HNMR^iT(CDCI₃) 1,44 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,75 (s, 3H;., 2,94 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,35-7,53 (m, 5H).

Beispiel 4

Zu einem Gemisch aus 1 g 2-Araino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 20 Dl Benzol und 0,7 ml Pyridin in einem mit Eiswasser gekühlten Kolben wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 600 mg Acetylchlorid in 5 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde weiterhin während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rückfluss während 1 Stunde erhitzt. Nach der Abkühlung vorde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Schickten wurden getrennt. Die saure wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und lieferte 1,02 g 2-Acetylaraino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171⁰ C. -

Zu einem Gemisch bei Raumtemperatur aus 1 g der vorstehenden Säure, 650 mg o-Chloranilin und 30 ml

2178 5 4 -μ

Toluol wurde unter Rühren eine Lösung»von 0,3 ^l Phos- phortrichlorid in 10 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zusatz von Natriumcarbonat alaklisch gemisch und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand würde aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert und lieferte 840 mg (63 % der Theorie) an 3-(2-Chlorphenyi)-6-äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-4(3H)-china7-olinon mit einem Schmelzpunkt von bis 132° C. ¹HNMR: $ (CDCl₃) 1,42, (t, 3H), 2,21

(s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,50 (q, 1H), 7-30-7,85 (m, 5H). . . -

Beispiel 5

\ Zu einem Gemisch aus 1 g 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dime thylbenzoe säure, 20 ml trockenem Benr.ol und 0,7 ml Pyridin in einem mit Eiswasser gekühlten Kolben wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 450 mg Acetylchlorid in 5 ml Benaol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die saure wässrige Schicht wurd mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der ^Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und liefere 0,84 g 2-Acetylamino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 164° C.

217854 -

Zu einem bei Raumtemperatur befindlichen Gemisch aus der vorstehenden Säure, 0,38 g m-Chloranilin und 30 ml Toluol wurde unter Rühren eine Lösung von 0,18 g Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Eisv:asser gegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zusatz gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chlorofonm extrhiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen rnd über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 0,67 g (60 % der Theorie) an 3-(m-ChlorpheEyl)-7-äthoxycarbonyl-2,6,8-trimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 150,5 bis 151,5° C. ¹H NMR: ^T(CDCl*) 1 Λ3 (t, 2,25 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,47 (q,. 2H), 7,05-7,53 (m, 4H), 7,91 (s, 1H).

Beispiel 6

In einem offenen Kolben wurde ein Gemisch aus 600 mg Methyl^-amino^-äthoxycarbonyl·^, 5-dime thy] benzo at und 850 ml ^,N-Diphenylformamidin auf 200OC unter . „

gelegentlichem Schütteln erhitzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde bei etwa 200° C während 1,5 Stunden gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch in Äthylacetat aufgenommen und der Äthylacetatextrakt aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Chromatographie auf einer Silicagelkolonne und die TJmkristaliisation aus Äthanol/Wasser ergaben

217854 -I?

556 mg (71,9 % der Theorie) an 6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°.C. ¹H NMR: (CDCl₃) 1,43 (t, 3H),

2.48 (&, 3H), 2,83 (s, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,30-7,90 (m, 6H), 8,14 (s, 1H).

Beispiel 7 "

Ein Gemisch aus 500 mg Methyl-2-amino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dimethi'lbenzoat und 640 mg N,N-Bis-(ochlorphenyl)-formamidin wurde auf 200° C unter gelegentlichem Schütteln in einem offenen Kolben erhitzt. Die Temperatur des_Gemisches .wurde bei etwa 200° C während 1,5 Stunden gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch in Äthylacetat aufgenommen und dann wurde der organische Extrakt mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.Das Lösungsmittel wurde abgedämpft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert' und lieferte 385 mg (54 % der Theorie) an 3-(2-Chlorphenyl)-7-ätLoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152° C (umkristallisiert aus Äthanol). ¹H NMR: J^(CDCl,)

1.49 (t, 3H), 2>6 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,30-7,70 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).

Beispiele 8 bis 51

In gleicher Weise wie in den Beispielen 1, 3, 4 und 6 wurden, ausgehend von 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure,die folgenden Verbindungen der Formel (I-_a) in einer Ausbeute von 50 bis 80 % erhalten, wie aus Tabelle I ersichtlich.

2178 5 4

- m-

	Tabelle I	o-Fluorphenyl	Gchmelz-	Umkristalli-
Bsp.	Verbindung der Formel (I_&)	p-Fluorphenyl	^PU(0C)	lösungsmittel
INI:.	R4	0-ChIorphenyl	172,5-173	Äthanol/Wasser
8	H	m-Chlorphenyl	138-139	Il .
9	H	p-ChIorphenyl	124-124-, 5	Il
10	H	p-Bromphenyl	136-137	Il
11	H	o-Tolyl	131,5-132,5	Äthanol
12	H	m-Tolyl	140-14-1	Äthanol/Wasser
13	H	p-Tolyl	90-91	Il
14-	H	p-Methoxyphenyl	84-85	Il
15	E	3,4—Dimethoxyphenyl	124-124-.5	ti
16	H	3,4-Methylendioxy-	126-127	Äthanol
17	H	phenyl	145-146	Ithanol/Wasser
-l8	H	3,4-, 5-Trime tho xyphenyl	168-169	H
19	H	o-Nitrophenyl
		m-Nitrophenyl	152-153	Il
20	H	p-Nitrophenyl	119-120	Ätiianol
21	H	o-(Trifluorraethyl)- phenyl	156-157	Il
22	H	^******^ j. m-(Trifluormethyl)- phenyl	166-167	Il
23	H	o-Cyanphenyl	123,5-124-	Il
24-	H		137-138	Äthanol/Wasser
25	H	167-168,5	Äthanol
26	H

2178 54

-M

Tabelle I (Fortsetzung)

Bsp.	Verbindung der Formel (I„)	Ct	p-(Dimethylamino)-	Schmelz-	Umkristalli-	Il
			,phenyl	punkt (⁰C)
111 .	^ß4		Hydrochlo-	OO.wi.Uiib Lösungsmittel
27	H	ο-(Äthoxycarbonyl- phenyl	rid:	Äthanol
		Jr ·/ λ-(Äthoxycarbonyl )- phenyl	155-156
		Jr */ p-(Äthoxycarbonyl)- phenyl	158,5-160
28	H	o-Carboxyphenyl	105-106	Äthanol/Wasser
29	H	p-(Äthoxycarbonyl-	128,5-129,5	Äthanol'
30	H	methyl)-phenyl	178-188	Il
31	H.	ρ-(Carboxymethyl)-	161-162	ti
32	H	phenyl		Il
		P -Acetylphenyl	210-211
33	H	2- Me chy 1- 3-p yr i dy 1		Il
		6-Me thyl-3-p yri dyl	166-167
34	H	o-(Trifluormethyl)- phenyl	107-109,5	it
35	H	o-(Äthoxycarbonyl)- phenyl	138-140	Äthanol/n-Hexar
36	H	Jr »/ o-Carboxyphenyl	104-105	Äthanol
37	CH₃	p-(Äthoxycarbonyl-	123-125	Äthanol/Äthyl- äther
38	CH₃	methyl)-phenyl	189-190	Äthanol/Wasser
39	CH₃	ρ-(CarboxyDie thyl )- phenyl	144-145	Äthanol/n-Hexai
40	CH,	o-Cyanphenyl		Il
		o-Nitrophenyl	201-202
41	CH₃	. 3,4-Dimethoxyphenyi	151-152	Aceton
42	CH₃	3,4-Methylendioxy	129-129,5	Äthanol/n-Hexar
43	CH₃	phenyl	70-72	Äthanol
44	CH₃	o-Acetylphenyl	. 164-165	Il
45			Äthylacetat/
	·-	149-150	Äther
46	CH,

217854

Tabelle I (Fortsetzung)

Bsp. Nr.	Verbindung der Formel (I_)	Q₁ -	Schmelz- „ ρ unkt	82	Umkristalli- sations- lösungsmittel
47	^ß4	p-Ace tylphenyl	104-105	Äthylacetat/ Äther
48	f% TT	4-Hydroxy-2-methyl- phenyl	202-203	Äthano1/n-Hexan
49	CH₃	2-Chlor-4-(ätho^y- carbonyl)-phenyl	162-163	Äthyläther
50	CH₃	3-Pyridyl	114-115	Äthanol/n-Hexan
51	CH^	o-Tolyl	158-159	Äthanol
	CF₃	Beispiele 52 bis

In gleicher Weise wie in den Beispielen 2, 5 und 7» ausgehend von 2-Amino-4~äthoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure wurden die folgenden Verbindungen der Formel (Iv,) in Ausbeuten von 50 bis 80 % erhalten, wie aus Tabelle II ersichtlich ist.

217854

	Tabelle II	Phenyl	Schmelz	Umkristalli-	,5	Äthanol	5	Äthanol/Wasse	Äthanol
Bsp-	Verbindung der Formel (I_u)		punkt	sationslö-	It	*Äthahol/n-Hexän
Nr.	^R4	m-Fluorphenyl	(⁰C)	sungsmittel	ti
		m-Chlorphenyl	154-155	Äthyläther/	Äthanol/Chloro	Äthanol/Äthyl-
52	H	o-Bromphenyl		n-Hexan	form	5 acetat
		o-Tolyl	148-149	Äthanol	Äthanol
53	H	o-Methoxyphenyl	145-146	It '
54	H	m-Methoxyphenyl	155-156	Äthanol/Wasser
55	H	o-Nitrophenyl	110,5-111	Äthanol
56	H	m-Cyanphenyl	153-154.	Il i
57	H		126-127
58	H-	p-Cyanphenyl	177-178	ti
59	H	p-(Athoxycarbonyl)-	168-169	Äthanol/Äthyl
60	H	p-Hydroxyphenyl		äther
		m-(Di me thylamino)-	189-190,
61	H	phenyl	123-124
62	H		127-130
63	H¹	ρ-( Di me thyl aiiino )-	Hydrochlo-
64	H	phenyl	rid:
			145,5-146,
		ο-(Trifluormethyl)- phenyl	Hydrochlo-
65	H	2-Nitr0-4-(trifluor	rid:
		ine thyl) -phenyl	"151-152,5
		m-(Athoxycarbonyl)- phenyl	174-175
66	H	Xr »/ ^mmm m-(Hydroxymethyl)-	188-189
67	H	phenyl
		o-Tolyl	134-135
63	H		138-138
69	H
		138,5-139
70	CH,

217854 -*»-

Tabelle II (Fortsetzung)

Bsp.	Verbindung der Formel (I>,)	Q-	Schmelz-	Umkristalli- -
TJ τ·		o-(Äthoxycarbonyl)-
		phenyl	(OC)	sungsmittel
7i~"	CH,	ρ-(Äthoxycarbonyl)- phenyl	129-130	Äthano1/Wa s se r
		p-Carboxyphenyl
72	CHj	m-Hydroxyphenyl	153-154	Äthanol
73	CH₃	p-(Hydroxymethy] )- phenyl	-228-230	η
7^	CH₃	2,6-Dichlorphenyl	133-135	Äthyläther
75	CH₃	p-(Dimethylamino)-	160-16.1	Äthanol
76	CH₃	phenyl	178-179	Äthanol/Wasser
77	CH,		Hydrochlo-
		o-Chlorphenyl	rid:	Äthanol
			206-208
73	CH.	o-Nitrophenyl	154,5-155,5	Äthanol/-n-
		o-(Trifluormethyl)-		Hexan
79	CH₃	phenyl	178,5-179,5	Äthanol
80	CH₅	3-Chlor-2-methyl- phenyl	132-133	fl
		p-Acetylphecyl
81	CH₃	o-(Dimethylamino-	189,5-190	η
82	CH₃	methyl)-phenyl	185-186	i-thanol/Wasser
83	CH₅	Beispiel 84	153-155	HCl: 153^155
			Äthano1/Äthe r

In ein mit Eis gekühltes Gemisch aus 500 mg 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 15 ml Benzol und 0,3 nl Pyridin wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 323 mg Isobutyrylchlorid in 2 ml Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reäktionsgemisch weiterhin

217854

wäihrend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rückfluss während 1 Stunde erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die schwach saure wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus üthyläther/ η-Hexan umkristallisiert und lieferte 523 mg 5-Äthoxycarbonyl-2-isobutyrylaraino-4,6-dimethyl6enzo9säure.

Zu einem Gemisch aus 400 mg der vorstehenden Säure, 320 mg o-Chloranilin und 20 ml Toluol wurde unter Rühren eine Lösung von 179 mg Phosphortrichlorid in 5 ml Toluol bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch vurde 3 Stunden ata Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat' alkalisch gemacht und dann wurde die Toluolschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extratiesrt und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelkolonne Chromatographiert. Die Eluierung mit Benzol/Chlorofcrm (10:1, v/v) und die Umkristallisation aus Äthanol lieferten 180 mg (34,7 % der Theorie) an 6-Äthoxycarbonyl-2-i soprcpyl-3-(2-chlorphenyl)-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon _mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116° C. ¹H NMR: ,TCCDCl₅) 1,23 (d, 2H), 1,34 (d, 2H), 1,43 (t, 3H), 2,13-2,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,49 (q, 2H),. 7,25-7,80 (m, 5H).

2178 5

- m

Beispiele 85 bis

In gleicherweise wie in Beispiel 83, wobei jedoch die folgenden Acylchloride anstelle von Isobutyrylchlorid verwendet wurden, wurden die folgenden Chinazolinonderi- vate in einer Ausbeute.von 30 bis 50 % erhalten.

Bsp- Acylchlorid Nr.

Produkt

n-Propionylchlorid

n-Butyrylchlorid

n-Hexanoylchlorid

3-(2-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-2-äthyl-5,7-dimethyl-4C3H)-chinazolinon

3-(2-Chlorphenyl loathe» xycarbonyl-5> 7-dimethyl-2-n-propyl- ^ (3H)-chinazolinon

2-n-Arayl-3-(2-chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon

Schmelzpunkt (Umkristallisationslösungsmittel)

104-105⁰C Äthano1/n-Hexan

88-89⁰C Äthanol

79-80⁰C Äthanol

Beispiel 88

Zu einem mit Eis gekühlten Gemisch aus 0,8 g 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4-,6-dimethylbenzoesäure, 20 ml trockenem Benzol und 0,5 ml Pyrid^n wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,4 ml Chloracetylchlorid in 5 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde übernacht gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthyläther/n-Hexan umkristallisiert und lieferte 0,65 g 2-Chloracetylamino-

217854

5~äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125° C.

ν .*Zu einem Gemisch aus 0,65 S der vorstehenden Säure, 0,5 g o-Chloranilin und 30 ml Toluol wurde unter Rühren

{ eine ^:ßVLösung von 0,5 S Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 3 Stunden schwach am Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zusatz einer gesättigten wässrigen Natriumöicarbonatlösung alkalisch gemacht und die Schichten wurden getrennt. Dio wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und uie

_t vereinigten organischen Extrakte wurden mit Vfesser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelkolonne chromatographiert. Die Eluierung mit Benzol/Chloroform (5:1, v/v) und die Umkristallisation aus Äthyläther/~n-Hexan lieferten 0,45 g 2-Chlormethyl-3-(2-chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95° C.

Ein Gemisch aus 0,45 g des vorstehenden Chinazolinons, 0,5 S wasserfreiem Natriumacetat und 20 ml Äthanol wurde während 5 Stunden am Rückfluss gehalten und dann unter , verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert» Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und in 10 ml ._} absolutem Äthanol ..gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung ^f von 10 mg Natriummetall in 1 ml absolutemÄthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

lffc

21785 4 -m

und dann durch Zusatz von Dowex-50W-X8 neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus Äthyläther/n-Hexan umkristallisiert und lieferte 0,4-2 g 3-(2-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152° C. ¹H NMR: ^(CDCl₅) 1,48 (t,

2,52 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,20 (b, 1H), 4,63 (q, 2H), 7,52-7,81 (m,

Beispiele 89 bis 91

In-gleicher Wei«e wie in Beispiel 87 wurde die folgenden Chinazolinonerivate erhalten.

Nr. 89 e-Ithoxycarbonyl^-hydroxymethyl^^-ditnethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinon: Schmelzpunkt 130,5 bis 131,5° C (umkristallisiert aus Äthanol/ η-Hexan) .

Nr. 90 e-Ätnoxyc^roonyl^-hydroxymethyl^^-dimethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4(3H)-chinazclii:on: Schmelzpunkt 181 bis 182 C"(umkristallidiert aus Äthanol/-n-Hexan)

Nr. 91 6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7~dimethyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-(3H)-chinazolinon: Schmelzpunkt 159 bis 161° C (umkristallisiert aus Äthanol/n-Hexan) .

. Beispiel 92

6-Äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-3-(o-nitrophenyl)-4(3H)-chinazolinon (Verbindung nach Beispiel 43) wurde

217854 -

mit Raney-NickeT in Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Hydrazinhydrat reduziert und lieferte das 3-(o-Aminophenyl)-6-ätlioxycarbonyl-2,5i7-trimethyl-4(3H)-cliinazolinon-Monohydrochloridj welches einen Schmelzpunkt von 168 bis 169,5° C hatte (umkristallisiert aus Äthanol/¹ Äther). ;

Test für Blutgefässrelaxiereffekt .

Albinokaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3 kg wurden durch Ausbluten getötet. Die Thoraxaorta,die obere Mesenteriumart'erie , und die Basilararterie wurden rasch durchschnitten. Die Arterien wurden von den Fetten und Bindegeweben freigelegt und dann in einem Winkel von etwa 45° zur Längsachse in Streifen geschnitten. Die Breite und Länge der Streifen betrug 2,5 mm und 30 mm im Fall der Aorta, 2 mm und 25 mm im Fall der Mesenteriumarterie und 1 mm und 20 mm im Fall der Basilararterie. Jeder Versuch wurde in einem üblichen Gewebebad durchgeführt. Die Zusammensetzung der Badlösung war die folgende... (in Millimolar-Konzentrationen):' NaCl, 11,50; KCl, 4,7; CaCl₂-2H₂0, 2,5; MgCl₂.6H₃O, 1,2; NaHCO₃, 25; KH₂PO₄,. 1,2 und Glucose 10,0. Die Gewebebadlösungen wurden bei 37° gehalten und mit einem Gemisch aus 95 % O^ und 5 % CO₂ durchblasen. Das obere Ende des Streifens war mit dem Hebel «ines Kraftübertragungsübermittlers mittels eines Seidenfadens verbunden. Anfängliche ruhende Spannungen von 1,5 g,

1 g und 0,5 g wurden an die Aorta, die Mesenteriumarterie bzw. die Basilararterie angelegt.

Vor. Beginn der Versuche wurden die Präparate während

2 Stunden in der Badlösung in den Gleichgewichtszustand

21785 4 -

gebracht. Während dieses Ausgleichszeitraumes wurden die lösungen alle 30 Minuten durch frische Medien ersetzt. JSTach der Angleichung wurde der Streifen durch Zusatz von JEaliumchlorid in einer Konzentration von 20 mM im Fall der Aorta und 25 mM im Fall der Mesenteriumarterie und wder Basilararterie zusammengezogen. Nachdem die durch ,Kaliumchlorid induzierte Zusammenziehung das Maximum -erreicht hatte, wurde eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu-dem Bad in den ir Tabelle III angegebenen Konzentrationen zugesetzt und die erhaltene Entspannung wurde aufgezeichnet. Die Konzentration des Dimethylsulfοxids überschritt 0,3 % nicht. Am Ende jeder Versuchsreihe wurde Papaverin zu dem Bad in einer Konzen-

-4 —4-

traction von 3 χ 10 M im Fall der Aorta und 1 χ 10 M im Fall der Mesenteriumarterie und der Basilararterie zugesetzt und die durch Papaverin induzierte Entspannung zu 100 % gesetzt. Die Entspannungseffekte der in Tabelle III aufgeführten Testverbindungen werden in Prozent gegenüber der maximal induzierten Papaverinentspannung angegeben. Jede Verbindung wurde dreimal untersucht und der Entspannungs- oder Relaxationseffekt wurde aus den 5rei Versuchen als Mittelwert erhalten.

21 78 S4

»f 9

^Ί:Ά

fabeile III

Blutgefäss

Entspannungseffekt

Konzentration

Testverbindung Papaverin (Kontrolle)

Methagalon

7-Äthoxycarbonyl-6,8-äimethyl-4-hydroxy me th^l-1 -pht hai. azon

7-Äthoxycarbonyl-6,8-äimethyl-1-phthalazon.

Erfindungsgemässe Verbindungen :

Verbindung 14 Verbindung 10 Verbindung 24 Verbindung 21 Verbindung 3 Verbindung 4 Verbindung 37 Verbindung 43 "

;iorax~

ort a

Mesenteriumarterie

M 3x1Ο"⁶ Μ

5+3,6

42+5,0 NT NT

Basilararterie

3x10~⁶ M

21+3,3. NT NT

2±6,2	2+2,8	26+3,8
''±7,0	29+3,7	57+1Α·,9
3+4,4	37+18,7	51+12,3
1+3,9	7+5,7	44+9,0
	9+12,9	49+10,2
-±7,-5	41+6,7	62+9,6
1+7,5	24+8,2	80+9,6
WO, 3	37+5,7	70+14,4

NT = nicht getestet

Test für akute

Eine Susp en sion c wässrigen CMC-Lösung m oral an Mäuse verabfol istverbindung in einer 0,5%igen .vaem Gehalt von Tween 80 wurde j.d während der folgenden 8 Tage

2178 5 4

wurde die Anzahl der toten Mäuse gezählt. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.

Testverbindung	Dosierung	Anzahl toter Mäuse
		Anzahl getester riause
Verbindung 14	300 mg/kg	0/6
Verbindung- 10	300 mg/kg	0/6
Verbindung 24	300 mg/kg	0/6
Verbindung 21	300 rag/kg	0/6
Verbindung 3	300 mg/kg	0/6
Verbindung 4	300 mg/kg	0/6
Verbindung 37	300 mg/kg	0/6
Verbindung 43	300 mg/kg	0/6

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung mit einer aromatischen Gruppe substituierten 4(3H)-Chinazolinonen der Formel

(D.

worin

R₁ und R_ niedere Alkylgruppen und R₉ eine lineare oder verzweigtkettige niedeVe Alkoxycarbonylgruppe, wobei R., R_ und R, in den 5-, 6- und 7-Stellungen oder in den 6-, 7- und 8-Stellungen in dieser Reihenfolge stehen, R. ein Wasserstoffatom, lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppen, Monohalogenmethylgruppen, Trihalogenmethylgruppen,

eine Acetoxymethylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe, Q eine Gruppe der Formeln

oder

worin R₁. ein Wasserstoffatom, Halogenatom, niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe, R_ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder Nitrogruppe, wobei R_ und R_R auch .zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen des Ringes stehen, R₇ ein

2tNQV. 1-980*81)8297

2 4"TQCJ₁ -52- AP C €7 D/217 754 . I /-.«?4 .< . 56 776 11

Wasserstoffatom, Halogenatom, niedrige Alkylgruppe, niedrige Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe. Nitrogruppe, Cyangruppe, Hydroxylgruppe, niedrige Alkynoylgruppe, Carboxylgruppe, niedrige Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxymethylgruppe, Carboxymethylgruppe, niedrige Alkoxycarbonylmethylgruppe, Aminogruppe, Di-niedrig-alkylaminogruppe oder (Di-niedrig-alkylarainoj-niedrig-alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, und,

falls R eine .Methylgruppe ist, und R , R und R, in den 6-, 7- und 8-Stellungen in dieser Reihenfolge stehen oder R eine Hydroxymethylgruppe angibt, die Reste R , R und R nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, bedeuten, oder deren Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der folgenden Formel

COOH

(II).

worin R , R und R die vorstehend angegebenen Beduetungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R₄-C-X. (III).

worin R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein HaIo genatom oder einer Gruppe der Formel

-O-C-R. bedeutet, wobei, falls R. ein Wasserstoffatom ist, 4 4

X eine Hydroxylgruppe oder Acetoxygruppe sein kann, umgesetzt wird und dann das Produkt mit einer Verbindung der Formel

Q-NH₂ (IV).

217854 - 53 - AP C 07 D/217 754

56 776 11

worin Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird, oder die Gruppe -COOH der Verbindung (II) in ein reaktionsfähiges Derivat überführt wird und dann das Produkt mit der Verbindung (IV) umgesetzt wird und anschließend das Produkt mit der Verbindung (III) umgesetzt wird und daß gegebenenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert oder reduziert wird.