CN101602670A - 一种5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别是一种5－氯－1－氧代－2，3－二氢茚－2－羧酸甲酯的制备方法。其特征在于在惰性气氛中，将5－氯－1－茚酮溶液与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行缩合反应，反应后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经萃取，干燥，过滤，滤液减压蒸馏得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离，得到纯品产物。其目的是提供一种基本无污染，对环境影响小，能实现工业化生产的5－氯－1－氧代－2，3－二氢茚－2－羧酸甲酯的制备方法。与现有技术相比具有原料易得，操作简单，收率较好，纯度高，且小分子副产物可以回收利用，符合绿色合成要求等优点。
Description
技术领域
本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别是一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮是茚虫威关键中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯合成的必需前驱体，也是重要的β-酮酯类化合物，可发生Mannich型的亲核加成反应，生产其他重要的医药中间体。目前，该产品的合成主要有以下二种方法：
一、世界专利WO9529171介绍，苯基乙酰卤与乙烯在路易斯酸存在下反应生成式A化合物，A与过氧酸反应生产式B化合物，将B与C1-C3醇在酸催化剂存在下生成式C化合物，将C与碱反应生成式D化合物。
这种方法需用到易燃气体乙烯，实验操作较危险，且反应步骤较多，后处理比较麻烦，整个过程的产品收率不是很高。
二、中国专利CN1062726中介绍，以5-氯-1-茚酮为原料，用氢化钠(NaH)作为碱性缩合剂，以二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，用碳酸二甲酯(DMC)做甲氧羰基化试剂，得到的产物为棕色油状物。该方法所用溶剂DMF对环境污染严重，不符合绿色化学要求。
发明内容
为了克服现有的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法的不足，本发明的目的是提供一种操作步骤简单，基本无污染，对环境影响小，能实现工业化生产的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术解决方案：一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于在惰性气氛中，将5-氯-1-茚酮与与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行缩合反应，冷却到室温后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液，分离得到米色固体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯纯品。
发明人发现，本发明的方法，操作条件，如投料顺序，反应温度，滴加时间，保温时间，NaH的用量对产品质量和产率是十分关键的。
所述的惰性气氛采用氮气。
所述的5-氯-1-茚酮溶液按1.667g 5-氯-1-茚酮溶于10mL碳酸二甲酯溶剂的比例配制。选用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，碳酸二甲酯需进行无水处理。
所述的5-氯-1-茚酮溶液与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，先投NaH，再注入经无水处理的碳酸二甲酯，然后再慢慢滴加所述的5-氯-1-茚酮溶液，滴加速度在0.5-4小时内滴完，其最佳值为2小时；滴加完毕后保温1-2小时。
发明人同时发现，滴加速度越慢，反应物在反应段持续时间越长，则反应效果应该越好，但是实验发现，滴加时间太长也不利于产率的提高，分析原因是NaH进攻茚酮的α位上的活泼H原子这一过程是快速反应，时间过长可能会导致反应不能很好地进行。因此，优选的滴加速度以1.667g茚酮溶解在10mLDMC中，在2小时内滴完。
滴加完毕后保温时间对产率的提高没有太大的改变，从经济性考虑，确定优化的保温时间为1-2小时。
所述的5-氯-1-茚酮溶液与NaH的摩尔比为1∶1.2-1∶6。NaH的用量对选择性和收率影响都很大。NaH用量低时，5-氯-1-茚酮的转化率低，收率也低。但是NaH的用量过大，会导致副产物的产生，产品收率也低。因此，优化后的5-氯-1-茚酮溶液与NaH摩尔比最佳值为1∶3。
所述的缩合反应的温度为：60-95℃。一般认为温度越高越容易发生分子的碰撞运动，但反应效果随温度的变化并非如此简单，其选择性随着温度的升高有一个先增大后降低的变化规律。在温度为20-90℃范围内，随着温度的不断升高，转化率是单调上升的，到了80-95℃时选择性达到最高值，而95℃以后温度升高则转化率反而降低了，原因是温度偏高时，DMC易发生汽化或自身发生分解，从而导致产物收率低。因此，反应温度选择在90℃为最佳。
本发明的产品纯度采用高效液相色谱法分析，分析检测结果表明，本发明方法的产品纯度可达99.5％以上，收率可达85.2％以上。
本发明克服了现有技术存在的缺点，原料易得，操作简单，收率较好，且小分子副产物CH3OH可以回收利用，符合绿色合成的要求。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步详细说明。
图1为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的HPLC色谱图。
图2为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的红外图。
图3为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的1H NMR谱图。
图4为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的13C NMR谱图。
图5为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的ESI(+)模式质谱图。
图6为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的ESI(-)模式质谱图。
具体实施方式
本实施例在带有温度计、球形冷凝管、恒压滴液漏斗的100mL三颈瓶中加入1.2g NaH(纯度为60％)，氮气保护，用注射器注入10 mL无水处理的碳酸二甲酯，磁力搅拌，油浴加热，当温度升到90℃时开始滴加5-氯-1-茚酮溶液，所述的5-氯-1-茚酮溶液按1.667g 5-氯-1-茚酮溶于10mL碳酸二甲酯溶剂的比例配制。滴加时间控制在2小时。滴加完毕，保温1小时，后冷却到室温。加30mL水和10mL 2mol/L的盐酸，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离(300-400目硅胶作固定相)，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液，其中石油醚和乙酸乙酯的比例为9∶1(V/V)，分离得到米色固体1.904g，产品纯度可达99.5％，收率达85.2％，m.p.79.2～80.5℃。
同时，本实施例的产物还进行高效液相色谱、红外光谱、核磁共振波谱和质谱分析，其分析情况如下：
高效液相色谱分析如图1所示，色谱条件：柱温室温，流速为1mL/min，流动相V(甲醇)∶V(水)＝80∶20，进样量为20μL，检测波长为254nm。其保留时间为5.782min，其纯度为99.5％。
红外光谱分析如图2所示，5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯用KBr压片测得的红外光谱图。v/cm-1：1733.69(酮的C＝O伸缩振动)，1698.62(酯的C＝O伸缩振动)，1597.13(芳环骨架振动)，1440.96(-CH3的C-H弯曲振动)，1221.83，1164.77，1067.09(酯的C-O-C伸缩振动)。
以氘代氯仿(CDCl3)为溶剂的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的氢-核磁谱图如图3所示，从核磁共振1H谱图可以显示：1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ：3.33(dd，J＝17.49，8.28Hz，1H)，3.53(dd，J＝17.49，3.84Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.28，3.84Hz，1H)，3.76(s，3H)，7.32(d，J＝8.19Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.65(d，J＝8.19Hz，1H)。
以氘代氯仿(CDCl3)为溶剂的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的碳-核磁谱图如图4所示。13C NMR(CDCl3)，δ：29.87，52.78，53.09，125.65，126.67，128.60，133.58，141.97，154.91，169.03，197.75。
质谱分析条件：ESI离子源，正负离子检测模式，鞘气(N2)45流量单位(a.u.)，辅助气(N2)7流量单位(a.u.)，喷雾电压4.25kV，毛细管温度175℃，毛细管电压6.50V，管透镜补偿电压30V。
在正离子检测模式下质谱如图5所示，m/z 225为[M+H]+，m/z 247为[M+Na]+，m/z 471为[2M+Na]+，在负离子检测模式下质谱如图6所示，m/z 223为[M-H]-，m/z 469为[2M-2H+Na]，故可以推断5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯分子量为224，与理论值一致。
本实施例产物经高效液相色谱、红外光谱、核磁共振波谱和质谱分析其纯度为99.5％。分子量为224，与理论值一致。分子结构与5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯相符。
Claims (8)
1、一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于在惰性气氛中，将5-氯-1-茚酮溶液与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行缩合反应，反应结束冷却到室温后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液，分离得到米色固体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯纯品。
2、如权利要求1所述的一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的惰性气氛采用氮气。
3、如权利要求2所述的一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的5-氯-1-茚酮溶液按1.667g 5-氯-1-茚酮溶于10mL碳酸二甲酯溶剂的比例配制。
4、如权利要求3所述的一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的5-氯-1-茚酮溶液与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，先投NaH，再注入经无水处理的碳酸二甲酯，然后再慢慢滴加所述的5-氯-1-茚酮溶液，滴加速度在0.5-4小时内滴完，其最佳值为2小时；滴加完毕后保温1-2小时。
5、如权利要求4所述的一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的5-氯-1-茚酮与NaH的摩尔比为1∶1.2-1∶6，最佳值为1∶3。
6、如权利要求5所述的一种制备5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于缩合反应的温度为60-95℃，其最佳值为90℃。
7、如权利要求6所述的一种制备5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于色谱柱层析所使用的色谱固定相为300-400目的硅胶。
8、如权利要求7所述的一种制备5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的淋洗液中石油醚和乙酸乙酯的比例为9∶1(V/V)。
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