WO2010091540A1 - 一种砜基四氮唑类化合物及其制备方法和制备大叶蒟素的用途 - Google Patents

一种砜基四氮唑类化合物及其制备方法和制备大叶蒟素的用途 Download PDF

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acid
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沈竞康
姚舒译
潘胜利
胡定宇
钱伏刚
么春艳
王昕�
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中国科学院上海药物研究所
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical synthesis, and more particularly to a sulfone tetrazolium compound
  • Piper laetispicum C. DC. is a plant of the genus Piperaceae, which is mainly distributed in Guangdong, Guangxi, Yunnan and Hainan provinces. It has been used for a long time to promote blood circulation, reduce swelling and relieve pain.
  • Pan Shengli and others first reported several extracts from Laetispicum, in which Laetispicine has good antidepressant, sedative and analgesic effects, and its antidepressant intensity is about fluoride. 5 times that of Westing (CN1389462A).
  • Euphorone can inhibit the reuptake of serotonin, dopamine and norepinephrine by synaptosomes in rat brain. In three parts, there is no report on chemical synthesis. These are not conducive to further structural transformation and other aspects of research. Summary of the invention
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing a sulfone-based tetrazolium compound represented by the above formula 7.
  • an ⁇ -epoxy acid ester compound namely methyl 3,4-methylenedioxyphenylglycolate
  • the reagent in the Darzens condensation reaction is methyl chloroacetate or ethyl chloroacetate
  • the catalytic alkali sodium alkoxide used is sodium methoxide or sodium ethoxide
  • Methyl 3,4-methylenedioxyphenylglycolate (Compound 2) is hydrolyzed to obtain the hydrolyzate 3,4-methylenedioxyphenylepoxypropionate; Hydrolyzate 3,4-Methylene Dioxyphenylepoxypropionate is decarboxylated under reflux by sodium carbonate to obtain 3,4-methylenedioxybenzeneacetaldehyde (compound 4);
  • the compound 14 in the above synthetic step, can be obtained by hydroxy group protection, oxidation, Wittig reaction, hydrolysis, amidation, deprotection and oxidation using pentanediol as a raw material. Specifically, it is obtained as follows:

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Description

一种砜基四氮唑类化合物及其制备方法和制备大叶药素的用途 技术领域
本发明属化学合成领域，更具体而言，涉及一种砜基四氮唑类化合物
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病， 患者约占世界总人口的 3%〜5%。据世 界卫生组织 (WHO)报告， 抑郁症目前已成为世界第四大疾患， 预计到 2020 年抑郁所导致的功能残疾将仅次于缺血性心脏病， 居第二位。
目前， 人们对抑郁症的确切病因和病理机制尚不十分清楚， 一般认为 发病主要原因是中枢单胺类神经递质如去甲肾上腺素 (NA)、 5-羟色胺 (5-HT), 多巴胺 (DA)、 乙酰胆碱、 Y -氨基丁酸等水平下降。 至今为止已发 展出了如 MAOIs、 SSRI、 NARK SNRI等一系列的抗抑郁药物。 但是， 现 有的抗抑郁药起效时间都有一个滞后期，而且只有 50%〜65%的患者在首次 抗抑郁治疗中获得显著的疗效， 因此， 仍需发展新的抗抑郁药。
大叶药 (Piper laetispicum C. DC.)为胡椒科胡椒属植物，主要分布在我国 广东、 广西、 云南及海南省， 民间长期将之用于活血、 消肿、 止痛。 2002 年，潘胜利等人首先报道了大叶药 (Laetispicum)中的数个提取物，其中大叶 药素 (Laetispicine)具有良好的抗抑郁、镇静和镇痛作用， 其抗抑郁强度约为 氟西汀的 5倍 (CN1389462A)。 2006年， 有报道指出， 大叶药素可以抑制大 鼠脑的突触体对 5-羟色胺、 多巴胺和去甲肾上腺素的重摄取 分之三， 也没有对其进行化学合成的报道。 这些都不利于对其进行进一歩 的结构改造与其它方面的研究。 发明内容
因此， 本发明的一个目的是提供一种式 7所示的砜基四氮唑类化合物， 即 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑。
本发明的另一目的是提供上述式 7所示的砜基四氮唑类化合物的制备 方法。
本发明的又一目的是提供上述式 7所示的砜基四氮唑类化合物在制备 大叶药素中的用途。 根据本发明的一个目的，本发明提供了一种下述式 7所示的砜基四氮唑 类化合物， 即 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑。
Figure imgf000004_0001
根据本发明的另一目的，本发明提供了上述式 7所示的砜基四氮唑类 化合物的制备方法。
所述制备方法为： 以胡椒醛为原料， 经 Darzens缩合、 水解、 脱羧、 还原、 缩合及氧化歩骤得到。 具体地， 按如下歩骤得到：
Figure imgf000005_0001
歩骤 1 : Darzens缩合
以胡椒醛 (化合物 1)为原料， 在醇钠作用下， 经 Darzens缩合， 得到 α-环氧酸酯类化合物， 即 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯 (化合物 2); 其 中 Darzens缩合反应中的试剂为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，使用的催化碱 醇钠为甲醇钠或乙醇钠；
歩骤 2: 水解、 脱羧
3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯 (化合物 2)经过水解， 得到水解产物 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸盐； 水解产物 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸盐在 碳酸钠的作用下， 回流加热脱羧， 得到 3,4-亚甲二氧苯乙醛 (化合物 4);
歩骤 3 : 还原
3,4-亚甲二氧苯乙醛 (化合物 4)在还原试剂的还原作用下，将羰基还原 为羟基， 得到 3,4-亚甲二氧苯乙醇 (化合物 5); 其中所述的还原试剂可以 是硼氢化钠、 三甲氧酰基硼氢化钠或四氢铝锂等；
歩骤 4： Mitsunobu缩合
3,4-亚甲二氧苯乙醇（化合物 5)在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)或偶氮二甲酸乙酯 (DEAD)的作用下， 与 1-苯基 -5-巯基四氮唑发生 Mitsunobu反应， 得到 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑 (化合物 6);
歩骤 5 : 氧化
1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑 (化合物 6)， 经氧化得到 1-苯 基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑 (化合物 7);其中所述的氧化剂可以是 钼酸铵 /过氧化氢、 间氯过氧苯甲酸或 Oxone氧化剂。 根据本发明的另一目的，本发明提供了上述式 7所示的砜基四氮唑类化 合物在制备下述式 (I)所示的大叶药素中的用途。
Figure imgf000006_0001
其中：
一、 以化合物 7(1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑)和化合物 14(9-羰基 壬二烯酸异丁酰胺)为原料， 经缩合歩骤得到式 (I)所示的 大叶药素。
具体的合成歩骤如下：
Figure imgf000006_0002
1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑 (化合物 7)与 9-羰基 -2 ,4 - 壬二烯酸异丁酰胺 (化合物 14)在有机碱的作用下缩合， 得到式 (I)所示的目 标化合物大叶药素。
上述的合成歩骤中， 加入的有机碱可以为二异丙基胺基锂 (LDA)、 六 甲基二硅基胺基锂 (LHMDS) 、 六甲基二硅基胺基钾 (KHMDS)或丁基锂 等； 化合物 7、 化合物 14与有机碱的比例为 1.1~1.5: 1 :1.1~1.5； 反应的溶 保护； 反应时间为 3~12小时。
其中， 上述的合成歩骤中， 化合物 14可以以戊二醇为原料经羟基保护、 氧化、 Wittig 反应、 水解、 酰胺化、 脱保护及氧化歩骤得到。 具体 地， 按如下歩骤得到：
Figure imgf000007_0001
歩骤 羟基保护
戊二醇 (化合物 8)与 3,4-二氢吡喃DHP)反应得到四氢吡喃 THP)单保 护的戊二醇化合物， 即 5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醇 (化合物 9);
歩骤 2: 氧化
5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醇 (化合物 9)通过使用氧化剂氧化， 得到
5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醛 (化合物 10)。 其中， 使用的氧化剂为氯铬酸吡 啶 (PCC )、 Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜 (DMSO)/草酰氯。
歩骤 3： Wittig-Homer反应
5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醛 (化合物 10)与 4-磷酰基 -2 -丁烯酸三乙酯 在丁基锂的作用下发生 Wittig-Homer 反应， 得到 9- (四氢吡喃 -2-氧 基 )-2 ,4 -壬二烯酸乙酯 (化合物 11);
歩骤 4: 水解、 缩合
9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 , 4 -壬二烯酸乙酯 (化合物 11)在碱性条件下水 解， 得到末端为羧基的 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ^ -壬二烯酸； 将 9- (四氢 吡喃 -2-氧基： )-2 ,4 -壬二烯酸在缩合剂 /活化剂存在下与异丁胺缩合，得到 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯酸异丁酰胺 (化合物 12); 其中所述水解 反应所使用的碱可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、 甲醇钠或乙醇钠 等；所采用的缩合剂可以为 1-乙基 -3-(3'-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐 (EDCI)、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺（DCC)或 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺
(DIC)等；采用的活化剂可以为 1-羟基苯并三氮唑 (HOBt)或 1-羟基 -7-偶氮 苯并三氮唑 (HO At)等；
歩骤 5: 脱保护
9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯酸异丁酰胺 (化合物 12) 在对甲苯 磺酸吡啶盐 (PPTS)的作用下脱去保护基，得到末端为羟基的 9-羟基 壬二烯酸异丁酰胺 (化合物 13);
歩骤 6: 氧化
9-羟基 壬二烯酸异丁酰胺 (化合物 13)经氧化得到末端为醛基的 9-羰基 壬二烯酸异丁酰胺 (化合物 14);其中所述的氧化剂可以为氯铬 酸吡啶、 Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜 /草酰氯。 二、 以化合物 7(1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑)和化合物 10(5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醛)为原料， 经缩合、 脱保护、 Swern氧化、 Wittig-Homer反应、 水解及酰胺化歩骤得到式 所示的大叶药素。
具体的合成歩骤如下：
Figure imgf000009_0001
歩骤 1 : 缩合
1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑 (化合物 7)与 5- (四氢吡喃 -2 氧基:)正戊醛 (化合物 10)在有机碱的作用下缩合， 得到 1-(四氢吡喃 -2- 基) -7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 (化合物 15);
歩骤 2 : 脱保护
I- (四氢吡喃 -2-氧基) -7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 (化合物 15)在对甲 苯磺酸吡啶盐 (PPTS)的作用下脱去保护基， 得到末端为羟基的 7-(3,4-亚甲 二氧苯基) 庚烯 -1-醇 (化合物 16);
歩骤 3： Swern氧化
7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 -1-醇 (化合物 16)经过 Swern氧化成醛， 得到末端为醛基的 7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯醛 (化合物 17);
歩骤 4: Wittig-Horner反应
7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯醛 (化合物 17)与 4-磷酰基 丁烯酸三 乙酯在丁基锂的作用下发生 Wittig-Horner反应， 得到 11-(3,4-亚甲二氧苯
Figure imgf000009_0002
歩骤 5 : 水解及缩合
I I- (3,4-亚甲二氧苯基 )-2 ^ ,9 ^一烷三烯酸乙酯 (化合物 18)在碱 性条件下水解， 得到末端为羧基的 11-(3,4-亚甲二氧苯基 )-2 ,4 ,9 -十一 烷三烯酸， 将其在缩合剂 /活化剂存在下与异丁胺缩合， 得到式 所示的 目标化合物大叶药素。
在上述合成歩骤中，在所述歩骤 1中，加入的有机碱可以为二异丙基 胺基锂 (LDA)、 六甲基二硅基胺基锂 (LHMDS：)、 六甲基二硅基胺基钾 (KHMDS)或丁基锂等； 化合物 7、 化合物 10 与有机碱的比例为
1.1-1.5: 1 :1.1-1.5； 反应的溶剂为乙二醇二甲醚 (DME)或者四氢呋喃； 反应 的条件是 -78〜- 60°C和氩气保护； 反应时间为 3~12小时。
在所述歩骤 5中， 水解反应所使用的碱可以是氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠或乙醇钠等； 所采用的缩合剂可以是 1-乙基 -3-(3'-二甲 氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐 (EDCI)、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺 (DCC)或
Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺 (DIC)等；采用的活化剂可以是 1-羟基苯并三氮唑 (HOBt)或 1-羟基 -7-偶氮苯并三氮唑 (HOAt)等。 可以看出，本发明所述的砜基四氮唑类化合物 7(1-苯基 -5-(3,4-亚甲二 氧苯乙基:)砜基四氮唑:)是以胡椒醛为原料经 Darzens缩合、 水解、 脱羧、 还原、 缩合及氧化歩骤得到的。 以该化合物为原料， 与 9-羰基 -壬 二烯酸异丁酰胺 (化合物 14)经缩合反应 (共十四歩反应总收率为 4.2%)或 者与 5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醛 (化合物 10)经脱保护、 Swern氧化、 Wittig-Homer反应、水解及缩合反应 (共十四歩反应总收率为 3.9%)制备得 到大叶药素。两种合成方法得到的终产物的氢谱、碳谱、质谱和红外谱与 天然提取大叶药素一致。 具体实施方式
实施例 1 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯 (2)的制备
将 6.0g(40.0mmol)胡椒醛 (1)与 5.3ml(60.0mmol)氯乙酸甲酯溶于 15ml 绝对甲醇中， 冰盐浴中氩气保护下缓慢滴入 3.2g(60.0mmol)甲醇钠的 5ml 绝对甲醇溶液， 滴加时间约 10分钟， 滴加完毕后， 冰盐浴中搅拌 1小时。 向反应液加入 20ml水与 20ml乙醚的混合溶液， 冰浴搅拌 lh， 大量固体 产生， 抽滤， 乙醚洗， 干燥得白色固体 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯 (2)7.8g, 粗品收率 87.8%， 直接进行下一歩反应。 其中， 所述氯乙酸甲酯 与甲醇钠也可用氯乙酸乙酯与乙醇钠代替，同时反应溶剂也相应换为绝对 乙醇。
ifi-NMR (300MHz, CDC13) 5: 3.46 (d, 1H， J=1.7 Hz, ), 3.82 (s, 3H)， 4.01 (d, 1H， J=1.6Hz), 5.96 (s, 2H), 6.69-6.80 (m, 3H)。
实施例 2 3,4-亚甲二氧苯乙醛 (4)的制备
将 14.0g(0.26moi>甲醇钠溶于 100ml绝对甲醇中， 冰浴中氩气保护下 缓慢滴入 56.6g (0.25mol) (2)的 50ml无水甲苯溶液中， 冰浴搅拌 30分钟， 加入 6ml水与 200ml乙醚， 冰浴搅拌 2小时， 大量固体产生， 抽滤， 无 水乙醚洗， 干燥得粗品 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸钠 64.9g， 不经处理直 接进行下一歩反应。
将 64.9g(0.28mol)粗品 3,4-亚甲二氧苯基环氧丙酸钠与 16.0ml (0.28moi>冰醋酸溶于 50ml无水甲苯溶液中， 加热回流 2.5小时 (大量 C02 产生：)， 冷却后， 2x50ml水洗有机相两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 蒸除甲苯， 得黄色油状物。 减压蒸馏， 100-104°C(0.46mmHg)得无色油状 物 3,4-亚甲二氧苯乙醛 (4)18.1g， 两歩总收率 42.4%。
ifi-NMR (300MHz, CDC13) 5: 3.60 (d, 2H, J=2.0Hz), 5.97 (s, 2H), 6.68-6.82 (m, 3H)， 9.71 (t, 1H， J=2.3Hz)。
实施例 3 3,4-亚甲二氧苯乙醇 (5)的制备
冰浴下， 将 0.30g(1.8mmoi> (4)溶于 15ml 无水甲醇中， 缓慢滴加 0.08g(2.2mmoi)硼氢化钠的 5ml无水甲醇溶液， 冰浴搅拌 15分钟。 加入 20ml水与 20ml二氯甲烷， 2 <20ml二氯甲烷洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得无色油状物 3,4-亚甲二氧苯乙醇 (5)0.28g, 收率 93.7%。 直接进行下一歩反应。
ifi-NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.79 (t , 2Η, J=6.4Hz), 3.82 (t , 2Η, J=6.4Hz), 5.94 (s, 2H), 6.69-6.78 (m, 3H)。
实施例 4 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑 (6)
将 2.2g(13.3mmol)的 (5)、 2.6g(14.6mmol)的 1-苯基 -5-巯基四氮唑与 3.8g(14.6mmol)的三苯基磷溶于 150ml无水四氢呋喃中， 冰浴下氩气保护 中，将 2.9ml(14.6mmol) DIAD的 50ml无水四氢呋喃溶液缓慢滴入反应液 中， 冰浴搅拌 1小时， 蒸除四氢呋喃， 50ml无水乙醚溶解， 2x30ml水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化 (乙酸乙酯:石油 醚 =1 :5)。 得白色固体 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑 (6)4.1g， 收率 94.6%。
mp 95-96 °C ; ^-NMR (300MHz， CDC13) δ: 3.06 (t, 2H, J=7.5Hz), 3.58 (t, 2H, J=7.5Hz), 5.93 (s, 2H), 6.67-6.75 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 5H); 13C-NMR (100MHz, CDC13) δ: 34.7, 35.1, 100.9, 108.3, 109.0, 121.7, 123.8, 129.8, 130.1, 132.7, 133.6, 146.4, 147.7, 154.1 ; IR (KBr): 2906, 1595, 1500, 1489, 1443, 1385, 1244, 1188, 1038, 928, 756, 687, 554cm"1; EI-MS (m/z): 326, 148, 135, 123, 91, 77; HRMS: 计算值： C16H14N402S, 326.0837; 实测 值： 326.0852.
实施例 5 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑 (7)
将 4.1g(12.6mmol)粗品 (6)溶于 15ml无水乙醇中， 冰盐浴下氩气保护 中滴入 4.7g(0.38mmol)钼酸铵的 5ml过氧化氢溶液，恢复至室温，搅拌 24 小时。加入 50ml水与 50ml乙醚， 2 <30ml乙醚洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得白色固体 1-苯基 -5-(3,4-亚甲二氧 苯乙基)砜基四氮唑 (7)4.5g， 收率 100%。
mp 95-97 °C ; ^-NMR (400MHz， CDC13) δ: 3.19 (t, 2H, J=8.1Hz), 3.96 (t, 2H, J=8.1Hz), 5.96 (s, 2H), 6.72-6.75 (m, 3H), 7.61-7.71 (m, 5H); 13C-NMR (100MHz, CDC13) δ: 28.3, 57.4, 101.1, 108.6, 108.8, 121.6, 125.0, 129.7, 129.8, 131.5, 132.9, 146.8, 148.0, 153.3; IR (KBr): 2926, 1593, 1504, 1450, 1354, 1248, 1148, 1038, 918, 766, 642, 523 cm"1; EI-MS (m/z): 358, 148, 119, 91, 77, 65; HRMS: 计算值： C16H14N404S, 358.0736; 实测值： 358.0742.
实施例 6 5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醇 (9)的制备
室温下， 将 2.1g(25.0mmol) DHP 的 10ml 二氯甲烷溶液缓慢滴入 2.6g(25.0mmol)戊二醇 (8)与 0.1g(催化量) PPTS的 10ml二氯甲烷溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 6小时， 加入 50ml水， 3x30ml二氯甲烷溶液洗三 次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化 (乙 酸乙酯:石油醚 =1 :2)， 得无色油状物 5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醇 (9)3.3g， 收率 70.2%。
ifi-NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.88-1.84(m, 12H), 3.40(m， 1H)， 3.51(m， 1H)， 3.66(m， 2H), 3.76(m, 1H)， 3.85(m， 1H)， 4.57(m, 1H); EI-MS (m/z): 187， 101， 85 , 69。
实施例 7 5- (四氢吡喃 -2-氧基)正戊醛 (10)的制备
-78 °C氩气保护下， 将 1.8ml(25.7mmol) DMSO 缓慢滴入到 1.1ml (12.9mmoi>草酰氯的 20ml无水二氯甲烷溶液中， 搅拌 30分钟， 再缓慢滴 加 1.5g(8.0mmol) (9)的 10ml无水二氯甲烷溶液， -78°C反应 1.5小时， 再 将 5.6ml(40mmol)无水三乙胺缓慢滴入反应液， -78 °C搅拌 30分钟， 升至 室温再搅拌 30分钟， 加入 30ml 3%氯化铵水溶液， 3 <30ml二氯甲烷洗三 次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂。得无色油状物 5- (四 氢吡喃 -2-氧基)正戊醛 (10)1.3g， 收率 87.4%。
ifi-NMR (400MHz， CDC13) δ: 1.47-1.81 (m, 10Η), 2.47 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.55 (m, 1H)， 9.76 (t, 1H, J=1.7Hz
实施例 8 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 , 4 -壬二烯酸乙酯 (11)的制备
-78°C氩气保护下， 将 12.1ml(19.4mmol)丁基锂 (1.6M, 正己烷溶液)缓 慢滴入 4.3ml(19.4mmol) 4-磷酰基 -2 -丁烯酸三乙酯的 50ml无水四氢呋喃 溶液中， -78°C反应 30分钟后， 再缓慢滴加 3.0g(16.1mmolX10)的 20ml无 水四氢呋喃溶液， -78°C搅拌 1小时， 升至室温再搅拌 1小时， 加入饱和 氯化铵水溶液， 蒸除四氢呋喃， 加入 30ml二氯甲烷和 30ml水， 2 <30ml 二氯甲烷洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化 (乙酸乙酯:石油醚 =1 : 10)， 得无色油状物 9- (四氢吡喃 -2- 氧基) -2 , &-壬二烯酸乙酯 (ll)2.3g， 收率 50.7%。
ifi-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.27 (t, 3Η, J=7.1 Hz), 1.48-1.81 (m, 10H), 2.18 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 2H), 4.17 (m, 2H, J=7.1 Hz), 4.55 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, J=15.3Hz), 6.15 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, J= 15.4Hz, J=l 4.0Hz); 13C-NMR (100MHz, CDC13) δ: 14.2, 19.6, 25.4, 29.2, 30.7, 32.7, 60.1, 62.3, 67.2, 98.8, 119.2, 128.5, 144.2, 144.9, 167.2; IR (KBr): 3117, 2941, 1714, 1643, 1618, 1404, 1259, 1138, 1034, 870 cm-1。
实施例 9 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯酸异丁酰胺 (12)的制备 将 1.0g(3.55mmolXll)溶于 20ml无水乙醇中， 冰浴下加入 1N氢氧化 锂水溶液 17.8ml(17.8mmol)， 室温搅拌过夜， 蒸除乙醇， 加入 20ml乙酸 乙酯和 20ml水， 2x30ml乙酸乙酯洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得到黄色固体 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯 酸， 不经处理直接进行下一歩反应。
氩气保护下， 上歩产物 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯酸、 l. lg(5.68mmol) EDCI、 0.77g(5.68mmol) HOBt与 0.56ml(5.68mmol)异丁胺 溶于 30ml无水四氢呋喃中， 室温搅拌过夜， 蒸除四氢呋喃， 加入 20ml 饱和碳酸氢钠水溶液和 20ml二氯甲烷， 2x20ml二氯甲烷洗水层两次， 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化 (乙酸乙 酯:石油醚 =1 :5)， 得到白色固体 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯酸异丁 酰胺 (12) 0.95g， 收率 86.6%。
ifi-NMR (300MHz, CDC13) δ: 0.92 (d, 6Η, J=6.7Hz), 1.51-1.84 (m, 11H): 2.18 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.47 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.56 (m, IH), 5.53 (brs, IH), 5.74 (d, IH, J=14.9Hz), 6.09 (m, 2H), 7.19 (dd, IH, J=14.8Hz, J=14.8Hz); 13C-NMR (100MHz, CDC13) δ: 19.6, 20.1, 25.4, 25.4, 28.5, 29.2, 30.7, 32.7, 46.8, 62.3, 67.2, 98.8, 121.9, 128.4, 141.0, 142.5, 166.3; IR (KBr): 3282, 2953, 2870, 1659, 1630, 1551, 1352, 1261, 1121, 1034, 999 cm"1; ESI-MS (m/z): 332(M+Na), 310(M+1), 226; HRMS: 计算值： C18H31N03Na (M+Na), 332.2202; 实测值： 332.2201。
实施例 10 9-羟基 -2 ,4 -壬二烯酸异丁酰胺 (13)的制备
将 0.1g(催化量) PPTS加入 0.6g(1.94mmol) (12)的 20ml无水甲醇溶液 中， 室温搅拌 3小时， 蒸除溶剂， 加入 20ml水与 20ml二氯甲烷， 2 <20ml 二氯甲烷洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得白色固体 9-羟基 壬二烯酸异丁酰胺 (13)0.4g， 收率 91.6%。
ifi-NMR (300MHz, CDC13) δ: 0.92 (d, 6Η, J=6.6Hz), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.77 (m, IH), 2.18 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.65 (t, 2H, J=6.3Hz), 5.54 (brs, IH), 5.74 (d, IH, J=14.9Hz), 6.09 (m, 2H), 7.22 (dd, IH, J=14.8Hz, J=14.9Hz); 13C-NMR (100MHz, CDC13) δ: 20.1, 24.9, 28.5, 32.1, 32.6, 46.9, 62.5, 122.0, 128.5, 141.0, 142.4, 166.5; IR (KBr): 3290, 2931, 2870, 1659, 1630, 1551, 1404, 1265, 1161, 1061, 999cm"1; ESI-MS (m/z): 451(2M+1), 226(M+1); HRMS: 计算值： C13H23N02Na (M+Na), 248.1626; 实测值： 248.1624
实施例 11 9-羰基 -2 ,4 -壬二烯酸异丁酰胺 (14)的制备
冰浴下， 将 0.40g(1.78mmoi 13 )的 10ml 二氯甲烷溶液加入到 0.9g(2.13mmol) Dess-Martin氧化剂的 20ml二氯甲烷溶液中， 室温反应 2 小时， 加入 20ml饱和硫代硫酸钠水溶液， 和 20ml二氯甲烷， 2 <30ml二 氯甲烷洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得 黄色油状物 9-羰基 壬二烯酸异丁酰胺 (14)，不经处理直接进行下一 歩反应。
实施例 12 1- (四氢吡喃 -2-氧基) -7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 (15) 的制备
-78°C氩气保护下， 将 0.35ml(0.70mmol)LDA(2M， 正己烷溶液)缓慢滴 入到 0.25g (0.70mmol) (7)的 10ml无水 DME溶液中， 反应 1小时， 再缓 慢滴入 0.12g(0.63mmol) (10)的 10ml无水 DME溶液， -60°C搅拌 2小时， 再室温搅拌 30分钟，加入 30ml无水乙醚， 30ml饱和食盐水洗涤， 3 20ml 无水乙醚洗涤水相， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅 胶柱层析纯化 (乙酸乙酯:石油醚 =1 :20)， 得无色油状物 1- (四氢吡喃 -2-氧 基) -7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 (15) 0.13g， 收率 67.0%
ifi-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.25-1.82 (m, 10Η)， 2.06 (m, 2Η)， 3.23 (d, 2Η, J=5.3Hz), 3.42 (m, 2H)， 3.79 (m, 2H)， 4.57 (m, 1H)， 5.50 (m， 2H)， 5.91 (s, 2H)， 6.61-6.73 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDC13) δ: 19.6, 25.5, 26.1, 29.2, 30.7, 32.3, 38.7, 62.3, 67.4, 98.8, 100.7, 108.1, 109.0, 121.1, 129.2, 131.6, 134.9, 145.6, 147.5; IR (KBr) v : 3113, 2926, 1502, 1489, 1443, 1404, 1244, 1121, 1036, 970, 810 cm"1; EI-MS (m/z): 318， 234, 216, 149, 135, 85, 57； HRMS: 计算值： C19H2604, 318.1831; 实测值： 318.1836
实施例 13 7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 -1-醇 (16)的制备
将 0.5g(催化量) PPTS加入 5.3g(16.7mmol) (15)的 20ml无水甲醇溶液 中， 室温搅拌 3小时， 蒸除溶剂， 加入 20ml水与 20ml二氯甲烷， 2 <20ml 二氯甲烷洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得无色油状物 7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯 -1-醇 (16) 3.6g， 收率 92.3% ifi-NMR (300MHz, CDC13) 5: 1.42-1.61 (m, 4H)， 2.07 (m, 2H), 3.24 (d , 2H, J=5.6Hz), 3.65 (t , 2H, J=6.4Hz), 5.51 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.61-6.74 (m， 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDC13) δ: 25.5, 32.2, 32.2, 38.7, 62.9, 100.7, 108.1, 109.0, 121.1, 129.4, 131.4, 134.8, 145.6, 147.5; IR (KBr) v 3348, 2931, 1502, 1489, 1443, 1246, 1186, 1040, 970, 928, 808 cm"1; EI (m/z): 234, 161, 148, 135, 131, 117, 103, 77; HRMS: 计算值： C14H1803, 234.1256； 实测值： 234.1252
实施例 14 7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯醛 (17)的制备
-78 °C氩气保护下 ， 将 3.3ml(47.0mmol) DMSO 缓慢滴入 2.2ml(25.2mmol)草酰氯的 20ml无水二氯甲烷溶液中， 搅拌 30分钟， 再 缓慢滴加 3.6g(15.4mmol) (16)的 10ml无水二氯甲烷溶液， -78°C反应 1.5 小时， 再将 10.5ml(75.0mmol)无水三乙胺缓慢滴入反应液， -78°C搅拌 30 分钟， 升至室温再搅拌 30分钟， 加入 30ml 3%氯化铵水溶液， 3 <30ml二 氯甲烷洗三次， 合并有机相， 3x30ml水洗有机相 3次， 无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除溶剂，得无色油状物 7-(3,4-亚甲二氧苯基 )-5 -庚烯醛 (17) 3.3g， 收率 92.4%。 不经处理直接进行下一歩反应。
实施例 15 11-(3,4-亚甲二氧苯基 )-2 , 9 ^一烷三烯酸乙酯 (18) 的制备
-78°C氩气保护下， 将 2.2ml(3.5mmol)丁基锂 (1.6M, 正己烷溶液)缓慢 滴入到 0.78ml(3.5mmol)4-磷酰基 -2 -丁烯酸三乙酯的 10ml无水四氢呋喃 溶液中， -78°C反应 30分钟后， 再缓慢滴加 0.67g(2.9mmol)(17)的 10ml无 水四氢呋喃溶液， -78°C搅拌 1小时， 升至室温再搅拌 1小时， 蒸除四氢 呋喃， 加入 30ml二氯甲烷和 30ml水， 2 <30ml二氯甲烷洗水相两次， 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化 (乙酸乙 酯:石油醚 =1 :10)， 得无色油状物 11-(3,4-亚甲二氧苯基 )-2 ,4 ,9 - ^—烷 三烯酸乙酯 (18)0.54g， 收率 56.8%。
ifi-NMR (300MHz, CDC13) δ: 1.28 (m, 3Η)， 1.49-1.58 (m, 2Η), 2.03 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.23 (d, 2H, J=5.7Hz), 4.21 (m, 2H), 5.49 (m, 2H), 5.76 (d, 1H， J=15.2Hz), 5.92 (s, 2H), 6.13 (m, 2H), 6.60-6.75 (m,
3H)， 7.24 (m, 1H); EI-MS (m/z): 328， 232， 149， 135， 131， 91， 77， 57； 13C-NMR (100 MHz, CDC13) δ: 14.3, 28.4, 31.8, 32.4, 38.7, 60.2, 100.7, 108.1, 108.9, 119.3, 121.1, 128.6, 129.7, 131.0, 134.7, 144.2, 145.0, 145.7, 147.5, 167.3； IR (KBr) vmax： 2929, 1711, 1643, 1618, 1489, 1443, 1244, 1132, 1040, 808 cm"1; EI (m/z): 328, 232, 149, 135, 131, 91, 77, 57; HRMS: 计算 值： C20H24O4, 328.1675; 实测值： 328.1678。
实施例 16 大叶药素 (I)的制备
将 0.15g(0.46mmol)(18)溶于 5ml无水乙醇中，加入 5ml 10%氢氧化锂 水溶液，室温搅拌过夜，蒸除乙醇，加入 20ml二氯甲烷和 20ml水， 2x30ml 二氯甲烷洗水相两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得到黄色固体 11-(3,4-亚甲二氧苯基 )-2 ,4 , 9 ^一烷三烯酸， 不经处理 直接进行下一歩反应。
氩气保护下， 上歩产物 11-(3,4-亚甲二氧苯基 )-2 ,4 ,9 - ^—烷三烯 酸、 0.13g(0.69mmol) EDCI、 0.09g(0.69mmol) HOBt与 0.07ml(0.69mmol) 异丁胺溶于 10ml无水四氢呋喃中， 室温搅拌过夜， 蒸除四氢呋喃， 加入 20ml饱和碳酸氢钠水溶液和 20ml二氯甲烷， 2 <20ml二氯甲烷洗水层两 次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化 (乙 酸乙酯:石油醚 =1 :3)， 二氯甲烷 /石油醚重结晶， 得到白色晶体大叶药素
Figure imgf000019_0001
实施例 17 大叶药素 (I)的制备
-78°C氩气保护下， 将 1.3ml(2.66mmol)LDA(2M， 正己烷溶液)缓慢滴 入 0.87g (2.4mmol) (7)的 30ml无水 DME溶液中， 反应 1小时， 再缓慢滴 入 0.50g(2.2mmol) (14)的 10ml无水 DME溶液， -60°C搅拌 2小时， 再室 温搅拌 30分钟， 加入 30ml无水乙醚， 30ml饱和食盐水洗涤， 3 <20ml无 水乙醚洗涤水相， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 硅胶 柱层析纯化 (乙酸乙酯:石油醚 =1 :3)，二氯甲烷 /石油醚重结晶，得到白色晶 体大叶药素 0.35g， 两歩总收率 44.4%。
mp.95-96°C(文献 93-94 °C); ^-NMR (300MHz， CDC13) δ： 0.92 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.50 (m, 2H), 1.81 (m, IH), 2.03 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.15 (t, 2H: J=6.4 Hz), 3.23 (d, 2H, J=5.6 Hz), 5.52 (m, 2H, dd, J=15.0 Hz, J=15.4 Hz),
5.74 (d, IH, J=14.9 Hz), 5.91 (s, 2H), 6.06 (m, 2H, dd: J=15.0 Hz, J=15.0 Hz), 6.60-6.74 (m, 3H), 7.17 (dd, IH, J=15.0 Hz, J=15.1 Hz); 13C-NMR (100MHz, CDC13) 5： 20.1, 28.4, 28.6, 31.8, 32.3, 38.7, 46.9, 100.7, 108.1, 108.9, 121.1, 121.9, 128.5, 129.6, 131.1, 134.7, 141.1, 142.5, 145.6, 147.5, 166.3; IR(KBr): 3425， 3302， 2955， 2922, 1655， 1628， 1614， 1551， 1506， 1487， 1250，
1001， 968cm"1 ; EI-MS (m/z): 355， 240， 220， 135， 121， 57; HRMS: 计 算值： C22H29N03, 355.2147; 实测值： 355.2155。
由氢谱、碳谱、质谱和红外谱数据可知， 本发明得到的大叶药素与天 然提取的大叶药素一致。

Claims

权 利 要 求
1、 -种式 7所示的砜基四氮唑类化合物:
Figure imgf000020_0001
2、 权利要求 1所述的式 7所示的砜基四氮唑类化合物的制备方法， 其特征在于， 该化合物是以胡椒醛为原料经下述反应式所示的 Darzens 合、 水解、 脱羧、 还原、 缩合及氧化歩骤得到的：
Figure imgf000020_0002
歩骤 1： Darzens缩合
以化合物 1胡椒醛为原料， 在醇钠作用下， 经 Darzens缩合， 得到 α- 环氧酸酯类化合物， 即化合物 2; 其中， Darzens缩合反应中的试剂为氯 乙酸甲酯或氯乙酸乙酯， 使用的催化碱醇钠为甲醇钠或乙醇钠；
歩骤 2: 水解、 脱羧
化合物 2水解得到水解产物； 水解产物在碳酸钠的作用下， 回流加热 脱羧， 得到化合物 4;
歩骤 3 : 还原
化合物 4在还原试剂的作用下， 羰基还原为羟基， 得到化合物 5; 其 中所述的还原试剂是硼氢化钠、 三甲氧酰基硼氢化钠或四氢铝锂；
歩骤 4： Mitsunobu缩合 化合物 5在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯 DIAD或偶氮二甲酸乙酯 DEAD的作用下， 与 1-苯基 -5-砜基四氮唑发生 Mitsunobu反应得到化合 物 6;
歩骤 5: 氧化
化合物 6经氧化得到化合物 7; 其中所述的氧化剂是钼酸铵 /过氧化 氢、 间氯过氧苯甲酸或 Oxone氧化剂。
3、 权利要求 1所述的式 1所示的砜基四氮唑类化合物在制备下述式 所示的大叶药素中的用途，
Figure imgf000021_0001
4、 根据权利要求 3所述的用途， 其特征在于， 以化合物 7和化合物
Figure imgf000021_0002
(I) 化合物 7与化合物 14在有机碱的作用下缩合，得到式 (I)所示的目标化 合物大叶药素。
5、 根据权利要求 4所述的用途， 其特征在于， 所述有机碱为二异丙 基胺基锂 LDA、 六甲基二硅基胺基锂 LHMDS、 六甲基二硅基胺基钾 KHMDS 或丁基锂； 化合物 7、 化合物 14 与所述有机碱的摩尔比为
1.1-1.5: 1 :1.1-1.5； 反应溶剂为乙二醇二甲醚 DME或四氢呋喃； 反应条件 是 -78〜- 60°C和氩气保护； 反应时间为 3~12小时。
6、根据权利要求 4所述的用途， 其特征在于， 所述的化合物 14是以 戊二醇为原料经下述反应式所示的羟基保护、 氧化、 Wittig-Horner反应、 水解、 酰胺化、 脱保护及氧化歩骤得到的：
Figure imgf000022_0001
戊二醇 8与 3,4-二氢吡喃 DHP反应得到四氢吡喃 THP单保护的戊二 醇化合物 9;
歩骤 2: 氧化
化合物 9通过使用氧化剂氧化得到化合物 10; 其中所述的氧化剂为 氯铬酸吡啶 PCC、 Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜 DMSO /草酰氯；
歩骤 3： Wittig-Horner反应
化合物 10 与 4-磷酰基 -2 -丁烯酸三乙酯在丁基锂的作用下发生 Wittig-Horner反应得到化合物 11 ;
歩骤 4: 水解、 缩合
化合物 11在碱性条件下水解， 得到末端为羧基的 9- (四氢吡喃 -2-氧 基:) 壬二烯酸； 将 9- (四氢吡喃 -2-氧基 )-2 ,4 -壬二烯酸在缩合剂 / 活化剂存在下与异丁胺缩合， 得到化合物 12; 其中所述水解反应所使用 的碱为氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠或乙醇钠； 所米用的缩合 剂为 1-乙基 -3-(3'-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐 EDCI、 Ν,Ν，-二环己基 碳二亚胺 DCC或 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺 DIC;采用的活化剂为 1-羟基苯 并三氮唑 HOBt或 1-羟基 -7-偶氮苯并三氮唑 HOAt;
歩骤 5: 脱保护
化合物 12在对甲苯磺酸吡啶盐的作用下脱去保护基， 得到末端为羟 基的化合物 13 ;
歩骤 6: 氧化
化合物 13经过氧化， 得到末端为醛基的化合物 14; 其中所述的氧化 剂为氯铬酸吡啶、 Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜 /草酰氯。
7、 根据权利要求 3所述的用途， 其特征在于， 以化合物 7和化合物 10为原料，经下述反应式所示的缩合、脱保护、 Swern氧化、 Wittig-Homer 反应、 水解及酰胺化歩骤得到式 所示的大叶药素：
Figure imgf000023_0001
歩骤 1 : 缩合
化合物 7与化合物 10在有机碱的作用下缩合， 得到化合物 15;
歩骤 2: 脱保护
化合物 15在对甲苯磺酸吡啶盐 PPTS的作用下脱去保护基， 得到末 端为羟基的化合物 16; 歩骤 3： Swern氧化
化合物 16经过 Swern氧化成醛， 得到末端为醛基的化合物 17;
歩骤 4: Wittig-Horner反应
化合物 17 与 4-磷酰基 -2 -丁烯酸三乙酯在丁基锂的作用下发生 Wittig-Horner反应， 得到化合物 18；
歩骤 5 : 水解及缩合
化合物 18在碱性条件下水解，得到末端为羧基的 11-(3,4-亚甲二氧苯 基） -2E,4E,H ^一烷三烯酸； 将 11-(3,4-亚甲二氧苯基 )-2 , 9 ^一烷 三烯酸在缩合剂 /活化剂存在下与异丁胺缩合， 得到式 (I)所示的目标化合 物大叶药素。
8、 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于， 在歩骤 1中： 所述有 机碱为二异丙基胺基锂 LDA、六甲基二硅基胺基锂 LHMDS、六甲基二硅 基胺基钾 KHMDS或丁基锂； 化合物 7、 化合物 10与所述有机碱的摩尔 比为 1.1~1.5: 1 : 1.1~1.5； 反应溶剂为乙二醇二甲醚 DME或四氢呋喃； 反 应条件是 -78〜- 60°C和氩气保护； 反应时间为 3~12小时。
9、 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于， 在歩骤 5中： 水解反 应所使用的碱为氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠或乙醇钠； 所采 用的缩合剂为 1-乙基 -3-(3'-二甲氨基丙基：)碳化二亚胺盐酸盐 EDCI、 Ν,Ν'- 二环己基碳二亚胺 DCC或 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺 DIC ;采用的活化剂为 1-羟基苯并三氮唑 HOBt或 1-羟基 -7-偶氮苯并三氮唑 HOAt。
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