JPH11209372A - アファノルフィン中間体 - Google Patents
アファノルフィン中間体Info
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- JPH11209372A JPH11209372A JP31079198A JP31079198A JPH11209372A JP H11209372 A JPH11209372 A JP H11209372A JP 31079198 A JP31079198 A JP 31079198A JP 31079198 A JP31079198 A JP 31079198A JP H11209372 A JPH11209372 A JP H11209372A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、アファノルフィンの中間体を提
供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）および（II) で示されるア
ファノルフィン中間体。 【化６】
供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）および（II) で示されるア
ファノルフィン中間体。 【化６】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アファノルフィン
の中間体に関し、この中間体を出発物質として（＋）−
アファノルフィンを製造することができる。
の中間体に関し、この中間体を出発物質として（＋）−
アファノルフィンを製造することができる。
【０００２】
【従来の技術】（＋）−アファノルフィンは、麻酔薬で
あるモルフィンの類似体であるベンゾモルファン骨格を
有し、その生理活性は医薬品として有用と考えられてい
る（ケミカルレビュー(Chem. Rev.)77巻、１頁 (1977
年))。しかし、天然物としてのアファノルフィンの骨格
は知られているが (テトラヘドロン・レターズ(Tetrahe
dron Lett.) 29巻、4381頁(1988)) 、その絶対配置は決
定されておらず、全合成も未だ報告されていない。従っ
て、その薬理活性は十分解明されていない。
あるモルフィンの類似体であるベンゾモルファン骨格を
有し、その生理活性は医薬品として有用と考えられてい
る（ケミカルレビュー(Chem. Rev.)77巻、１頁 (1977
年))。しかし、天然物としてのアファノルフィンの骨格
は知られているが (テトラヘドロン・レターズ(Tetrahe
dron Lett.) 29巻、4381頁(1988)) 、その絶対配置は決
定されておらず、全合成も未だ報告されていない。従っ
て、その薬理活性は十分解明されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このようなことから、
麻酔薬として有用なアファノルフィンについて、その絶
対配置を決定し、これを合成し、その薬理活性を解明す
ることが望まれ、その製造法の開発が強く望まれてい
た。本発明者らは、麻酔薬として有用なアファノルフィ
ンの絶対配置を定めると共に、（＋）−アファノルフィ
ンのより効率的な製造法を見出し、特願平１−２４６４
５１の明細書においてこれを明らかにした。
麻酔薬として有用なアファノルフィンについて、その絶
対配置を決定し、これを合成し、その薬理活性を解明す
ることが望まれ、その製造法の開発が強く望まれてい
た。本発明者らは、麻酔薬として有用なアファノルフィ
ンの絶対配置を定めると共に、（＋）−アファノルフィ
ンのより効率的な製造法を見出し、特願平１−２４６４
５１の明細書においてこれを明らかにした。
【０００４】従って、本発明の化合物である（＋）−ア
ファノルフィンは本発明者らによって初めて合成され、
その絶対配置が明らかになったもので、本発明の化合物
は新規化合物である。本発明は、アファノルフィンの中
間体を提供することを目的とする。
ファノルフィンは本発明者らによって初めて合成され、
その絶対配置が明らかになったもので、本発明の化合物
は新規化合物である。本発明は、アファノルフィンの中
間体を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉ）および(II)でそれぞれ示されるアファノルフィン
中間体である。
（Ｉ）および(II)でそれぞれ示されるアファノルフィン
中間体である。
【０００６】
【化３】 (RはC1〜C10のアルキル基を表す) 。前記一般式（Ｉ)
で示されるアファノルフィン中間体を出発物質として、
一般式（II)、（III)、（IV) で示される化合物を一種
以上経て一般式
で示されるアファノルフィン中間体を出発物質として、
一般式（II)、（III)、（IV) で示される化合物を一種
以上経て一般式
【０００７】
【化４】 （式中のRは水素原子またはC1〜C10のアルキル基を表
す）で示される（＋）−アファノルフィンを製造するこ
とができる。
す）で示される（＋）−アファノルフィンを製造するこ
とができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】次に前記の（＋）−アファノルフ
ィンの製造方法の好適例について述べる。本発明の化合
物であるアファノルフィンの中間体（Ｉ）は、入手容易
な光学活性トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−３
−ヒドロキシジエンから容易に得ることができる次式で
示される（＋）−ジエノン化合物（Ａ）
ィンの製造方法の好適例について述べる。本発明の化合
物であるアファノルフィンの中間体（Ｉ）は、入手容易
な光学活性トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−３
−ヒドロキシジエンから容易に得ることができる次式で
示される（＋）−ジエノン化合物（Ａ）
【０００９】
【化５】 から合成する（ジャーナル・オブ・ケミカルソサイアテ
ィー・ケミカル・コミュニケーション(J. Chem. Soc. C
hem. Comunn.) 1989年 271頁)。
ィー・ケミカル・コミュニケーション(J. Chem. Soc. C
hem. Comunn.) 1989年 271頁)。
【００１０】化合物（Ａ）をグリニヤール試薬と反応さ
せ、１, ４−付加体化合物（Ｂ）を得る。これを加熱す
ることにより逆ジールス・アルダー反応を起こし、エノ
ン化合物（Ｉ)(前記一般式（Ｉ）のＲがC1で表される)
が得られる。次に、エノン化合物（Ｉ）の二重結合を過
酸化水素で酸化してオキシラン化合物（Ｃ）にした。ヒ
ドラジンで処理したのち、水酸基をクロム酸ピリジン塩
酸塩で酸化してケトンとし、二重結合をパラジウム−カ
ーボンで還元すると、２−（ｍ−メトキシフェニル）−
２−メチルシクロペンタノン（Ｄ）が得られる。
せ、１, ４−付加体化合物（Ｂ）を得る。これを加熱す
ることにより逆ジールス・アルダー反応を起こし、エノ
ン化合物（Ｉ)(前記一般式（Ｉ）のＲがC1で表される)
が得られる。次に、エノン化合物（Ｉ）の二重結合を過
酸化水素で酸化してオキシラン化合物（Ｃ）にした。ヒ
ドラジンで処理したのち、水酸基をクロム酸ピリジン塩
酸塩で酸化してケトンとし、二重結合をパラジウム−カ
ーボンで還元すると、２−（ｍ−メトキシフェニル）−
２−メチルシクロペンタノン（Ｄ）が得られる。
【００１１】この化合物（Ｄ）を水素化ナトリウム、蟻
酸エチルを用いてα−ホルミル化し、１, ３−プロパン
ジチオールジトシレートを反応させて、中間体（II)(前
記一般式（II）のＲがC1で表される) が得られる。得ら
れたアファノルフィンの中間体（II）は、水酸化カリウ
ム−ｔ−ブチルアルコール溶液中で攪拌することにより
開環してカルボン酸になる。これをジアゾメタンで処理
しエステル化合物（Ｅ）とする。
酸エチルを用いてα−ホルミル化し、１, ３−プロパン
ジチオールジトシレートを反応させて、中間体（II)(前
記一般式（II）のＲがC1で表される) が得られる。得ら
れたアファノルフィンの中間体（II）は、水酸化カリウ
ム−ｔ−ブチルアルコール溶液中で攪拌することにより
開環してカルボン酸になる。これをジアゾメタンで処理
しエステル化合物（Ｅ）とする。
【００１２】エステル化合物（Ｅ）をメタクロロ過安息
香酸などの酸化剤によって酸化しスルホキシドとした
後、さらにトリフルオロ酢酸を加え室温で攪拌し、加熱
還流することにより中間体（III)( 前記一般式（III)の
ＲがC1で表される) に変換することができる。次に中間
体（III)のエステルを水素化リチウムアルミニウムなど
の還元剤を用いて、アルコール化合物（Ｆ）に変換す
る。
香酸などの酸化剤によって酸化しスルホキシドとした
後、さらにトリフルオロ酢酸を加え室温で攪拌し、加熱
還流することにより中間体（III)( 前記一般式（III)の
ＲがC1で表される) に変換することができる。次に中間
体（III)のエステルを水素化リチウムアルミニウムなど
の還元剤を用いて、アルコール化合物（Ｆ）に変換す
る。
【００１３】アルコール化合物（Ｆ）とフタルイミドを
ミツノブ反応で縮合し、さらにヒドラジンと反応させ、
アミン化合物を得る。四酢酸鉛、無水炭酸カリウム存在
下でアミン化合物を加熱還流し、アジリジン誘導体（I
V)(前記一般式（IV）のＲがC1で表される) を得る。こ
のアジリジン誘導体（IV) を素早くメチルフルオロスル
ホネートと反応させ、アンモニウム塩に導き、水素化リ
チウムアルミニウムで処理することにより、前記一般式
（Ｖ) で示される（＋）−アファノルフィン（式中のＲ
は水素原子である) が得られる。
ミツノブ反応で縮合し、さらにヒドラジンと反応させ、
アミン化合物を得る。四酢酸鉛、無水炭酸カリウム存在
下でアミン化合物を加熱還流し、アジリジン誘導体（I
V)(前記一般式（IV）のＲがC1で表される) を得る。こ
のアジリジン誘導体（IV) を素早くメチルフルオロスル
ホネートと反応させ、アンモニウム塩に導き、水素化リ
チウムアルミニウムで処理することにより、前記一般式
（Ｖ) で示される（＋）−アファノルフィン（式中のＲ
は水素原子である) が得られる。
【００１４】以上述べて来た合成法の各々の反応におけ
る反応温度、反応時間、反応溶媒などは、取扱い量など
によって当然異なるが、一般式（Ｉ)、（II)、(III）、
(IV）で示される中間体のいずれか、あるいはすべてを
経由させて（＋）−アファノルフィンを製造することが
できる。従ってこれらの中間体のいずれかを経由するの
であれば、その製造法は本発明に関連するものであり、
反応温度、反応時間、反応溶媒などの効果は、当業者の
容易に類推する範囲で変化させることができる。
る反応温度、反応時間、反応溶媒などは、取扱い量など
によって当然異なるが、一般式（Ｉ)、（II)、(III）、
(IV）で示される中間体のいずれか、あるいはすべてを
経由させて（＋）−アファノルフィンを製造することが
できる。従ってこれらの中間体のいずれかを経由するの
であれば、その製造法は本発明に関連するものであり、
反応温度、反応時間、反応溶媒などの効果は、当業者の
容易に類推する範囲で変化させることができる。
【００１５】また、出発原料のジシクロペンタジエンの
鏡像異性体を出発原料として用いれば、（−）−アファ
ノルフィンが得られる。
鏡像異性体を出発原料として用いれば、（−）−アファ
ノルフィンが得られる。
【００１６】
【発明の効果】本発明の中間体を用いた製造法により、
医薬品（麻酔薬）として極めて有望な化合物であるアフ
ァノルフィンを、効率よく得ることができる。
医薬品（麻酔薬）として極めて有望な化合物であるアフ
ァノルフィンを、効率よく得ることができる。
【００１７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、各々の反応における反応温度、反応時間、反
応溶媒などは、取扱い量などによって当然異なるので、
本発明は実施例のみによって制限されるものではない。 実施例１ （＋）−ジエノン化合物（Ａ）から４−（ｍ−メトキシ
フェニル) −４−メチル−シクロペント−２−エノン
(Ｉ）の調製 マグネシウム片2.37g (97.5 mmol) のテトラヒドロフラ
ン80ml懸濁液に、ｍ−ブロモアニソール8.0ml (63.7 mm
ol) をゆっくり滴下した後、反応液を１時間加熱還流し
た。反応液を室温に戻し、CuBr・SMe2 385mg (1.88 mmo
l)およびヘキサメチルホスホルアミド7.18ml (41.3 mmo
l)を加えた後、−70℃に冷却した。10分間攪拌後、化合
物（Ａ）3.0g (18.7 mmol)とトリメチルクロロシラン4.
8ml(37.5mmol)の混合テトラヒドロフラン溶液を１時間
かけて滴下した。同温で２時間攪拌後、室温まで昇温
し、トリエチルアミン4.5ml およびｎ−ヘキサン54mlを
加え、セライトを用いて濾過した。有機層を水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た。残渣をメタノール100ml に溶かし、フッ化カリウム
1.09g (8.8 mmol)を室温にて加えた。５分間攪拌後、水
を加えジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲル80ｇを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：15v/v)の流分より淡黄
色油状の１，４−付加体化合物（Ｂ）（５−（ｍ−メト
キシフェニル）−５−メチル−トリシクロ〔５．４．
１．０．2,6〕デカ−３−オン−７−エン）の混合物4.6
8ｇを得た。これは完全には精製できなかったので、そ
のまま次の反応に用いた。
明するが、各々の反応における反応温度、反応時間、反
応溶媒などは、取扱い量などによって当然異なるので、
本発明は実施例のみによって制限されるものではない。 実施例１ （＋）−ジエノン化合物（Ａ）から４−（ｍ−メトキシ
フェニル) −４−メチル−シクロペント−２−エノン
(Ｉ）の調製 マグネシウム片2.37g (97.5 mmol) のテトラヒドロフラ
ン80ml懸濁液に、ｍ−ブロモアニソール8.0ml (63.7 mm
ol) をゆっくり滴下した後、反応液を１時間加熱還流し
た。反応液を室温に戻し、CuBr・SMe2 385mg (1.88 mmo
l)およびヘキサメチルホスホルアミド7.18ml (41.3 mmo
l)を加えた後、−70℃に冷却した。10分間攪拌後、化合
物（Ａ）3.0g (18.7 mmol)とトリメチルクロロシラン4.
8ml(37.5mmol)の混合テトラヒドロフラン溶液を１時間
かけて滴下した。同温で２時間攪拌後、室温まで昇温
し、トリエチルアミン4.5ml およびｎ−ヘキサン54mlを
加え、セライトを用いて濾過した。有機層を水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た。残渣をメタノール100ml に溶かし、フッ化カリウム
1.09g (8.8 mmol)を室温にて加えた。５分間攪拌後、水
を加えジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲル80ｇを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：15v/v)の流分より淡黄
色油状の１，４−付加体化合物（Ｂ）（５−（ｍ−メト
キシフェニル）−５−メチル−トリシクロ〔５．４．
１．０．2,6〕デカ−３−オン−７−エン）の混合物4.6
8ｇを得た。これは完全には精製できなかったので、そ
のまま次の反応に用いた。
【００１８】化合物（Ｂ）の混合物4.68gのｏ−ジクロ
ロベンゼン90ml溶液を12時間、加熱還流した。反応液を
シリカゲル100gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：10 v/v) の流分
より、淡黄色油状物（Ｉ）（４−（ｍ−メトキシフェニ
ル) −４−メチル−シクロペント−２−エノン）3.29ｇ
（化合物（Ａ）からの総収率87％) を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1720；1 H-NMR (CDCl3)δ：1.61 (S,3H), 2.47 (d,1H, Ｊ＝18.
6Hz), 2.70 (d,1H,Ｊ＝18.6Hz), 3.80(S,3H), 5.19 (d,
1H,Ｊ＝ 5.6Hz), 6.7-7.4 (m,4H),7.67 (d,1H,Ｊ＝5.6H
z)； MS (m/z)：204 (M+＋2), 203 (M+＋1), 202 (M+), 202
(M+), 187 (100％)； 分析値、計算値 C13H14O2 ：C, 77.20 ；H, 6.98 実測値 C, 77.20 ; H, 6.86 〔α〕29 D −105.2°(c1.38, CHCl3)
ロベンゼン90ml溶液を12時間、加熱還流した。反応液を
シリカゲル100gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：10 v/v) の流分
より、淡黄色油状物（Ｉ）（４−（ｍ−メトキシフェニ
ル) −４−メチル−シクロペント−２−エノン）3.29ｇ
（化合物（Ａ）からの総収率87％) を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1720；1 H-NMR (CDCl3)δ：1.61 (S,3H), 2.47 (d,1H, Ｊ＝18.
6Hz), 2.70 (d,1H,Ｊ＝18.6Hz), 3.80(S,3H), 5.19 (d,
1H,Ｊ＝ 5.6Hz), 6.7-7.4 (m,4H),7.67 (d,1H,Ｊ＝5.6H
z)； MS (m/z)：204 (M+＋2), 203 (M+＋1), 202 (M+), 202
(M+), 187 (100％)； 分析値、計算値 C13H14O2 ：C, 77.20 ；H, 6.98 実測値 C, 77.20 ; H, 6.86 〔α〕29 D −105.2°(c1.38, CHCl3)
【００１９】実施例２ エノン化合物（Ｉ）から５−（ｍ−メトキシフェニル)
−５−メチル−２，２−（プロパン−１，３−ジチオ）
−シクロペンタノン（II）の調製化合物（Ｉ）3.29g (1
6.3 mmol) のメタノール60ml溶液に氷冷下に30％過酸化
水素水溶液 5.5ml(48.9 mmol) 、５％水酸化ナトリウム
水溶液 6.5ml (8.14mmol) を順次加え、15分間攪拌後、
室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、水層をエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲル60gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：７ v/v) の流分
より黄色油状物のオキシラン化合物（Ｃ）（４−（ｍ−
メトキシフェニル) −４−メチル−２，３−エポキシ−
シクロペンタノン）2.64g(収率74％) を、ジアステレオ
マー混合物 (５：３）として得た。
−５−メチル−２，２−（プロパン−１，３−ジチオ）
−シクロペンタノン（II）の調製化合物（Ｉ）3.29g (1
6.3 mmol) のメタノール60ml溶液に氷冷下に30％過酸化
水素水溶液 5.5ml(48.9 mmol) 、５％水酸化ナトリウム
水溶液 6.5ml (8.14mmol) を順次加え、15分間攪拌後、
室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、水層をエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲル60gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：７ v/v) の流分
より黄色油状物のオキシラン化合物（Ｃ）（４−（ｍ−
メトキシフェニル) −４−メチル−２，３−エポキシ−
シクロペンタノン）2.64g(収率74％) を、ジアステレオ
マー混合物 (５：３）として得た。
【００２０】IRν neat maxｃｍ-1：1755；1 H-NMR (CDCl3)δ：1.39 (S,9/8H), 1.68 (S,15/8H),
2.19 (d,3/8H,Ｊ＝17.1Hz), 2.28 (d,5/8H,Ｊ＝17.6H
z), 2.50 (d,5/8H,Ｊ＝17.6Hz), 2.69 (d,3/8H,Ｊ＝17.
1Hz),3.48 (d,3/8H, Ｊ＝2.7Hz), 3.51 (d,5/8H, Ｊ＝
2.2Hz), 3.80(S,15/8H),3.83 (S,9/8H), 3.84 (d,5/8H,
Ｊ＝2.2Hz), 4.03(d,3/8H,Ｊ＝2.7Hz), 6.7-7.4(m,4H); MS (m/z)：220 (M+＋2), 219 (M+＋1), 218 (M+) 分析値、計算値 C13H14O3：C, 77.20 ; H, 6.74 実測値 C, 71.55 ; H, 6.40
2.19 (d,3/8H,Ｊ＝17.1Hz), 2.28 (d,5/8H,Ｊ＝17.6H
z), 2.50 (d,5/8H,Ｊ＝17.6Hz), 2.69 (d,3/8H,Ｊ＝17.
1Hz),3.48 (d,3/8H, Ｊ＝2.7Hz), 3.51 (d,5/8H, Ｊ＝
2.2Hz), 3.80(S,15/8H),3.83 (S,9/8H), 3.84 (d,5/8H,
Ｊ＝2.2Hz), 4.03(d,3/8H,Ｊ＝2.7Hz), 6.7-7.4(m,4H); MS (m/z)：220 (M+＋2), 219 (M+＋1), 218 (M+) 分析値、計算値 C13H14O3：C, 77.20 ; H, 6.74 実測値 C, 71.55 ; H, 6.40
【００２１】オキシラン化合物（Ｃ）100mg (0.46 mmo
l) のメタノール３ml溶液に、氷冷下ヒドラジン一水塩
0.11ml (2.3 mmol) および酢酸26μl (0.46 mmol) を加
え、10分間攪拌後、12時間加熱還流した。反応液にエチ
ルエーテルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル10ｇを用いてカラムクロマトグラ
フィーに付し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：８ v
/v) の流分から淡黄色油状物（５−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−５−メチルシクロペント−２−エノールを含
む）32mg (収率34％) をジアステレオマー混合物(５：
３）として得た。
l) のメタノール３ml溶液に、氷冷下ヒドラジン一水塩
0.11ml (2.3 mmol) および酢酸26μl (0.46 mmol) を加
え、10分間攪拌後、12時間加熱還流した。反応液にエチ
ルエーテルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル10ｇを用いてカラムクロマトグラ
フィーに付し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン(1：８ v
/v) の流分から淡黄色油状物（５−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−５−メチルシクロペント−２−エノールを含
む）32mg (収率34％) をジアステレオマー混合物(５：
３）として得た。
【００２２】IRνneat maxｃｍ-1：3400；1 H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (S,3H), 1.95(br.s,1H), 2.2-
3.2 (m,2H), 3.79 (S,15/8H), 3.80 (S,9/8H),4.50 (m,
3/8H), 4.92 (m,5/8H), 5.1-6.2 (m,2H), 6.7-7.4 (m,4
H); MS (m/z), 207 (M+＋3), 206 (M+＋2), 205 (M+ ＋1),
204 (M+, 100%) 得られた５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチルシ
クロペント−２−エノール 141mg (0.69mmol) のジクロ
ロメタン５ml溶液に氷冷下に、クロム酸ピリジン塩酸塩
223ml (1.04mmol) を加え10分間攪拌後、室温で４時間
攪拌した。反応液をフロリジルを用いて濾過し、濾液を
減圧下に溶媒留去し、粗エノン化合物（５−（ｍ−メト
キシフェニル）−５−メチル−シクロペント−２−エノ
ン）145mg を得た。これを精製することなく次の反応に
用いた。
3.2 (m,2H), 3.79 (S,15/8H), 3.80 (S,9/8H),4.50 (m,
3/8H), 4.92 (m,5/8H), 5.1-6.2 (m,2H), 6.7-7.4 (m,4
H); MS (m/z), 207 (M+＋3), 206 (M+＋2), 205 (M+ ＋1),
204 (M+, 100%) 得られた５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチルシ
クロペント−２−エノール 141mg (0.69mmol) のジクロ
ロメタン５ml溶液に氷冷下に、クロム酸ピリジン塩酸塩
223ml (1.04mmol) を加え10分間攪拌後、室温で４時間
攪拌した。反応液をフロリジルを用いて濾過し、濾液を
減圧下に溶媒留去し、粗エノン化合物（５−（ｍ−メト
キシフェニル）−５−メチル−シクロペント−２−エノ
ン）145mg を得た。これを精製することなく次の反応に
用いた。
【００２３】粗エノン化合物 145mgのエタノール５ml溶
液に10％パラジウム−カーボン20mgを加え、水素気流下
に室温で８時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾
過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲル
10ｇを用いて、カラムクロマトグラフィーに付し、エチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：10 v/v) の流分より黄
色油状物（Ｄ)(２−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メ
チル−シクロペンタノン 103mg（ヒドラジン処理化合物
からの総収率71％) を得た。 IRν neat maxｃｍ-1：1750；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (S,3H), 1.7-2.2 (m,6H) 3.79
(S,3H), 6.7-7.4 (m,4H); MS (m/z): 205 (M+＋1), 204 (M+),148 (100%); 高分解能質量分析法（exact mass) 計算値, C13H16O2: 204.2682 (M+) 実測値 204.1157 (M+)
液に10％パラジウム−カーボン20mgを加え、水素気流下
に室温で８時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾
過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲル
10ｇを用いて、カラムクロマトグラフィーに付し、エチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：10 v/v) の流分より黄
色油状物（Ｄ)(２−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メ
チル−シクロペンタノン 103mg（ヒドラジン処理化合物
からの総収率71％) を得た。 IRν neat maxｃｍ-1：1750；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (S,3H), 1.7-2.2 (m,6H) 3.79
(S,3H), 6.7-7.4 (m,4H); MS (m/z): 205 (M+＋1), 204 (M+),148 (100%); 高分解能質量分析法（exact mass) 計算値, C13H16O2: 204.2682 (M+) 実測値 204.1157 (M+)
【００２４】水素化ナトリウム（60％ w/w in oil) 39m
g (0.98 mmol) のベンゼン１ml懸濁液に、氷冷下に油状
物（Ｄ) 100mg (0.49 mmol) とギ酸エチル80μl (0.98
mmol) の混合ベンゼン溶液を滴下し、室温で３時間攪拌
した。水を加え、２Ｎの硫酸水溶液で酸性とした後、エ
チルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒除去し、粗α−ホルミル体 120mg
を得た。次に得られた粗α−ホルミル体 120mgのエタノ
ール溶液に１, ３−プロパンジチオールジトシレート26
5mg (0.64 mmol) および酢酸カリウム 351mg(3.58mmol)
を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下に溶媒留
去した後、水を加えエチルエーテルで抽出し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシ
リカゲル10gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン（1:10 v/v) の流分
より白色油状物（II)(５−（ｍ−メトキシフェニル) −
５−メチル−２，２−（プロパン−１，３−ジチオ）−
シクロペンタノン) 80mg（収率53％）を得た。 IRν neat maxｃｍ-1：1725;1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.55 (S,3H), 1.9−2.7 (m, 10H),
3.78 (S,3H), 6.7−7.41(m,4H); MS (m/z): 308 (M+), 132 (100%);
g (0.98 mmol) のベンゼン１ml懸濁液に、氷冷下に油状
物（Ｄ) 100mg (0.49 mmol) とギ酸エチル80μl (0.98
mmol) の混合ベンゼン溶液を滴下し、室温で３時間攪拌
した。水を加え、２Ｎの硫酸水溶液で酸性とした後、エ
チルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒除去し、粗α−ホルミル体 120mg
を得た。次に得られた粗α−ホルミル体 120mgのエタノ
ール溶液に１, ３−プロパンジチオールジトシレート26
5mg (0.64 mmol) および酢酸カリウム 351mg(3.58mmol)
を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下に溶媒留
去した後、水を加えエチルエーテルで抽出し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシ
リカゲル10gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン（1:10 v/v) の流分
より白色油状物（II)(５−（ｍ−メトキシフェニル) −
５−メチル−２，２−（プロパン−１，３−ジチオ）−
シクロペンタノン) 80mg（収率53％）を得た。 IRν neat maxｃｍ-1：1725;1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.55 (S,3H), 1.9−2.7 (m, 10H),
3.78 (S,3H), 6.7−7.41(m,4H); MS (m/z): 308 (M+), 132 (100%);
【００２５】実施例３ １−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−メチル−
１，２−ジヒドロナフタレン（III)の調製 化合物 (II) 3.60g (11.7 mmol) のｔ−ブチルアルコー
ル90ml溶液を60℃に保ち、粉末の水酸化カリウム2.71g
(46.7 mmol) を加え、そのまま13時間攪拌した。水を加
え、冷濃塩酸で酸性にし、エチルエーテルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた粗カルボン酸をエーテル溶液とし、ジアゾメタン
／エチルエーテルを加えた。溶媒留去後、シリカゲルカ
ラマトグラフィーに付し、エステル化合物（Ｅ）（２−
（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル−５，５−（プ
ロパン−１，３−ジチオ）−ペンタン酸メチルエステ
ル)3.13g (82％) を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1730;1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (S,3H), 1.6-23 (m,6H), 2.8
(m,4H), 3.66 (S,3H), 3.80 (S,3H)、3.97(t,1H Ｊ＝6.
6Hz), 6.7-7.3 (m,4H)
１，２−ジヒドロナフタレン（III)の調製 化合物 (II) 3.60g (11.7 mmol) のｔ−ブチルアルコー
ル90ml溶液を60℃に保ち、粉末の水酸化カリウム2.71g
(46.7 mmol) を加え、そのまま13時間攪拌した。水を加
え、冷濃塩酸で酸性にし、エチルエーテルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた粗カルボン酸をエーテル溶液とし、ジアゾメタン
／エチルエーテルを加えた。溶媒留去後、シリカゲルカ
ラマトグラフィーに付し、エステル化合物（Ｅ）（２−
（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル−５，５−（プ
ロパン−１，３−ジチオ）−ペンタン酸メチルエステ
ル)3.13g (82％) を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1730;1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (S,3H), 1.6-23 (m,6H), 2.8
(m,4H), 3.66 (S,3H), 3.80 (S,3H)、3.97(t,1H Ｊ＝6.
6Hz), 6.7-7.3 (m,4H)
【００２６】エステル化合物（Ｅ）2.13g (6.26 mmol)
のジクロロメタン30ml溶液に重炭酸ナトリウム 1.57g(1
8 mmol) を加え、氷冷下にメタクロロ過安息香酸 1.19g
(6.89 mmol)を加えた。５分間攪拌後、水を加え、ジク
ロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗モ
ノスルホキシド化合物を得た。次にこれをトルエン40ml
溶液と共に冷却下、トリフルオロ酢酸を滴下した。室温
で20分間攪拌後、130 ℃で５分間還流し、空冷後、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物
（III)（１−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−
メチル−１，２−ジヒドロナフタレン) 804mg (収率55
％、3.46 mmol)を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1730；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.51 (S,3H), 2.22 (m,1H), 2.95
(m,1H), 3.66 (S,3H), 3.78 (S,3H), 5.83 (m,1H), 6.4
0 (d,1H, Ｊ＝9.5Hz, 6.7-7.1(m,3H)
のジクロロメタン30ml溶液に重炭酸ナトリウム 1.57g(1
8 mmol) を加え、氷冷下にメタクロロ過安息香酸 1.19g
(6.89 mmol)を加えた。５分間攪拌後、水を加え、ジク
ロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗モ
ノスルホキシド化合物を得た。次にこれをトルエン40ml
溶液と共に冷却下、トリフルオロ酢酸を滴下した。室温
で20分間攪拌後、130 ℃で５分間還流し、空冷後、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物
（III)（１−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−
メチル−１，２−ジヒドロナフタレン) 804mg (収率55
％、3.46 mmol)を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1730；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.51 (S,3H), 2.22 (m,1H), 2.95
(m,1H), 3.66 (S,3H), 3.78 (S,3H), 5.83 (m,1H), 6.4
0 (d,1H, Ｊ＝9.5Hz, 6.7-7.1(m,3H)
【００２７】実施例４ アジリジン誘導体（IV）の調製 水素化リチウムアルミニウム 132mg(3.46mmol)のテトラ
ヒドロフラン10ml懸濁液に氷冷下、実施例３で得られた
化合物（III)804mg (3.46 mmol) のテトラヒドロフラン
５ml溶液を滴下し、室温で１時間攪拌し、氷冷下に濃ア
ンモニア水を加え、そのまましばらく攪拌した後、セラ
イトでろ過し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗アルコール（Ｆ）の１
−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１−メチル−１，
２−ジヒドロナフタレンを得た。一部、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、次のデータを得
た。 IRνneat maxｃｍ-1：3400；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (S,3H), 1.58 (S,1H,D2O で交
換可能), 1.9-2.5 (m,2H), 3.43 (S,2H), 3.70 (S,3H),
5.68 (dt,1H, Ｊ＝9.8, 4.1Hz, 6.28 (d,1H, Ｊ＝9.8H
z), 6.55-6.95 (m,3H) 〔α〕27 D −13.0°(c0.23, CHCl3)
ヒドロフラン10ml懸濁液に氷冷下、実施例３で得られた
化合物（III)804mg (3.46 mmol) のテトラヒドロフラン
５ml溶液を滴下し、室温で１時間攪拌し、氷冷下に濃ア
ンモニア水を加え、そのまましばらく攪拌した後、セラ
イトでろ過し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗アルコール（Ｆ）の１
−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１−メチル−１，
２−ジヒドロナフタレンを得た。一部、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、次のデータを得
た。 IRνneat maxｃｍ-1：3400；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.19 (S,3H), 1.58 (S,1H,D2O で交
換可能), 1.9-2.5 (m,2H), 3.43 (S,2H), 3.70 (S,3H),
5.68 (dt,1H, Ｊ＝9.8, 4.1Hz, 6.28 (d,1H, Ｊ＝9.8H
z), 6.55-6.95 (m,3H) 〔α〕27 D −13.0°(c0.23, CHCl3)
【００２８】粗アルコール（Ｆ) 280mg (1.37 mmol) 、
フタルイミド363mg (2.47 mmol) およびトリフェニルホ
スフィン647mg (2.47 mmol) の混合テトラヒドロフラン
溶液に、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
0.49ml (2.47 mmol)を滴下し、室温で15時間攪拌した。
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、縮合物の７−メトキシ−１−メチル−１−フ
タルイミジルメチル−１, ２−ジヒドロナフタレン 300
mg（収率65.7％) を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1600，1710；1 H-NMR (CDCl3)δ:1.38 (S,3H), 2.22-2.29 (m, 2H),
3.73 (S,2H), 3.76 (S,3H), 5.88 (dt,1H, Ｊ＝9.5, 4.
4Hz, 6.46 (d,1H, Ｊ＝9.5Hz, 6.7-7.1 (m,3H), 7.6-7.
9 (m,4H)
フタルイミド363mg (2.47 mmol) およびトリフェニルホ
スフィン647mg (2.47 mmol) の混合テトラヒドロフラン
溶液に、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
0.49ml (2.47 mmol)を滴下し、室温で15時間攪拌した。
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、縮合物の７−メトキシ−１−メチル−１−フ
タルイミジルメチル−１, ２−ジヒドロナフタレン 300
mg（収率65.7％) を得た。 IRνneat maxｃｍ-1：1600，1710；1 H-NMR (CDCl3)δ:1.38 (S,3H), 2.22-2.29 (m, 2H),
3.73 (S,2H), 3.76 (S,3H), 5.88 (dt,1H, Ｊ＝9.5, 4.
4Hz, 6.46 (d,1H, Ｊ＝9.5Hz, 6.7-7.1 (m,3H), 7.6-7.
9 (m,4H)
【００２９】得られた縮合物 40mg (0.12 mmol) のエタ
ノール３ml溶液にヒドラジン一水塩17μl (0.36 mmol)
を加え、40分間加熱還流した。空冷後、減圧下に溶媒を
留去し、ジクロロメタンを加え、セライトを用いて濾過
した。減圧下に溶媒を留去し、粗アミン化合物の１−ア
ミノメチル−１−メチル−７−メトキシ−１, ２−ジヒ
ドロナフタレン20mgを得た。 IRνneat maxｃｍ-1：3300；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.16 (S,3H), 1.42 (br.s,2H, D2O
で交換可能), 2.19 (m,2H), 2.65 (S,2H), 3.73 (S,3
H), 5.70 (dt,1H, Ｊ＝9.6, 4.6Hz) 6.29 (d,1H,Ｊ＝9.
6Hz) 6.5-7.0 (m,3H) 四酢酸鉛 (90％) 194mg (0.394 mmol)と無水炭酸カリウ
ム 211mg (1.53 mmol)の無水ベンゼン３ml溶液を60℃に
保ち、前記工程で得られた粗アミン化合物 20mg のベン
ゼン溶液をすばやく加え、20分間還流し、空冷後、10％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗ア
ジリジン誘導体 (IV) を得た。
ノール３ml溶液にヒドラジン一水塩17μl (0.36 mmol)
を加え、40分間加熱還流した。空冷後、減圧下に溶媒を
留去し、ジクロロメタンを加え、セライトを用いて濾過
した。減圧下に溶媒を留去し、粗アミン化合物の１−ア
ミノメチル−１−メチル−７−メトキシ−１, ２−ジヒ
ドロナフタレン20mgを得た。 IRνneat maxｃｍ-1：3300；1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.16 (S,3H), 1.42 (br.s,2H, D2O
で交換可能), 2.19 (m,2H), 2.65 (S,2H), 3.73 (S,3
H), 5.70 (dt,1H, Ｊ＝9.6, 4.6Hz) 6.29 (d,1H,Ｊ＝9.
6Hz) 6.5-7.0 (m,3H) 四酢酸鉛 (90％) 194mg (0.394 mmol)と無水炭酸カリウ
ム 211mg (1.53 mmol)の無水ベンゼン３ml溶液を60℃に
保ち、前記工程で得られた粗アミン化合物 20mg のベン
ゼン溶液をすばやく加え、20分間還流し、空冷後、10％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗ア
ジリジン誘導体 (IV) を得た。
【００３０】実施例５ （＋）−アファノルフィンメチルエーテル（Ｖ）の調製 実施例４で得られた粗アジリジン誘導体 (IV) をできる
だけ素早くジクロロメタン２ml溶液とし、氷冷下にメチ
ルフルオロスルホネート19.4μl を滴下し、５分間攪拌
後、溶媒留去し、粗アンモニウム塩を得た。さらにこれ
をテトラヒドロフラン１ml溶液とし、氷冷下に水素化リ
チウムアルミニウム 9.4mgのテトラヒドロフラン液１ml
懸濁液を滴下し、室温で30分間攪拌した。濃アンモニア
水を加え、しばらく攪拌後、セライトで濾過後、溶媒を
留去した。さらに10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
ジクロロメタンで抽出した。炭酸カリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーに付し（＋）−アファノルフィンメチルエ
ーテル（（Ｖ）式中のＲがメチル基）13mg (収率24.4
％) を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (S,3H), 1.86 (d,1H,Ｊ＝11.0
Hz, 2.01-2.05 (m,1H),2.49 (S,3H), 2.77 (d,1H,Ｊ＝
9.15Hz), 2.83-2.89 (m,2H), 3.03 (d,1H, Ｊ＝17.1H
z), 3.43 (m,1H), 3.78 (S,3H), 6.69 (dd,1H,Ｊ＝8.2
4, 3.05Hz), 6.78(d,1H,Ｊ＝2.45Hz), 7.02 (d,1H,Ｊ＝
8.55Hz MS (m/z)：218 (M+＋１), 217 (M+), 202 (100%); 〔α〕27 D −7.40°(c0.35, CHCl3)
だけ素早くジクロロメタン２ml溶液とし、氷冷下にメチ
ルフルオロスルホネート19.4μl を滴下し、５分間攪拌
後、溶媒留去し、粗アンモニウム塩を得た。さらにこれ
をテトラヒドロフラン１ml溶液とし、氷冷下に水素化リ
チウムアルミニウム 9.4mgのテトラヒドロフラン液１ml
懸濁液を滴下し、室温で30分間攪拌した。濃アンモニア
水を加え、しばらく攪拌後、セライトで濾過後、溶媒を
留去した。さらに10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
ジクロロメタンで抽出した。炭酸カリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーに付し（＋）−アファノルフィンメチルエ
ーテル（（Ｖ）式中のＲがメチル基）13mg (収率24.4
％) を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (S,3H), 1.86 (d,1H,Ｊ＝11.0
Hz, 2.01-2.05 (m,1H),2.49 (S,3H), 2.77 (d,1H,Ｊ＝
9.15Hz), 2.83-2.89 (m,2H), 3.03 (d,1H, Ｊ＝17.1H
z), 3.43 (m,1H), 3.78 (S,3H), 6.69 (dd,1H,Ｊ＝8.2
4, 3.05Hz), 6.78(d,1H,Ｊ＝2.45Hz), 7.02 (d,1H,Ｊ＝
8.55Hz MS (m/z)：218 (M+＋１), 217 (M+), 202 (100%); 〔α〕27 D −7.40°(c0.35, CHCl3)
【００３１】実施例６ （＋）−アファノルフィン（Ｖ）の調製 実施例５で得られた（＋）−アファノルフィンメチルエ
ーテル13mg (0.06 mmol)のジクロロメタン溶液を−80℃
に冷却し、三臭化ホウ素の 1.0M ジクロロメタン溶液
0.2ml (0.2mmol)を加えた後、３時間で−10℃まで昇温
した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を
炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーに付し、 (＋) −アフ
ァノルフィン（（Ｖ）式中のＲが水素原子である）18mg
(収率71％) を得た; m.p. 204-205℃ 〔α〕27 D ＋40.1°(c0.12, 塩酸塩, H2O) 諸スペクトルデータは文献値（Tetrahedron Lett., 29,
4381 (1988))と完全に一致した。
ーテル13mg (0.06 mmol)のジクロロメタン溶液を−80℃
に冷却し、三臭化ホウ素の 1.0M ジクロロメタン溶液
0.2ml (0.2mmol)を加えた後、３時間で−10℃まで昇温
した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を
炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーに付し、 (＋) −アフ
ァノルフィン（（Ｖ）式中のＲが水素原子である）18mg
(収率71％) を得た; m.p. 204-205℃ 〔α〕27 D ＋40.1°(c0.12, 塩酸塩, H2O) 諸スペクトルデータは文献値（Tetrahedron Lett., 29,
4381 (1988))と完全に一致した。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 (RはC1〜C10のアルキル基を表す) で示されるアファノ
ルフィン中間体。 - 【請求項２】一般式 【化２】 (RはC1〜C10のアルキル基を表す) で示されるアファノ
ルフィン中間体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10310791A JP3097678B2 (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | アファノルフィン中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP24645289A Division JP2946423B2 (ja) | 1989-09-25 | 1989-09-25 | アファノルフィンの製造法およびその中間体 |
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| JP3097678B2 JP3097678B2 (ja) | 2000-10-10 |
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| JP (1) | JP3097678B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006083030A1 (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Ajinomoto Co., Inc. | 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶 |
-
1998
- 1998-10-30 JP JP10310791A patent/JP3097678B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006083030A1 (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Ajinomoto Co., Inc. | 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶 |
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