CN101563348A

CN101563348A - 西地那非的制备方法及其中间体

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Publication number: CN101563348A
Application number: CNA2006800566709A
Authority: CN
Inventors: 田广辉; 朱毅; 刘正; 王震; 沈敬山
Original assignee: Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Topharman Shanghai Co Ltd; Topharman Shandong Co Ltd
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2009-10-21
Anticipated expiration: 2026-12-21
Also published as: SI2125821T1; EA019160B1; US8071765B2; WO2008074512A1; CN101563348B; EA200900690A1; NO20092573L; ATE516289T1; ES2367976T3; WO2008074194A1; UA99447C2; PL2125821T3; PT2125821E; EP2125821B1; US20100048897A1; EP2125821A1

Abstract

本发明公开一种西地那非的制备方法及其中间体，具体结构式如下：本发明具体提供式(I)所示化合物的制备方法，及其制备过程中产生的式(II)、(III)、(IV)所示中间体化合物。本发明提供的式(I)所示化合物由式(II)所示化合物制得；式(II)所示化合物可由式(III)所示化合物与甲基哌嗪制得；式(III)所示化合物可由式(IV)所示化合物氯磺酰化得到；式(IV)所示化合物可由式(V)所示化合物在POX₃、PX₃、PX₅中的一种或其任意比混合物存在条件下，环化反应得到。本发明所提供的式(I)所示化合物的制备方法，减少了现有一些方法中的副反应，使反应条件更为容易控制，提高了收率和纯度，具有很强的工业实用性。

Description

西地那非的制备方法及其中间体

技术领域

本发明涉及西地那非及其中间体的制备方法。背景技术

( I )

结构式（ I )化合物的名称是 1-甲基 -3-正丙基 -5-[2-乙氧基 -5-(4-甲基哌嗪 -1-基磺酰基)苯基] - 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮或者西地那非，该化合物最初用来治疗一些心血管病，如心绞痛、高血压、心力衰竭等，后来发现它特别适用于男性勃起功能障碍的治疗。

西地那非是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，中国专利申请 CN1057464A 首次公开了该化合物及其制备方法和该化合物用于治疗心血管疾病的用途；中国专利申请 CN1124926A中公开了该化合物用于雄性动物勃起功能障碍方面的用途； CN1168376A中公开了一种制备西地那非的方法； CN1208337C 公开了采用无机氧化剂存在下制备西地那非的方法； CN1176081C和

CN1281851A则公开了西地那非两种中间体及其制备方法；文献 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10,1983-1986) 则介绍了一种树脂参与合成西地那非的方法；美国专利 US6204383公开了一种采用易离去基团，最后用甲胺反应形成哌嗪环得到西地那非的方法； WO2001019827专利公幵了利用甲醛与哌嗪或者吡唑环上 N原子缩合形成甲基制备西地那非的方法。

现有的一些西地那非制备方法，多存在副反应，从而导致终产物的收率较低，大大降低了其工业应用性。发明内容

本发明提供制备西地那非的新方法及其中间体，可以有效改善现有的一些西地那非制备方法存在的副反应多，终产物收率低的问题。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种化合物，如式（W) 所示：

所述 X=C1、 Br。

本发明进一步提供上述式（W)所示化合物的制备方法，其特征在于，式（W) 所示化合物，

由式 (V)所示化合物在 POX₃、 PX₃、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在条件下，环化反应得到，其反应式如下：

(V) (IV) ；

或由结构式 (X)所示化合物在 POX₃、 PX₃、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在下，卤代反应得到，其反应式如下：

(X) (N)

所述 X=C1、 Br。

作为优化方案，上述式（W) 所示化合物的制备方法，其特征在于: 式（IV) 所示化合物，由式 (V)所示化合物在 POX₃、 PX₃、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

或由结构式 (X)所示化合物在 POX₃、 P¾、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120Ό加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

所述 X=C1、 Bro

上述式（IV) 所示化合物的制备方法的反应过程可在苯，甲苯，二氯甲垸，氯仿， 1,2-二氯乙垸，四氢呋喃和 1，4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。

本发明提供另一种化合物，如式（III) 所示：

，

所述 X=C1、 Br。

本发明进一步提供上述式（III)所示化合物的制备方法，其特征在于，式（III) 所示化合物，

由结构式 (IV)所示化合物在氯磺酸存在下，氯磺酰化得到，其反应式如下：

或由结构式 (νπ)所示化合物在 ΡΟΧ₃、 ρχ₃、 ΡΧ₅中的一种或其任意比混合物存在下，环化反应得到，其反应式如下：；或由结构式（珊）化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下，卤代反应得到，其反应式如下：

所述 X=C1、 Br。

作为优化方案，上述式（III) 所示化合物的制备方法，其特征在于，式（ΠΙ) 所示化合物，

由结构式 (W)所示化合物加入氯磺酸，氯磺化反应完成后将反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体得到；

或由结构式 (νπ)所示化合物在 ΡΟΧ₃、 ΡΧ₃、 ΡΧ₅中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

或由结构式（珊）化合物在 POX₃、 PX₃、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

所述 X=C1、 Br。

上述式（III) 化合物的制备方法的环化反应和卤代反应过程可在苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿， 1,2-二氯乙垸，四氢呋喃和 1,4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。

本发明提供第三种化合物，如式（II ) 所示，所述 X=C1, Bro

本发明进一步提供上述式（II )所示化合物的制备方法，其特征在于: 所述式 ( II ) 所示化合物，

on) (Π)

或由式 (VI)化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下，环化反应得到，其反应式如下：

(VI) (Π)

所述 X=C1, Br。

式（II ) 所示化合物可由式 (III)所示化合物溶解到卤代烷烃、低级脂肪酮或其醚类溶剂中，加入碱和 1一甲基哌嗪，从反应液中干燥收集得到；或由式 (VI)所示化合物在 P0¾、 PX₃、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在下，环化反应得到。

上述环化反应可在苯，甲苯，二氯甲垸，氯仿， 1,2-二氯乙烷，四氢呋喃和 1，4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。本发明还提供式（ I )所示化合物的制备方法，其特征在于，式（ I ) 所示化合物由式（II ) 所示化合转化得到，其反应式如下：

所述 X=C1, Bro

上述反应可在水以及水与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚中的一种或几种的混合物中进行，或在更进一步添加碱金属烷氧化物、碱金属、碱土金属氢化物、有机碱如有机胺类、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或其任意比混合物，或添加盐酸、硫酸、磷酸或有机酸 (如柠檬酸、酒石酸、马来酸)中的一种或其任意比混合物条件下进行。

上述式（ I ) 所示化合物的制备方法中所用的式（II ) 所示化合物可由前述方法制得。

具体地讲，根据本发明制备结构式（ I )化合物可以通过以下反应路线来实现：

Et₃N HN NCH₃

( I ) (Π) 其中 X为 Cl， Br。

本发明制备西地那非的方法减少了现有某些方法中碱性环合以及其他步骤中的副反应，提高了收率，使反应条件更为容易控制，具有很强的工业实用性。具体实施方式

以下以具体实施例详细说明式（I ) 、（Π )、（ΙΠ)、（IV)所示化合物的制备方法。

以下实施例中所称 X为 C1或者 Br。

结构式 (V)化合物向结构式 (III)化合物的转化可以首先得到结构式 (IV) 化合物，也可以采用"一锅法"进行，也就是说在环合完成后，直接加入氯磺化试剂进行的，可以按以下步骤进行，冰浴下将结构式 (rv)化合物加入到

POX₃或者 P¾中， 10分钟后，慢慢升温至 80°C反应 1〜10小时，环合完成，冷至室温，冰浴下，慢慢将氯磺酸加入，然后，恢复至室温搅拌 1〜5 小时，将反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，立即析出白色固体，抽滤，冰水洗涤，减压干燥，得到结构式 (ΠΙ)化合物。

该反应也可在适当的溶剂中进行，适当溶剂可以选自苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿， 1，2-二氯乙垸，四氢呋喃和 1,4-二氧六环以及他们的混合物。

现有制备西地那非的方法，环合反应大都是在强碱性情况下进行，经常发生苯环乙氧基断裂和关环后嘧啶环发生异构等副反应，致使反应产率受到影响，本发明克服了传统工艺的缺点，利用 POX₃或者 PX₃关环，关环产物既不会发生嘧啶环异构，也不发生乙氧基断裂的副反应，并且在接下来的氯磺化步骤，未参加反应的 POX₃可以防止结构式 (III)化合物的水解，可以极大提高反应的收率。

结构式 (II)化合物是由结构式 (III)化合物在缚酸剂存在下，与 1一甲基哌嗪的 N磺化制备。首先将结构式 (III)化合物溶解到适当溶剂中，加入缚酸剂，保持温度低于 10°C，慢慢滴加大约 1.1摩尔当量的 1一甲基哌嗪，恢复至室温，反应 1〜3小时，加入蒸熘水，有机溶剂提取，分别用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到白色粉末，即为结构式 ( II )化合物。

适当溶剂可以选自卤代烷烃如二氯甲烷，氯仿或者 1,2-二氯乙垸等，低级脂肪酮如丙酮等，或者醚类溶剂如四氢呋喃，乙二醇单甲醚等。

缚酸剂可以是无机碱，如碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物；也可以是有机碱，如三乙胺。

结构式 ( II)化合物转化成为西地那非的反应可以在碱性，中性，酸性条件下进行，碱选自碱金属垸氧化物、碱金属或碱土金属氢化物、胺（优选三乙胺）、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐或者他们的混合物；其中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、有机酸 (如柠檬酸、酒石酸、马来酸)或者他们的混合物；溶剂选自水，水与甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚等溶剂的混合物。具体过程可以这样进行，结构式 ( II ) 化合物溶与水与叔丁醇的混合溶剂中，加入等当量的碳酸氢钠， 70Γ加热 2 小时，即完全转化成为结构式（I )化合物。

对于结构式 (III)化合物可以由结构式 (W)化合物环合和结构式 (環)化合物卤代得到：

其中 X为 CI, Br。

对于结构式 (IV)化合物可以由结构式 ( X )化合物卤代得到:

(X) (IV)

其中 X为 CI, Br。

以上三个反应均可以在 POX₃、 PX₃、 PX₅或者他们的混合物中完成，也可以选择性地使用一些溶剂，例如苯，甲苯，二氯甲垸，氯仿或者 1,2- 结构式 (VI)化合物也可以在 POCl₃存在下得到结构式 ( II)化合物:

(VI) (Π)

其中 χ=α。

发明中所涉及的结构式 ( )化合物和结构式 (X)化合物制备方法可以参见中国公开专利 CN1028758C。

发明中所涉及的结构式 (VI)化合物的制法可以参见中国公开专利 CN1106399C。

对于工艺所需要中间体结构式 (V)化合物可以按有机化学常规方法制备，例如由邻乙氧基苯甲酰氯与 1-甲基 -3-丙基- 4-氨基吡唑 -5-甲酰胺反应得

(XI) 结构式 ( π)化合物可以从结构式 (v)化合物按有机化学常规方法制得:

本发明制备西地那非的方法减少了现有一些方法中的副反应，例如，碱性环合时嘧啶环异构或者 5位苯环乙氧基断裂等，提高了收率，使反应条件更为容易控制，具有很强的实用性。

以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。

实施例 1：

试验中所用溶剂或者试剂均由国药集团化学试剂有限公司生产；熔点用 BUCffl-510型熔点仪测定，温度未经校正；质谱用 Fimigan MAT-95型质谱仪记录；核磁共振氢谱在 Varian Mercury 300仪器上完成，所有波谱均与推测的结构相一致，用常规缩写表示特征峰： s,单峰； d,双重峰； t，三重峰； q，四重峰； m,多重峰。

室温是指 20— 25 °C。

制备 1 1-甲基 -3-丙基 -4-(2-乙氧基苯甲酰胺) B比唑 -5-甲酰胺（式 V所示）

在 250ml三颈瓶中，依次加入二氯甲烷 100ml, 式（XI)所示化合物（20g_: O.llmol), 三乙胺（22.2g, 0.22mol)，冰浴冷却至 5 °C 以下，慢慢滴加邻乙氧基苯甲酰氯 (20.7g, 0.12mol)。加毕，恢复室温搅拌 2小时，加入 40ml蒸馏水，分液， 40ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色晶体 31.5g，即 1-甲基 -3-丙基 -4-(2-乙氧基苯甲酰胺)吡唑 -5-甲酰胺 (V)。产率 87%，熔点 153— 154 °C。

NMR(CDC1₃, 300MHz) δ: 0.93 (3Η， t), 1.54 (3Η, t), 1.65 (2Η, m), 2.54 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.31 (2H, q), 5.62 (1H， br s), 7.05 (IH, d), 7.13 (IH, t), 7.54 (IH, t), 7.91 (IH, br s), 8.27 (IH, dd)， 9.47 (IH, s)。

制备 2 4— [2-乙氧基 -5-氯磺酰基苯甲酰氨基 ]-1-甲基 -3-正丙基吡唑一 5甲酰胺（式 E所示， X-C1)

取 25ml茄形瓶，加入 10ml氯磺酸，冰浴下，将式（V ) 所示化合物

(5g, 0.015mol), 慢慢加到反应瓶中，冰浴下反应 30分钟，撤去冰浴，室温搅拌 2个小时，将反应液倒入 20ml冰水中，析出白色固体，抽滤，用冰水洗涤至滤出液呈中性，真空干燥，称重 3.5g，产率 54%。 ^ NMR CDC^ 300MHz) δ: 0.94 (3Η, t), 1.62 (3H, t), 1.66 (2H, m), 2.53 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.46 (2H, q), 5.72 (IH, s), 7.25 (IH, t), 7.62 (IH, s), 8.18 (IH, dd), 8.95 (1H， d), 9.20 (IH, s)。

制备 3 7-氯 -1-甲基 -3-丙基 -5-(2-乙氧基苯基） -1,6-二氢 -7H-吡唑并

[4,3-d]嘧啶 (式 IV所示， X=C1)

方法 1 取 50ml三颈瓶，加入制备 1的产品，即式（ V )所示化合物 (5g, 0.015mol)₃ 冰浴下将 10ml三氯氧磷慢慢加入， 80 °C加热 2小时，将产物倒入 20ml冰水中，析出白色固体，用二氯甲垸 (3x30ml)提取，合并二氯甲烷相，二氯甲垸相用饱和氯化钠 (2x10ml)洗涤，加入 2_g无水硫酸钠干燥 30 分钟，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体 4.1g, 产率 82%。 ^ NMRCCDC , 300MHz) δ: 1.03 (3Η. t), 1.38 (3H, t)， 1.90 (2H, m), 3.10 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.38 (3H, s), 7.03 (IH, d), 7.07 (IH, t), 7.42 (IH, t), 7.79 (IH, dd) EI-MS m/z 330(M⁺,76), 332(25), 315(52), 317 (15), 294(100), 296(32), 279(60), 261 (28), 159(20)。

方法 2 取 50ml三颈瓶，加入式（X ) 所示化合物 (5g, 0,016mol)，冰浴下，将 10ml三氯氧磷慢慢滴入，滴加完毕后， 80 Ό加热 2小时，倒入 20ml冰水中，用二氯甲烷 (3x30ml)提取产物，合并二氯甲烷相，二氯甲垸相用饱和氯化钠 (2xl0ml)洗涤，加入 2g无水硫酸钠干燥 30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得到产物 4.4g, 产率 83%。方法 3 取 50ml三颈瓶，加入制备 1的产品，即式（V ) 所示化合物 5g(0.015mol),加入 20ml苯溶解，冰浴下，将 5ml苯稀释的三氯氧磷 (2.8ml) 慢慢滴入，滴加完毕，撤去冰浴， 80 °C加热 3小时后，将苯 50 °C减压蒸除，三颈瓶中剩余溶液倒入 20ml冰水中，用二氯甲垸 (3x30ml)提取产物，合并二氯甲垸相，二氯甲烷相用饱和氯化钠 (2x10ml)洗涤，加入 2g无水硫酸钠干燥 30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得到产物 3.6g，产率 72%。

制备 4 7-氯 -1-甲基 -3-丙基 -5-(2-乙氧基 -5-氯磺酰苯基） -1,6-二氢 -7H- 吡唑 [4,3-d]嘧啶（式 III所示, X=C1)

方法 1 取 50ral三颈瓶，加入制备 1的产品，即式（ V )所示化合物 (5g, 0.015mol), 冰浴下，将 10ml三氯氧磷慢慢加入， 80 °C加热 2小时，冰浴冷却到 5 °C以下，滴加 10ml氯磺酸于反应体系中， 30分钟后，撤去冰浴，再室温反应 2小时，反应液慢慢倒入 20ml冰水中，立即有白色固体析出，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性， 35°C真空千燥 3小时，得到产物 5.7g，产率 88%，熔点 155-156 °C _Q ^]H NMR(CDC1₃, 300ΜΗζ) δ: 1.04 (3H, t), 1.43 (3H, t)， 1.89 (2H, m), 3.09 (2H, t), 4.27 (2H, q)， 4.42 (3H, s)， 7.19 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.46 (1H, d) EI-MS m/z 430(31), 428(M+, 41), 413(45), 415(34), 393(20), 357(24), 328(25), 292(100)。

方法 2 取 50ml茄形瓶，加入制备 2的产品，即式（IV ) 所示化合物 3g，冰浴下，加入 6ml氯磺酸， 30分钟后，撤去冰浴，室温搅拌 2小时，反应液慢慢倒入 15ml冰水中，有白色固体析出，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性， 35°C真空干燥 3小时，得到产物 2.8g,产率 72%。

方法 3 取 50ml 茄形瓶，加入式（W)所示化合物（5g, 0.012mol), 量取三氯氧磷 10ml慢慢滴加到茄形瓶中， 80 °C加热 2小时，将反应液慢慢倒入 20ml冰水中，立即析出白色固体，滤集固体，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体 3.2g，产率 64%。

方法 4 取 50ml茄形瓶，加入式（）所示化合物（5g, 0.012mol)，量取三氯氧磷 10ml慢慢滴加到茄形瓶中， 80 °C加热 2小时，将反应液慢慢倒入 20ml冰水中，立即析出白色固体，滤集固体，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体 4.8g, 产率 92%。

方法 5 取 50ml 茄形瓶，加入化合物環 (5g, 0.012mol), 量取三氯化磷 10ml慢慢滴加到茄形瓶中， 70 °C加热 2小时，将反应液慢慢倒入 20ml冰水中，立即析出白色固体，滤集固体，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体 4.0g，产率 77%。

方法 6 取 50ml 茄形瓶，加入化合物 (5g, 0.012mol),用 40ml苯溶解，冰浴下加入 3.8g PCl₅， 30分钟后，撤去冰浴， 90 °C加热 2小时，将反应液慢慢倒入 20ml冰水中，立即析出白色固体，滤集固体，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体 3.5g,产率 67%。

制备 5 7-氯 -1-甲基 -3-正丙基 -5-[2-乙氧基 -5-(4-甲基哌嗪小基磺酰基) 苯基] -1 ,6-二氢- 7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶（式 II所示， X=C1)

方法 1 50ml茄形瓶，取 2g制备 2的产品溶于 20ml二氯甲烷中，加入三乙胺 (0.94g, 9.3mmol),冰浴冷却下，慢慢滴加 5ml二氯甲烷稀释的 1 一甲基哌嗪 (0.51g， 5.1mmol), 撤去冰浴恢复至室温反应 2小时，加入 10ml 蒸馏水，分液，分别用饱和氯化铵 (2x5ml)和 1饱和氯化钠 (2x5ml)洗涤， lg 无水硫酸钠干燥 30分钟，减压蒸除二氯甲垸，得到白色固体，二氯甲烷和石袖醚重结晶，真空干燥，得白色针状晶体 1.95g，产率 85 %，熔点 157— 159 °C。 NMR(CDC1₃, 300ΜΗζ) δ: 1.03 (3Η, t), 1.41 (3Η, t), 1.90 (2H， m), 2.41 (3H, s), 2.69 (4H, s), 3.04 (2H, t), 3.23 (4H, s), 4.19 (2H， q), 4.37 (3H， s), 7.10 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 8.17 (1H, s) EI-MS m/z 494 (2), 492 (M⁺, 6), 424 (2), 422(7), 330(7), 99(100)。

方法 2 50ml 茄形瓶，加入 VI(2g, 0.004mol)，量取三氯氧磷 10ml慢慢滴加到茄形瓶中， 80 °C加热 2小时，将反应液慢慢倒入 8ml冰水中，立即析出白色固体，滤集固体，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体 1.5g,产率 Sy H NMR CDC 300ΜΗζ) δ: 0.94 (3Η, t), 1.62 (3H, t), 1.66 (2H, m), 2.53 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.46 (2H, q), 5.72 (1H, s), 7.25 (1Η, t), 7.62 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 8.95 (1H, d), 9.20 (1H, s)。

方法 3 50ml茄形瓶，加入式 I所示化合物 (2g， 0.004mol), 10ml苯溶解，冰浴下，慢慢滴加用 2ml苯稀释的三氯氧磷 (0.65ml)， 80 °C加热 2 小时，将反应液慢慢倒入 8ml冰水中，析出白色固体，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空干燥，得到白色固体 1.4g，产率 70%。

制备 6 1-甲基 -3-正丙基 -5-[2-乙氧基 -5-(4-甲基哌嗪 -1-基磺酰基)苯基] -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（ I )

方法 1 取 25ml茄形瓶， lg制备 4的产品，加入 3ml叔丁醇， 3ml蒸馏水，碳酸氢钠（0.17g, 2.1mmol), 加热回流 2小时，减压蒸除叔丁醇，用 lmol/L的盐酸调节 PH值到 8.5-9.5，析出白色固体，滤集固体，乙醇重结晶，得到白色针状晶体 0.87g，产率 90 %。熔点 186〜188 °C ； Ή NMR(CDC1₃, 300MHz) δ: 1.01 (3Η, t), 1.63 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.27 (3H₅ s), 2.50 (4H， t), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, t), 4.27 (3H, s)， 4.37 (2H, q), 7.14 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.83 (1H, d), 10.81 (1H, s) EI-MS m/z 474 (M⁺, 4), 410 (8), 404 (58), 312 (7), 99(100)。

方法 2 取 25ml茄形瓶， lg制备 4的产品，加入 5ml水中，加热回流 4小时，加入 15ml二氯甲垸，分液，二氯甲烷相用饱和氯化钠 (2x5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥 30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体 0.80g,产率 83%。

方法 3 取 25ml茄形瓶， lg制备 4的产品，加入 5ml lmol/L的盐酸， 60 °C加热 2小时，用碳酸氢钠调节溶液 PH值 8.5-9.5，析出白色固体，抽滤，乙醇重结晶，得到白色粉末体 0.76g, 产率 79%。

制备 7 7-溴 -1-甲基 -3-丙基 -5-(2-乙氧基苯基） -1,6-二氯 -7H-吡唑并

[4,3-d]嘧啶（式 IV所示， X=Br)

参照制备 3方法 2，用三溴化磷替换制备 3方法 2中的三氯氧磷，其余条件，试剂，处理方法不变，最后得到产品 4.0g，产率 67%。制备 8 7-溴- 1-甲基 -3-丙基 -5-(2-乙氧基 -5-氯磺酰苯基） -1,6-二氢- 7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶（式 III所示化合物， X=Br)

方法 1 参照制备 4的方法 1，用三溴化磷替换制备 3中的三氯氧磷，其余条件，试剂，处理方法不变，最后得到产品 5.0g，产率为 70%。

NMR(CDC1₃, 300MHz) δ: 1.03 (3Η, t), 1.43 (3H， t), 1.88 (2H, m), 3.04 (2H, t), 4.23 (2H, q), 4.40 (3H, s), 7.15 (IH, d), 8.07 (IH, dd), 8.45 (IH, d) EI-MS m/z 475(8), 473(M⁺+1, 8), 382(24), 380(24), 292(76), 82(98), 80(100), 79(40)。

方法 2 参照制备 4的方法 3，用 POBr₃替换制备 3中的 P0C1₃，其余条件，试剂，处理方法不变，最后得到产品 3.4g,产率 59%。

方法 3 参照制备 4的方法 5，用 PBr₅替换反应中的 PC1₅，其余条件，试剂，处理方法不变，最后得到产品 3.0g，产率 52%。

制备 9 7-溴 -1-甲基 -3-正丙基 -5-[2-乙氧基 -5-(4-甲基哌嗪 -1-基磺酰基) 苯基] -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶（式 II所示化合物， X=Br)

参照制备 5方法 1，原料为制备 6的产品 1.0g，其余条件,试剂和处理方法与制备 4相同，最后反应得到产品 0.8g, 产率 72 %。 tH NMR CDC , 300MHz) δ: 1.03 (3Η, t), 1.43 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.83(4H, s), 3.04 (2H, t), 3.50 (4H, s), 4.21 (2H, q), 4.39 (3H, s)， 7.14 (IH, d), 7.77 (IH, dd), 8.20 (IH, s) EI-MS m/z 538(M+, 6), 536(6), 468(6), 466(6), 456(20), 99(100)。

制备 10 1-甲基 -3-正丙基 - 5-[2-乙氧基 -5-(4-甲基哌嗪 -1-基磺酰基)苯基] -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（ I )

参照制备 6方法 1， lg制备 7的产品，其余条件,试剂和处理方法与制备 5方法 1的方法相同，最后反应得到产品 0.85g，产率 75%。

实施例 2 :

X为氯时，式（I )所示化合物的制备方法如下：

1. 取 50ml三颈瓶，加入式（V )所示化合物 (5g, 0.015mol), 冰浴下将

10ml三氯氧磷慢慢加入，加热 120°C反应 1小时，将产物倒入 30ml冰水混合物中，析出白色固体，用二氯甲垸 (3x30ml)提取，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和氯化钠 (2x10ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥 30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体 4.1g，即式 (IV)所示化合物。

2. 冰浴下，将 10ml氯磺酸加入到式 5g(W)所示化合物中， 30分钟后，撤去冰浴，再室温反应 2小时，反应液慢慢倒入适量水中，析出白色固体，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，得到固体真空 35°C干燥 2小时，得到白色固体，即式 (III)所示化合物。

3. 取 2g式 (III)所示化合物溶于 20ml二氯甲烷中，加入三乙胺 0.94g (9.3mmol), 冰浴冷却下，滴加 5ml二氯甲垸稀释的 1一甲基哌嗪 0.51g (5.1mmol), 冷却至室温，反应 2小时，加入蒸馏水 (10ml)，分液，有机相分别用饱和氯化铵 (2xl0ml)和饱和氯化钠溶液洗涤（lxlOml), 无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体，二氯甲垸和石油醚重结晶，真空 35°C干燥 3小时，得白色晶体，即为式（Π ) 化合物。

4. 加入 lg式（II )所示化合物，加入 3ml叔丁醇，适量蒸馏水， 0.17g 碳酸氢钠（2.1mmol)加热 90Ό反应 1.5小时， 40Ό下减压蒸除叔丁醇，调节 pH值到 9.0左右，析出白色固体，抽滤漏斗抽滤得到白色固体，乙醇重结晶，得到白色针状晶体 0.87g，即为式（ I ) 所示化合物。

步骤 A: 步骤 1和 2可以合并，具体如下：

取 50ml三颈瓶，加入式（V ) 所示化合物 (5g， 0.015mol), 冰浴下将 10ml三氯氧磷慢慢加入，加热 120°C反应 1小时，冰浴至反应体系降到 0°C 后，慢慢滴加 10ml氯磺酸于反应体系中， 30分钟后，撤去冰浴，室温反应 2小时，反应液慢慢倒入冰水（30ml) 中，立即由大量白色固体析出，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空减压 35°C干燥 3小时，得到白色固体 5.7g，即为结构式 (ΠΙ)化合物。

涉及的中间体制备方法如下：

(X) (IV)

取 50ml三颈瓶，加入式（X ) 所示化合物 (5g, 0.016mol),冰浴下，将 10ml三氯氧磷慢慢滴入，滴加完毕，加热 50°C反应 4小时，将产物倒入碎冰中，用二氯甲烷 (3x30ml)提取，合并有机相，二氯甲烷相用饱和氯化钠 (2xl0mT)洗涤，加入无水硫酸钠干燥 30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得到式 (IV) 所示化合物 4.4g。

取 50ml 茄形瓶，加入化合物珊 (5g, 0.012mol), 量取三氯氧磷 10ml 慢慢滴加到茄形瓶中， 60°C反应 3小时，将产物倒入水中，立即析出白色固体，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空 35°C干燥 2小时，得到式 (III)所示化合物 4.8g。

(VI) (Π)

50ml 茄形瓶，加入 VI(2g， 0.004mol), 量取三氯氧磷 10ml慢慢滴加到茄形瓶中， 100°C反应 1.5小时，将产物倒入碎冰中，立即析出白色固体，抽滤，用冰水洗涤固体至滤出液呈中性，真空 35 C干燥 2小时，得到式（ II ) 所示化合物 1.5g。 X为溴时，部分中间体制备方法如下：

参照步骤 A用三溴化磷替换制备 3中的三氯氧磷，其余条件，试剂，处理方法不变，最后得到上述结构产品 5.0g。

参照步骤 3的方法，原料为上述反应得到产品 1.0g，其余条件，试剂和处理方法不变，最后反应得到上述结构产品 0.8g。

参照步骤 4的方法，原料为上述反应得到产品 0.5g，其余条件，试剂和处理方法不变，最后反应得到白色针状晶体 0.36g，即为式（ I )所示化合物。

本发明制备西地那非的方法减少了现有某些制备方法中碱性环合的所发生的嘧啶环异构和 5位苯环上乙氧基断裂的副反应，提高了收率，使反应条件更为容易控制，具有很强得实用性。

Claims

权利要求

1. 一种化合物，如式 (IV) 所示:

(IV) ，

所述 X=C1、 Br。
2. 权利要求 1所述式（IV) 所示化合物的制备方法，其特征在于，式 ( IV) 所示化合物，

由式 (V)所示化合物在 POX₃、 PX₃、 PX₅中的一种或其任意比混合物存在条件下，环化反应得到，其反应式如下：

或由结构式 (X)所示化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下，卤代反应得到，其反应式如下：

所述 X=C1、 Br。
3. 根据权利要求 2所述式（IV)所示化合物的制备方法，其特征在于，式（IV) 所示化合物，

由式 (V)所示化合物在 POX₃、 P¾、 P 中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 12CTC加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；或由结构式 (X)所示化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

所述 X=C1、 Br。
4. 根据权利要求 2或 3任意一项所述式（IV)所示化合物的制备方法，其特征在于，反应过程可在苯，甲苯，二氯甲垸，氯仿， 1,2-二氯乙烷，四氢呋喃和 1,4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
5. 一种化合物，如式（III) 所示：

所述 X=C1、 Bro
6. 权利要求 5所述式（ΙΠ) 所示化合物的制备方法，其特征在于，式 (III) 所示化合物，

或由结构式 (VII)所示化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下，环化反应得到，其反应式如下：；或由结构式（珊）化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下，卤代反应得到，其反应式如下：

所述 X=C1、 Br。
7. 根据权利要求 6所述式（III)所示化合物的制备方法，其特征在于，式（III) 所示化合物，

由结构式 (IV)所示化合物加入氯磺酸，氯磺化反应完成后将反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体得到；

或由结构式 ( )化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

或由结构式（）化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体，即式 (IV)所示化合物；

所述 X=C1、 Bro
8. 根据权利要求 6或 7任意一项所述式（ΠΙ) 化合物的制备方法，其特征在于，所述环化反应和卤代反应过程可在苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿， 1,2-二氯乙烷，四氢呋喃和 1,4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
9. 一种化合物，如式（II )所示，

(π) ，

所述 X=C1, Bro
10. 权利要求 9所述式（Π )所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式（II ) 所示化合物，

由式 (III)所示化合物与甲基哌嗪反应制得，其反应式如下：

on) (Π) ；

或由式 (VI)化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下，环化反应得到，其反应式如下：

(VI) (Π) ,

所述 X=C1, Bro
11. 根据权利要求 10所述式（Π ) 所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式 ( II ) 所示化合物，

由式 (III)所示化合物溶解到卤代烷烃、低级脂肪酮或其醚类溶剂中，加入碱和 1一甲基哌嗪，从反应液中干燥收集得到；或由式 (VI)化合物在 POX3、 PX3、 PX5中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C— 120°C加热环化反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体即得，所述环化反应可在苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿， 1,2- 二氯乙烷，四氢呋喃和 1,4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
12. 式（ I )所示化合物的制备方法，其特征在于，式（ I )所示化合物由式（II ) 所示化合物转化得到，其反应式如下：

(Π) ( I ) ，

所述 X=C1, Br。
13. 根据权利要求 12所述式（ I ) 所示化合物的制备方法，其特征在于，所述转化可在水以及水与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚中的一种或几种的混合物中进行，或在更进一步添加

碱金属垸氧化物、碱金属、碱土金属氢化物、胺、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或其任意比混合物；

或盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸中的一种或其任意比混合物条件下进行。
14. 根据权利要求 12或 13任意一项所述式（ I )所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的式（Π ) 所示化合物由权利要求 10或 11任意一项所述方法制得。