WO2004108944A1

WO2004108944A1 - 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法

Info

Publication number: WO2004108944A1
Application number: PCT/JP2004/007851
Authority: WO
Inventors: Youichi Kyuuko; Sachiko Koshiishi; Toshio Hidaka
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.
Priority date: 2003-06-04
Filing date: 2004-05-31
Publication date: 2004-12-16
Also published as: US20060141591A1; EP1634958A4; DE602004019523D1; EP1634958A1; EP1634958B1; JPWO2004108944A1

Abstract

　本発明の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法においては、ラセミ型クロマンカルボン酸の一方の対掌体を、生体触媒の存在下、アルコールを含む溶媒中でエステル化した後、未反応の他方のクロマンカルボン酸対掌体を分離して目的の光学活性エステルを得る。光学活性クロマンカルボン酸エステルは、医薬・農薬等の原料として有用であり、本発明の製造方法は、その効率的で工業的に実施可能な製造方法である。

Description

明細書光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法技術分野

本発明は、光学活性クロマンカルボン酸エステル、特に光学活性 6—ヒドロキシ一 2, 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸エステルの製造方法に関する。光学活性クロマンカルボン酸エステルは、医薬、農薬、キラルビルディングプロックゃ種々の機能化学品の原料として有用であり、例えば、光学活性なビタミン E誘導体、消炎剤の中間体等として用いられている。

「景技術

光学活性カルボン酸の製造方法は大きく分けて、ジァステレオマー塩による光学分割法、生体触媒を用いる加水分解又はァシル化法、既存のキラルビルディングブロックから誘導するキラルブール法の 3通りがある。更には、不斉配位子を用いる不斉合成法も近年知られているが、有効な事例は未だ少ない。例えば、医薬原料として有用な光学活性クロマンカルボン酸の製造法として、（1)光学活性ァミンによるジァステレオマー分割法（例えば、特開平 1 1— 80149号、 WO 02/12221号）、 (2) (士）一6—ヒドロキシ一 2, 5， 7, 8—テトラメチルクロマンカルボン酸エステルの酵素触媒による不斉加水分解法（例えば、米国特許第 5348973号)、 (3) 光学活性なァシルプロリン誘導体をハロラタトン化する方法（例えば、ケミストリーレターズ（Chemistry Letters)、 465 頁（1998年)）、（4)有機チタン化合物と光学活性ピルビン酸エステルを反応させる方法（例えば、欧州特許第 01 73142号、特開昭 61— 60628号）等が知られている。

しかし、上記（1) の方法は晶析操作が煩雑であり、しかも酸ノ塩基処理の過程で多量の廃液が生じる等の問題点を有している。上記（2) の方法は、不斉カロ水分解後の目的物質の単離、精製、及び酵素の除去操作が煩雑であるという問題点を有している。また（3) 及ぴ（4) の方法では、出発物質である光学活性体や有機チタン化合物を容易に入手することは困難であり、実用性の点で問題がある。従って、何れも光学活性クロマンカルボン酸誘導体の工業的製造と言う点から必ずしも有利な方法とは言えない。また、ラセミ型のクロマンカルボン酸エステルを加水分解して光学活性なクロマンカルボン酸を得る方法は知られているが、生体触媒によってラセミ型クロマンカルボン酸の R体又は S体の何れか一方のみを選択的にエステル化する光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法は知られていない。発明の開示

本発明の目的は、医薬、農薬等の原料として有用な光学活性クロマンカルボン酸エステルの効率的で工業的に実施可能な製造方法を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、ラセミ型クロマンカルボン酸、例えば、ラセミ型 6—ヒドロキシー 2， 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸を有機溶媒中、生体触媒の存在下、メタノールと反応させると、ラセミ体の中、 R又は S体の何れか一方のみが選択的にエステル化されて速やかに反応が進行すること、また、触媒寿命の低下が小さいこと及びェナンチォ選択性が優れているために高純度のエステルが得られることを見出した。しかも、目的物が容易に分離回収でき、簡便な工業的なプロセスとして実施可能であることを見出し、本発明を成すに至った。

即ち、本発明は、下記式 1 ：

(式中、 Rは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、クロロメチル基、トリフルォロメチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カルポキシェチル基、カルボキシフヱニル基、置換基を有することのあるアルキル基、又は、置換基を有することのあるァリール基であり、複数の Rは同一でも異なっていてもよく； Xは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、クロ口メチル基、トリフルォロメチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カルポキシェチル基、置換基を有することのあるアルキル基、又は、置換基を有することのあるァリール基であり、少なくとも一の Xはカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基またはカルボキシフエニル基であり、複数の Xは同一でも異なっていてもよく； mは 1〜5の整数を表し； nは 0〜4の整数を表す。）

で表されるラセミ型クロマンカルボン酸を、生体触媒の存在下、アルコールを含む有機溶媒中でエステル化することを特徴とする光学活性クロマンカルボン酸ェステルの製造方法である。

基質のクロマンカルボン酸としては、 6—ヒドロキシー2， 5， 7 , 8—テトメチルクロマン— 2—力ルボン酸が特に好ましく用いられる。生体触媒としては、微生物が産生する加水分解酵素、例えば、リパーゼを使用することができる。リパーゼは、キャンディダ属に属する微生物由来のものであるのが好ましい。アルコールとしてはメタノールが特に好ましい。

上記製造方法において、ラセミ型クロマンカルボン酸の一方の対掌体だけが生体触媒の作用によりエステル化され、他方の対掌体は未反応のまま残る。従って、本発明は、光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法に加えて、ラセミ型クロマン力ノレボン酸から、エステルに変換された光学活个生クロマンカゾレボン酸の対掌体を分離する方法をも提供する。

また、光学活性クロマンカルボン酸エステルを加水分解することにより、対応する光学活生ク口マンカルボン酸を得ることもできる。発明を実施するための最良の形態

本発明に於いて用いることの出来る生体触媒としては、有機溶媒中、アルコールの存在下、ラセミ型クロマンカルボン酸の対掌体の一方を選択的にエステル化する能力を有するものであれば特に由来は限定されない。このような能力を有する生体触媒としては、微生物の産生する加水分解酵素が挙げられる。例えば、キヤンディダ属、リゾプス属、ムコール属、ァスペルギルス属、アルカリジエネス属、シユードモナス属等に属する微生物に由来する加水分解酵素が好ましく、特に、 Candida antarcticaの産生するリパーゼは該エステル化反応を円滑に進行させるので、ェナンチォ選択性や収率が良好である等の点から特に好ましい。また、上記生体触媒の形態は特に限定されず、酵素のまま、或いは固定化酵素として、更には微生物細胞をそのまま触媒として用いることが出来る。基質としては、下記式 1 ：

で表されるクロマンカルボン酸が好ましい。本発明において、 "クロマンカルボン酸" なる用語は、狭義のクロマンカルボン酸、置換クロマンカルポン酸、カルボキシアルキル基を有する（置換）クロマン等、クロマン骨格と少なくとも 1個のカルボキシ基を有する化合物を包含する。

一般式 1で表されるラセミ型クロマンカルボン酸を用いるが、反応系内に光学活性クロマンカルボン酸が存在しても良い。本発明の製造方法は、一般式 1で表されるクロマンカルボン酸以外にも、イソクロマンカルボン酸や、クロマン環或いはイソクロマン環の酸素原子が同族元素、即ち、硫黄、セレン、テルルに置換された化合物にも適用可能である。

一般式 1において、置換基 Rは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、クロロメチル基、トリフルォロメチル基、力ルポキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、力ルポキシフヱニル基、置換基を有することのあるアルキル基、又は、置換基を有することのあるァリール基を表す。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れかである。

アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、ィソブチル基、 t—プチル基、 n—アミル基、イソアミル基、 n —へキシル基、 n —へプチノレ基、 2—ェチルへキシノレ基、 n—ォクチル基、シク口へキシル基等の炭素数 1 〜 2 4の直鎖状、分岐状および環状アルキル基が挙げられる。

ァリール基としては、フエニル基、ベンジル基、 2—メチルベンジル基、 3— メチルベンジル基、 4 _メチルベンジル基、 2—クミル基、 3—タミル基、 2— ィンデュル基、 3—ィンデュル基、 4—クミル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、ビフエ二ル基、フエニルォキシフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3— メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2—ェチルフエニル基、 3—ェチルフエニル基、 4ーェチノレフエ二ノレ基、 2， 4ージメチルフエ二ノレ基、 2 ， 3—ジメチルフエニル基、 2， 5—ジメチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 3， 4—ジメチルフエニル基、 3 , 5—ジメチノレフェニル基、 2 , 3， 4一トリメチルフエニル基、 2 , 4， 6—トリメチルフエニル基、 3， 4 , 5—トリメチルフエ二ル基、 2， 4， 6—トリメチルフエ二ル基、 2， 3， 4 , 5—テトラメチルフエニル基、 2 , 3， 4， 6—テトラメチルフエニル基、 2 , 3， 5 , 6— テトラメチルフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フノレオロフェニノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4— クロ口フエ二ノレ基、 2—トリフルォロメチノレフェニノレ基、 3—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシフエ二ノレ基、 4ーメトキシフエ二ノレ基、 2—エトキシフエ二ノレ基、 3—エトキシフエニル基、 4—エトキシフエニル基等が挙げられる。

アルキル基又はァリール基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、クロロメチル基、カルボキシル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メルカプト基、アミド基、シァノ基、カルボニル基、ァセチル基、ァシル基、アルコキシ基ゃスルホン基、スルホン酸基等が挙げられる。

特に好ましい Rは、水酸基、メチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基またはカルボキシェチル基である。

mは、 0〜4の整数を表し、 mが 2〜4の整数である場合、複数の Rは同一でも異なっていてもよい。

Xは、 Rと同様、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、クロ口メチル基、トリフルォロメチル基、カルボキシル基、カルポキシメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシフエニル基、置換基を有することのあるァルキル基、又は、置換基を有することのあるァリール基であり、特に好ましくは、水酸基、メチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基またはカルボキシェチル基である。 Xの具体例は、 Rに関して例示したものと同様なのでここでは省略する。 nは、 1〜6の整数を表す。 1〜 6個の Xのうち、少なくとも一はカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基またはカルボキシフエニル基である。 nが 2〜6の整数である場合、複数の Xは同一でも異なっていてもよい。また、 2個の同一または異なる Xが同一の炭素原子上に存在していてもよい。一般式 1のクロマンカルボン酸の具体例としては、クロマン一 2—カルボン酸、クロマン一 3—力/レポン酸、クロマン一 4一力ノレボン酸、 6—ヒドロキシクロマン一 2—カルボン酸、 6—ヒドロキシクロマン一 2—メチルー 2—力ノレボン酸、 2—力ノレボキシメチノレ一 6—ヒドロキシ一 2—メチノレクロマン、 6—ヒドロキシ一 5—メチノレクロマン一 2—力ノレボン酸、 6—ヒドロキシー 7， 8—ジメチノレクロマン一 2—力/レポン酸、 6—ヒドロキシ一 2， 7 , 8 _トリメチル一 2—力ノレポキシメチノレクロマン、 6—ヒドロキシ一 2， 7 , 8—トリメチノレクロマン一 2 —カルボン酸、 6—ヒドロキシ一 2 , 7 , 8 _トリメチルクロマン一 2—ィルプ口ピオン酸、 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸等が挙げられる。中でも、ビタミン E誘導体であるトコール、トコトリェノール、及ぴ、 a , β , γ， δ , εまたは 7]—トコフエロール等の化合物のクロマン環の 2位にカルボキシル基又はカルボキシメチル基を持つ化合物が好ましく、特に好ましいのはクロマン一 2—カルボン酸、 6—ヒドロキシー2， 7， 8 一トリメチルー 2 _カルボキシメチノレクロマン、 6—ヒドロキシー 2， 7 , 8— トリメチルクロマン一 2—ィルプロピオン酸、及び 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸である。

クロマンカルボン酸と反応させるアルコールは、炭素数 1〜2 4のアルコール類が適当である。具体的には、メタノール、エタノール、 η—プロピルアルコーノレ、イソプロピルアルコール、グリシドール、 η—ブチルアルコール、イソプチノレアノレコール、 t一プチノレアルコール、 n—アミノレアルコーノレ、ァリノレアノレコール、へキサノール、 n—ォクチルアルコール、 2 _ェチルへキシノレアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、シクロへキサノール、ペンジルァノレコーノレ、エチレングリコール、 1， 3—プロパンジオール、および、 1， 4一ブタンジオールが好ましい例として挙げられる。さらに好ましいのは、メタノーノレ、エタノール、 n—プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、および、イソプチルアルコールであり、メタノールが特に好ましい。

該エステル化反応に用いる溶媒としては、エステル化剤でもあるアルコールが好ましいが、該アルコール以外の溶媒を用いることも出来る。使用する溶媒は、沸点、基質に対する溶解能、生体触媒に対する活性阻害の程度、反応温度範囲やプロセスとしての利点等を考慮して適宜選択して用いる。全ての好ましい溶媒を例示することは困難であるが、例えば、基質に対する溶解能に優れ、かつ水と混和し難い溶媒が好ましい。このような溶媒として、前記炭素数 1〜2 4のアルコールに加えて、 n—へキサン、 n—ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテノレ、 t—プチ/レメチノレエ一テル、 η—ジプチノレエーテ /レなどのエーテ /レ等が挙げられる。これらは単独、若しくは互いに混合して用いる事が出来る。

本発明に於ける不斉選択的なエステル化反応は、有機溶媒中、一般式 1のラセミ型クロマンカルボン酸とアルコールに、上記した生体触媒を作用させて実施する。基質であるクロマン力ルポン酸の種類によつて反応条件は異なるが、例えば、ラセミ型 6—ヒドロキシー 2， 5 , 7 , 8—テトラメチメレクロマン一 2—カノレポン酸を用いてエステル化反応を行う場合、反応液中の該カルボン酸の濃度が 1〜 3 0重量％になるようにすること好ましく、特に、 5〜1 5重量％の範囲が好ましい。アルコール以外の溶媒を使用する場合、エステル化剤として使用するアルコールの反応液中の濃度は、 1〜2 0重量％、好ましくは 1〜1 0重量％である。また、クロマンカルボン酸とアルコールのモル比は 1 ： 0 . 5〜1 ： 1 5が好ましく、特に、 1 : 1〜1 ： 5の範囲が好ましい。

使用する生体触媒の量は、該エステル化反応に対する生体触媒の活性の程度によって異なり一概に論ずることはできないが、通常、基質であるクロマンカルボン酸の重量に対して 1 0〜2 0 0重量％が好ましく、特に、 2 0〜4 0重量％が好ましい。

反応温度は、通常、 3 0〜6 0 °Cで行うのが好ましい。生体触媒の失活、寿命低下、或いは反応速度への悪影響が無ければ 6 0 °C以上、または 3 0 °C以下の温度で行う事が出来る。反応は減圧下、或いは 0 . I MP a以上の加圧状態でも反応を行う事が出来るが、通常は、機器のコスト等を考慮して常圧で行う事が好ましい。

また、水分が多量に存在すると反応速度が低下するので、本発明のエステルイ匕反応を効率よく行うためには、水分は可能な限り系外に除くことが好ましい。例えば、モレキュラーシープを用いる等の水分除去策を講じて実質的に水分の存在しない条件下（水分含量： 0 . 5重量％以下）で行うことが望ましい。

上記方法によって、基質ラセミ体の中、 R又は Sの何れか一方のクロマンカルボン酸対掌体を選択的に光学活性なエステルに変換することが出来る。また、光学活性エステルに変換されたクロマンカルボン酸の対掌体（未エステル化クロマンカルボン酸）を同時に得ることが出来る。更には、該光学活性エステルを加水分解することで対応する光学活性クロマンカルボン酸を得ることが出来る。本発明は、反応後の生成物の分離、回収も容易であり工業的な実施に適している。未反応の光学活性クロマンカルボン酸は、通常、ナトリウム等のアルカリ金属塩にすると有機溶媒に対する溶解度が低下し、水に対する溶解度が上がるので、該エステル化反応終了後、炭酸ナトリウムなどを添加すれば、未反応光学活性クロマンカルボン酸を水層へ移行させることが出来る。従って、光学活性エステルと未反応光学活性クロマンカルボン酸の分離 '回収が可能である。この際、溶解度の低い光学活性エステルの析出を抑える為に、水と混和しない酢酸ェチル等の有機溶媒を加えても良い。

次いで、有機溶媒層を減圧留去すれば目的とする光学活性クロマンカルボン酸エステルを単離することが出来る。また再結晶等の精製操作を施して所望の化学純度、或いは光学純度にすることが出来る。

また、未反応光学活性クロマンカルボン酸のアル力リ金属塩を含む水層を分取した後、塩酸等の酸水溶液で中和し、析出した光学活性クロマンカルボン酸を濾過、或いは水層を有機溶媒で抽出し、溶媒除去、再結晶すれば光学活性エステルに変換されたクロマンカルボン酸の対掌体を単離することが出来る。更には、該光学活性エステルは、例えばメタノールに溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液を添加して加熱することでラセミ化を起こさずに加水分解することが出来るので、対応する光学活性クロマンカルボン酸を得ることが出来る。

以上の説明によって明らかな様に、本発明によれば、ラセミ型クロマンカルボン酸を生体触媒存在下にエステル化することによって、容易に光学活性クロマンカルボン酸エステルを製造することができる。また、該光学活性エステルを加水分解することによって対応する光学活性カルボン酸を製造することができる。さらに、該エステル化反応液から未反応の光学活性クロマンカルボン酸を分離することにより、該エステルに変換されなかったクロマンカルボン酸の対掌体も製造可能である。

以下本発明を、実施例をもって更に詳細に説明する。当然ながら、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。

なお、光学純度の分析は、 SUMICHIRAL OA-3200 ((株）住化分析センター、 4.6 mm X 250mm) を用いて高速液体クロマトグラフィ一で行った。

実施例 1

( 1 ) ラセミ型 6—ヒドロキシー 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 2— カルボン酸メチルの製造

トリメチルヒドロキノン（以下、 TMHQと記す） 2 0 g、パラホルムアルデヒド 8 g、メチルメタクリレート（以下、 MMAと記す） 6 6 g、酢酸 4 gをォ一トクレーブに入れ、 1 8 0 °Cで 3時間撹拌した。冷却後、メタノールを加え濾過、洗浄を行い、目的とするラセミ型 6—ヒドロキシ一2, 5， 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸メチル（以下、 C CMと略記する事がある）を 2 5 g得た。

(2) ラセミ型 6—ヒドロキシー 2， 5， 7, 8—テトラメチルクロマン一 2— カルボン酸の製造

上記操作で得た C CM 2 5 gをェタノール 3 7 0 gに溶解し、 1 0重量％の N a O H水溶液 2 5 0 gと混合し、 8 2〜 8 5 °Cの還流下で 2時間撹拌した。減圧濃縮、濾過、抽出、洗浄、再結晶を行い、ラセミ型 6—ヒドロキシ一 2, 5， 7, 8—テトラメチルクロマン _ 2—カルボン酸（以下、 CCAと略記する事がある） 2 2 gを得た。

(3) 酵素の固定化

Candida antarctica由来のリパーゼ CH I RAZYME L— 2， l y o . (口シュ .ダイァグノスティックス社製） 2 Omgをリン酸緩衝液（p H 7. 0) 1 m lに溶解し、これに固定化担体トヨナイト 2 0 0— Mを 0. 4m l加え、室温で一晩振とうした。その後、濾過、風乾し、以下のエステル化反応の生体触媒として用いた。

(4) エステル化反応

ラセミ型 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸 5 Omgを t一ブチルメチルエーテル 2. 5 gに溶解し、メタノール 40 mgと前記の固定化酵素 5 Omgを加え、 6 0°Cで 24時間振とうした。反応終了後、 HP L Cで分析したところ、 S— (-) — 6—ヒドロキシー2， 5， 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸メチルが収率 10. 9%、光学純度 99 % e e以上で生成していた。残存する未反応対掌体の R— ( + ) — 6—ヒド口キシ一 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸の光学純度は 69. 4%であった。

実施例 2

CCA6 gとメタノーノレ 4.2 gをイソプロピルエーテル 58.8 gに溶解し、これに固定化酵素 CH I RAZ YME L— 2, c - f , C 2 (ロシュ ·ダイァグノスティックス社製） 2 gを加え、 A rで置換した後、 60°Cで 24時間反応させた。 S— (—）一 CCM収率は 1 Omo 1 %であった。

実施例 3〜 6

ロシュ 'ダイァグノスティックス社製 CH I RAZYME L— 2, c - f , C 1、 CH I RAZ YME L- 2, c - f , C2、 CH I RAZ YME L一 2， c - f , C 3、及びノポザィムス社製 N o v o z yme 435を 50mg固定化酵素として用いた以外は実施例 1と同様に行った。得られた S— (—）一 CCMの収率は、それぞれ、 10. 8， 9. 0， 10. 4, 10. 3mo l %であった。実施例 7

CCA6 gとメタノール 3. 6 gをイソプロピルエーテル 50. 40 gに溶解し、これに CH I RAZYME L_2, c - f , C 2 (ロシュ 'ダイァグノステイツタス社製） 2 gを加え、 A r置換した後、 60°Cで 24時間反応した。反応終了後、容器上部より反応液を抜き出した。引き続き、 1回目と同じ分量の CC A、メタノール、イソプロピルエーテルを仕込み、 A r置換した後、再度、同一条件で反応を行った。これを 10回繰り返した。 10回の反応を通して、収率 · 生成物の光学純度とも初回の反応成績と殆ど変わらず、反応活性、触媒寿命共に良好であった。

上記、 1回目の反応液を、酢酸ェチルにて 2倍量に希釈した後、炭酸ナトリウム水溶液で未反応クロマンカルボン酸を抽出して有機層と水層に分離した。有機層の溶媒を乾固させで光学活性クロマンカルボン酸メチルエステル（S— (-) -CCM) の粗結晶 0， 7 gを得た。収率 10. 5%、化学純度 85. 4%、光学純度 96.1 % e eであった。

また、上記水層中の対掌体クロマンカルボン酸を塩酸水溶液で酸析し、濾別、乾固させて R_ ( + ) —6—ヒドロキシ一 2， 5, 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸の粗結晶 0. 6 g (純度 87% :光学純度： 96. 5 % e e ) を得た。

実施例 8

実施例 7で得られた S— （一） -CCM1. 6 g (純度 87%) をメタノール 10 _§、水2 _§に溶解し、これに 4倍モル量の水酸ィヒナトリウムを加え、 50°C で 1時間撹拌した。反応終了後、冷却し、 5 N— HC 1を用いて中和処理を行つた。さらに氷冷し、析出したクロマンカルボン酸を濾別 ·乾燥して光学活性な S 一（一）一 CCAを 1. 2 g得た。転化率 100%、収率 96. 7%、化学純度 96. 4 % 、光学純度 97. 8%e eであった。

実施例 9

固定化されていない CH I RAZ YME L_ 2を固定化酵素触媒の活性と等しい量である 0. 08 g用いて実施例 2に準じて CC Aのエステル化反応を行つた。 60でで 24時間後の S—（一）一 C CMの収率は 6 %、化学純度 96. 4 %、光学純度 97. 3 % e eであった。産業上の利用の可能性

本発明によれば、医薬 ·農薬等の原料として有用な光学活性クロマンカルボン酸エステルと該光学活性エステルに変換されたクロマンカルボン酸の対掌体とを効率的に製造出来る。特に該光学活性エステルと該対掌体が簡便な操作で分離回収可能であり、酵素触媒を繰り返して使用できるので工業的な生産に適している。

Claims

請求の範囲一般式 1

(式中、 Rは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、クロロメチル基、トリフルォロメチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カルポキシェチル基、カルボキシフエ二ル基、置換基を有することのあるアルキル基、又は、置換基を有することのあるァリール基であり、複数の Rは同一でも異なっていてもよく； Xは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、クロ口メチル基、トリフルォロメチル基、力ルポキシル基、カルボキシメチル基、カルポキシェチル基、置換基を有することのあるアルキル基、又は、置換基を有することのあるァリール基であり、少なくとも一の Xはカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基またはカルボキシフエニル基であり、複数の Xは同一でも異なっていてもよく； mは 1〜5の整数を表し； nは 0〜4の整数を表す。 )

で表されるラセミ型クロマンカルボン酸を、生体触媒の存在下、アルコールを含む有機溶媒中でエステル化することを特徴とする光学活性クロマンカルボン酸ェステルの製造方法。

2 前記生体触媒が、微生物が産生する加水分解酵素である請求項 1に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

3 前記微生物が産生する加水分解酵素がリパーゼである請求項 2に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

4 前記リパーゼがキャンディダ属に属する微生物由来のものである請求項 3に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

5 前記アルコールが、炭素数 1〜2 4のアルコール類である請求項 1〜 4のいずれかに記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

6 前記アルコールが、メタノール、エタノール、 n—プロピルアルコール、ィソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、または、イソブチルアルコールである請求項 5に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

7 前記アルコールがメタノールである請求項 6に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

8 前記クロマンカ^/ボン酸が、クロマン一 2—力ノレボン酸、クロマン一 3—力 /レポン酸、クロマン一 4—力ノレボン酸、 6—ヒドロキシクロマン一 2—力/レボン酸、 6—ヒドロキシクロマン一 2—メチル一2—力ルボン酸、 2—カノレポキシメチノレ一 6—ヒドロキシ一 2—メチノレクロマン、 6—ヒドロキシー 5—メチノレクロマン一 2—力ノレボン酸、 6—ヒドロキシ一 7 , 8—ジメチノレクロマン一 2—力ノレボン酸、 6—ヒドロキシ一 2， 7 , 8—トリメチルクロマン一 2—カルボン酸、 6—ヒドロキシ一 2， 7 , 8—トリメチノレクロマン一 2—ィルプロピオン酸、おょぴ、 6—ヒドロキシー 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—力ノレボン酸からなる群より選ばれた化合物である請求項 1〜 7のいずれかに記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

9 前記クロマン力ノレボン酸が、クロマン一 2 _力ノレボン酸、 6—ヒドロキシ一 2， 7， 8—トリメチル一 2—カノレボキシメチノレクロマン、 6—ヒドロキシ一 2， 7 , 8 _トリメチルクロマン _ 2—ィルプロピオン酸、および、 6—ヒドロキシ —2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸からなる群より選ばれた化合物である請求項 8に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

1 0 前記クロマンカルボン酸が 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトメチルクロマン一 2—力ルボン酸である請求項 9に記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

1 1 該エステル化反応液から前記光学活性クロマンカルボン酸エステルに変換されたクロマンカルボン酸の対掌体を分離する工程をさらに含む請求項 1〜 1 0 のいずれかに記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。

1 2 前記光学活性クロマンカルボン酸エステルを加水分解する工程をさらに含む請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法。