JPH04234871A

JPH04234871A - ２ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド製造用中間体

Info

Publication number: JPH04234871A
Application number: JP3130827A
Authority: JP
Inventors: Frank J Urban; フランク・ジョン・アーバン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-03-21
Filing date: 1991-03-20
Publication date: 1992-08-24
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: AU620756B2; EP0448254A2; FI911356A0; GR3015390T3; IE64066B1; EP0448254B1; DE69106753D1; NZ237466A; ZA912063B; IL97549A0; NO179680C; IE910938A1; DK0448254T3; ATE117299T1; US5089637A; PT97070B; KR940005601B1; PT97070A; HU910939D0; FI97385C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学的に活性な（Ｃ１
−Ｃ３）アルキル　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシ
レートの製法において、シュードモナス　　フルオレセ
ンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ
ｎｓ）から誘導した微生物由来のリパーゼを用いて、相
当するラセミエステルを部分的に酵素加水分解すること
による上記の方法に関するものである。本発明はさらに
、上記２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートを、式：

【化２】の公知の血糖低下薬製造の際の中間体として知られてい
る公知化合物の２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバル
デヒド（詳しくは、エグラー等の米国特許第４、７０３
、０５２号を参照）に変換するための中間体および多段
階法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学的に活性なクロマン−２−カルボン
酸および相当するアルキルエステルは、一般に公知の化
合物である［たとえば、シャフ（Ｓｃｈａａｆ）等のＪ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　　第２６巻、第３２８−３３４
頁（１９８３）］。いくつかの構造的に関連する水酸化
クロマン−２−カルボキシレートの、リパーゼを仲介と
する分割については、最近、ヨーロッパ特許出願第３２
５、９５４号で報告された。

【０００３】ここで用いる化学的命名法は一般に、リガ
ウディー（Ｒｉｇａｕｄｙ）等のＩＵＰＡＣ有機化学命
名法、１９７９年版、ペルガモン・プレス、ニューヨー
クによるものである。クロマン：

【化３】の別名は、（２Ｈ）−３、４−ジヒドロ−１−ベンゾピ
ランである。クロメン：

【化４】の別名は、（４Ｈ）−１−ベンゾピランである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、光学的に活性
な（Ｃ１−Ｃ３）アルキル　　２Ｒ−クロマン−２−カ
ルボキシレートの簡単で収率の高い製法に関するもので
あり、これは以下の工程（ａ）　　触媒量の微生物リパーゼ［シュードモナス　
　フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕ
ｏｒｅｓｃｅｎｓ）から誘導した］の存在下、水を含む
反応に不活性な溶剤中で、相当するラセミ（Ｃ１−Ｃ３
）アルキル　　クロマン−２−カルボキシレート（Ｉ）
を部分的に加水分解して、上記の（Ｃ１−Ｃ３）アルキ
ル　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレート（ＩＩ）
と２Ｓ−クロマン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）とからな
る混合物を形成する工程、および（ｂ）　　上記混合物から、上記の（Ｃ１−Ｃ３）アル
キル　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートを回収
する工程、よりなる。

【０００５】工程（ａ）は以下の通りである：

【化５】［式中、Ｒ′は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくはエ
チルである］。

【０００６】本発明は、工程（ａ）および（ｂ）にさら
に以下の工程：（ｃ）　　上記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル　　２Ｒ−クロ
マン−２−カルボキシレート（ＩＩＩ）の水素化物還元
を行なって、２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマン（
ＩＶ、Ｒ＝ＣＨ２ＯＨ）を形成する工程、（ｄ）　　上
記２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマンをトリフリッ
クアンヒドリド（ｔｒｉｆｌｉｃ　　ａｎｈｙｄｒｉｄ
ｅ）と反応させて、２Ｒ−（トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシメチル）クロマン（ＩＶ、Ｒ＝ＣＨ２ＯＳＯ
２ＣＦ３）を形成する工程、および（ｅ）　　触媒量の
臭化第１銅の存在下で、上記２Ｒ−（トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシメチル）クロマンを臭化フェニルマ
グネシウムと反応させて、２Ｒ−ベンジルクロマン（Ｉ
Ｖ、Ｒ＝ベンジル）を形成する工程、および（ｆ）　　オキシ塩化燐の存在下で、上記２Ｒ−ベンジ
ルクロマンをＮ−メチルホルムアニリドでホルミル化し
て、２Ｒ−ベンジルクロマン−２−カルバルデヒド（Ｖ
）を形成する工程を加えた、工程（ａ）−（ｆ）よりな
る方法に関する。

【０００７】化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は以下の通り
である：

【化６】（式中、ＲはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＦ３または
ベンジルである）および

【化７】、

【０００８】本発明はまた、上記式（ＩＶ）の光学活性
化合物に関する。

【０００９】「水を含む反応に不活性な溶剤」という表
現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と互いに作
用して目的生成物の収率に悪影響を及ぼさない溶剤系を
指し、これには水のみの場合も含まれるが、これに限定
されない。

【００１０】任意に加える溶剤には、Ｒ′ＯＨまたはア
セトンのような水に混和性の溶剤、あるいはトルエンの
ような水に不混和性の溶剤がある。一般に、Ｒ′ＯＨ（
式中、Ｒ′は（Ｉ）および（ＩＩ）のアルキル基に相当
する）以外のアルコール溶剤および酢酸エチルのような
エステル溶剤は通常、クロマンエステル（Ｉ）の希望の
部分加水分解を複雑にするので避ける。好ましい方法で
は、溶剤として水のみを用いる。

【００１１】本発明は、上記式（ＩＩ）の光学的に活性
な（Ｃ１−Ｃ３）アルキル　　２Ｒ−クロマン−２−カ
ルボキシレートの有利な製法を提供するものである。こ
の方法では、ラセミ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル　　クロマ
ン−２−カルボキシレートを、水を含めた反応に不活性
な溶剤（上記のような）中で、触媒量の微生物リパーゼ
［例えば、シュードモナス　　フルオレセンス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）から誘
導した微生物由来のリパーゼ；市販されている］と接触
させる。約２５−４０℃の反応温度が一般に満足な温度であり、
約３４−３７℃が好ましい温度である。この温度が低す
ぎると、反応は妥当な速度で進行しない。この温度が高
すぎると、タンパク質である酵素は変性してしまい、そ
のため不活性化する。反応に対する好ましいｐＨ範囲は
約５．５−７．３であり、初期の酵素のｐＨは７に近い
。

【００１２】エステル（これは中性である）の加水分解
では酸を形成することになるので、加水分解の間、塩基
を加えて好ましいｐＨを維持しなければならない。希Ｎ
ａＯＨ（例えば、１Ｎの）はこの目的に特に適している
。しかしながら、これを他の塩基に代えることができる
ことは、この技術分野に詳しい人にとつて明らかなこと
である。ｐＨを中性付近に維持するのに必要な塩基の量
を測定することは、加水分解をモニターするための非常
に簡単な方法となる。分割を行なうためには、エステル
の加水分解を完了するのに要する塩基の理論量の約５０
％が消費されたとき、加水分解を停止させる。ここで、
不必要なＳ一光学的対掌体のほぼ全部が酸に加水分解さ
れ、一方、目的のＲ−光学的対掌体は加水分解されずに
残る。もちろん、従来技術を用いて、例えば、酸を中和
する（例えば、水溶性ナトリウム塩として）ｐＨの有機
溶剤にエステルを抽出することによって、好ましい中性
エステルを酸から分離することは容易である。

【００１３】本発明ではさらに、光学活性エステル（Ｉ
）を、全体が新規な一連の工程によって、式（Ｖ）のア
ルデヒドに変える。この全体工程は新しいものであるが
、個々の工程、すなわち、カルボキシレートエステルの
アルコールへの水素化物還元（ＣＯＯＲ′−−−ＣＨ２
ＯＨ）、トリフルオロメチルスルホン化（ＣＨ２ＯＨ−
−−ＣＨ′２ＯＳＯ２ＣＦ３）およびトリフレート（ｆ
ｒｉｆｌａｔｅ）の臭化フェニルマグネシウムでのカッ
プリング（ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＦ３−−−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５
）はこの技術分野で公知の反応に類似したものである。エステルの水素化物還元については、ハウスの「最新の
合成反応（Ｍｏｄｅｒｎ　　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎｓ）」、第２版、Ｅ．Ａ．ベンジャミン
社、カルフォルニア州、１９７２、メンロパーク、第７
１−１０５頁に記載がある。トリフレートエステルのグ
リニヤール試薬でのＣｕＢｒ触媒を用いたカップリング
については、コツキ等の　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３０巻、第１２８１−１２８４頁
（１９８９）に記載がある。

【００１４】出発物質として使用した式（Ｉ）のラセミ
エステルは、従来のエステル化法によって、相当するラ
セミクロマン−２−カルボン酸から得られる。エチルエ
ステルの具体的な製法を以下に例示する。文献には別の
方法も記載されているが、クロマン−２−カルボン酸は
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１１巻、第８４４−８４
８頁（１９６８）に記載のオーグステイン（Ａｕｇｓｔ
ｅｉｎ）等の方法で製造するのが好ましい。

【００１５】最終生成物である上記式（Ｖ）の２Ｒ−ベ
ンジルクロマン−６−カルバルデヒドは、前記のエグラ
ー等の方法によって、上記式（Ａ）の血糖低下薬の合成
に用いられる。

【００１６】本発明を以下の実施例でさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらに記載の細部に限定されるもの
ではない。

【００１７】

【実施例】実施例１エチル　　クロマン−２−カルボキシレート　　Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１１巻、第８４４−８４８頁（１
９６８）に記載のオーグステイン（Ａｕｇｓｔｅｉｎ）
等の方法で製造したクロマン−２−カルボン酸（３５．
６ｇ、０．２モル）および無水エタノール（２４．３ｇ
、０．６モル）を、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に混合し
た。Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍｌ、９６％）を加え、混合物
を穏やかに２１時間還流し、冷却し、５００ｍｌのＨ２
Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で、
次いでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリ
ップしたところ、表題生成物が油として得られた；３８
．６ｇ（９３％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００
ＭＨｚ）デルタ７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、
１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）
、４．７１（ｑ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、２．
８０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（
ｔ、３Ｈ）。

【００１８】実施例２エチル　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレート　　
シュードモナス　　フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）（１．２５ｇ）か
ら誘導した市販のリパーゼを、１２５ｍｌの蒸留水と混
合し、得られた曇った溶液を３５℃に温めた。先の実施
例の表題生成物（２５．８ｇ、０．１２５モル）を一様
な流れで加えたとき、ｐＨは７．０２であった。１．０
Ｎ−ＮａＯＨ（６８．７ｍｌ、ラセミエステルを５０％
加水分解する場合の理論量の１１０％）を用いて、７時
間にわたってｐＨを５．５−７．３に維持しながら、こ
の混合物を３５±２℃にて攪拌した。冷却した反応混合
物を２×１２５ｍｌおよび１×５０ｍｌのヘキサンで抽
出し（エマルジョンは珪藻土で濾過することによって分
離させた）、有機層を合わせ、２×１００ｍｌの水で逆
洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリップしたところ、
表題生成物が油として得られた；１１．４ｇ（９４％）
；［アルファ］２５＝−９．３°（ｃ＝１．２４、ＣＨ
３ＯＨ）。初めの水性層を１２５ｍｌの酢酸エチルと合
わせ、１２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを７−１．５に調整した。この層を分離し、水性層を２×６０ｍｌの新しい酢酸エ
チルで抽出した。有機層は合わせ、２×４００ｍｌの水
で逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリップして固体
残留物を得、７５ｍｌの熱ヘキサンから結晶化させたと
ころ、従来のラセミ化および実施例２によるラセミエチ
ルエステルへの再循環に適した、副生成物である２Ｓ−
クロマン−カルボン酸１１．０ｇ（９１％）が得られた
。

【００１９】実施例３２Ｒ−（ヒドロキシメチル）クロマン　　Ｎ２の下で、先の実施例の表題生成物を、テトラヒ
ドロフラン（４３．３ｇ、０．２１モル）およびＨ２Ｏ
（４４ｍｌ）と混ぜた。ＮａＢＨ４（１８．９１ｇ、０
．５モル）を少量部に分けて１時間かけて加えながら、
得られた溶液を１０−２０℃にて攪拌した。この混合物
を一晩２５℃で攪拌し、次に５℃に冷却し、４０ｍｌの
アセトンを３０分かけて徐々に加えた。１０℃で１時間
攪拌して過剰の水素化物をなくした後、混合物を７５０
ｍｌのＨ２Ｏで、次に３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し
た。分離した水性層を２×２００ｍｌの新しいＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。有機層は合わせて、３×５００ｍｌの
Ｈ２Ｏで逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリップし
て、３２．３ｇ（９４％）の表題生成物を得た；［アル
ファ］２３＝−１３３．４°（ｃ＝１．１２、ＣＨ３Ｏ
Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）デル
タ７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．
１５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ
、２Ｈ）、２．２４（ｔ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ
）。

【００２０】実施例４（２Ｒ−クロマニル）メチルトリフレートＮ２の下で、
先の実施例の表題生成物（１４．０ｇ、０．０８５モル
）およびピリジン（１５．８ｇ、０．２００モル）の４
００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２溶液を−５℃に冷却した。内部
温度を０±５℃に保ちながら、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２
中のトリフリックアンヒドリド（２８．８ｇ、０．１０
２モル）を３０分かけて滴加した。さらに１時間、０℃
で攪拌した後、反応混合物を２００ｍｌのＨ２Ｏで希釈
し、１５分攪拌し、そして層の分離を行なった。有機層
を１×１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を
合わせ、２×１００ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌ、１×２００ｍ
ｌＨ２Ｏ、２×２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３および２
×２００ｍｌＨ２Ｏで順番に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、そしてストリップして、２３．７ｇ（９４％）の
表題生成物を油として得た；［アルファ］Ｄ＝−６５．
１°（ｃ＝１、メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３、３００ＭＨｚ）デルタ７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．
８５（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３０（
ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１
Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。

【００２１】実施例５２Ｒ−ベンジルクロマン　　Ｎ２の下で、先の実施例の表題生成物（２３．２ｇ
、０．０７８３モル）および臭化第１銅ジメチルスルフ
ィド複合体（２．８ｇ、０．０１３６モル）を、３２６
ｍｌの乾燥テトラヒドロフランと混合し、この混合物を
−５℃に冷却した。エーテル中の３Ｍ臭化フェニルマグ
ネシウム（７１．５ｍｌ、０．２１５モル）を、０±５
℃の温度に維持しながら、注射器で２０分間かけて加え
た。０℃で２．５時間攪拌した後、反応混合物を、Ｈ２
０（８００ｍｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９６ｇ、１．８モル）
およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）の攪拌混合物に徐々
に注いだ。層を分離し、水性層を２×２００ｍｌのＣＨ
２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層は２×４００ｍｌ
の１０％ＮＨ４Ｃｌで、次いで２×２００ｍｌのＨ２Ｏ
で逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリップして、１
０％ビフェニルを含有する油として表題生成物を得た；
１９．３ｇ（ビフェニル含有量に対して１００％補正を
行なった）；［アルファ］２５＝−９６．９°（ｃ＝１
、メタノール）（ビフェニルに対する補正は行なってい
ない）。この物質は次の工程に用いるのに適しているが
、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって任意に
精製を行ない、ビフェニルはヘキサンで溶離し（収量２
．２１ｇ）、表題生成物は１：９のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキ
サンで溶離して１４．８７ｇ（８５％）の精製された表
題生成物を得た；［アルファ］Ｄ）＝−１００°（ｃ＝
１、メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００
ＭＨｚ）デルタ７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｍ、
２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）
、３．０８（ｑ、１Ｈ）、２．８９（ｑ、１Ｈ）、２．
７７（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７３（
ｍ、１Ｈ）．

【００２２】実施例６２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド　　攪拌
しながら、Ｎ２の下で、ＰＯＣｌ３（３１．７４ｇ、０
．２０７モル）をＮ−メチルホルムアニリド（２７．９
８ｇ、０．２０７モル）に徐々に加えた。１５分間攪拌
した後、先の実施例の表題生成物（２８．６１ｇ、０．
１３８モル；ビフェニル含有量に対して補正した）を加
え、次いで３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。１５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を混合物から留去し
ながら、得られた溶液を６５℃の油浴中で１時間温めた
。混合物を室温に冷却し、１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）および１５％（Ｗ
／Ｖ）水性酢酸ナトリウムの混合物へ徐々に注いだ。１
時間攪拌した後、層を分離し、水性層を１×１００ｍｌ
のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層は１×４０
０ｍｌの１５％酢酸ナトリウム、１×２５０ｍｌの１Ｎ
−ＨＣｌおよび１×２５０ｍｌのＨ２Ｏで順番に洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリップして、油（４７．
１ｇ）を得た。この油を４０℃の１４４ｍｌの無水エタ
ノールに溶解した。この温かい溶液に、１４４ｍｌのＨ
２Ｏおよび１０６ｍｌのエタノール中のＮａＨＳＯ３（
５７．５ｇ、０．５５２モル）を４０−４２℃で５分か
けて加え、この混合物を、室温に冷却させながら、１時
間攪拌したところ、３９．８ｇの表題生成物の重硫酸塩
付加物が濾過によって回収された。これを、トルエン（
２５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ
３（４２．３ｇ、０．４モル）の攪拌した４０℃の混合
物へ分けて加えた。１５分間攪拌しそして室温に冷却し
た後、混合物を２５０ｍｌのヘキサンで希釈し、１時間
攪拌しそして層の分離を行なった。水性層は２００ｍｌ
の１：１のトルエン：ヘキサンで洗浄した。有機層は合わせて、１×３００ｍｌのＨ２Ｏで抽出し、
２ｇの活性炭で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして
ストリップしたところ、放置すると結晶化する表題生成
物が２７．２ｇ（７６％）の油として得られた。熱イソ
プロパノールおよびヘキサンから再結晶化させたところ
２回の回収物として２１．０ｇの純粋な表題生成物が得
られた；融点７０−７１．５℃；［アルファ］Ｄ２５＝
−１６６°（ｃ＝１、メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）デルタ９．８０（ｓ、１Ｈ、
ＣＨＯ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ
）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３
．１６（ｑ、１Ｈ）、２．９０（ｑ、１Ｈ）、２．７９
（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、
１Ｈ）。

【００２３】この生成物は、エグラー等の米国特許第４
、７０３、０５２号で前に報告された、２Ｒ−ベンジル
−６−（ヒドロキシメチル）クロマンの酸化によって製
造されたものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　絶対立体化学式：【化１】（式中、ＲはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＦ３または
ベンジルである）の光学活性化合物。
【請求項２】　　ＲがＣＨ２ＯＨである、請求項１の化
合物。
【請求項３】　　ＲがＣＨ２ＯＳＯ２ＣＦ３である、請
求項１の化合物。
【請求項４】　　Ｒがベンジルである、請求項１の化合
物。
【請求項５】　　光学的に活性な（Ｃ１−Ｃ３）アルキ
ル　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートの製法で
あって、以下の工程：（ａ）　　触媒量の微生物由来のリパーゼ［シュードモ
ナス　　フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）から誘導した］の存在下で、
水を含む反応に不活性な溶剤中で、相当するラセミ（Ｃ
１−Ｃ３）アルキルクロマン−２−カルボキシレートを
部分的に加水分解して、上記の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートと２Ｓ−ク
ロマン−２−カルボン酸との混合物を形成する工程、お
よび（ｂ）　　上記混合物から、上記の（Ｃ１−Ｃ３）
アルキル　　２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートを
回収する工程、よりなる上記の方法。
【請求項６】　　　　（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基がエチ
ルである、請求項５の方法。
【請求項７】　　さらに、以下の工程：（ｃ）　　上記
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル　　２Ｒ−クロマン−２−カル
ボキシレートの水素化物還元を行なって、２Ｒ−（ヒド
ロキシメチル）−クロマンを形成する工程、（ｄ）　　
上記２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマンをトリフリ
ックアンヒドリドと反応させて、２Ｒ−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシメチル）クロマンを形成する工
程、および（ｅ）　　触媒量の臭化第１銅の存在下で、上記２Ｒ−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）クロマ
ンを臭化フェニルマグネシウムと反応させて、２Ｒ−ベ
ンジルクロマンを形成する工程、を含む請求項５の方法
。
【請求項８】　　（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基がエチルで
ある、請求項６の方法。
【請求項９】　　さらに、オキシ塩化燐の存在下で、上
記２Ｒ−ベンジルクロマンをＮ−メチルホルムアニリド
でホルミル化して、２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カル
バルデヒドを形成することを含む、請求項７の方法。