PT97070B

PT97070B - Processo e intermediarios para a preparacao de 2r-benzilcromano-6-carbaldeido

Info

Publication number: PT97070B
Application number: PT97070A
Authority: PT
Inventors: Frank John Urban
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-03-21
Filing date: 1991-03-19
Publication date: 2001-05-31
Also published as: AU620756B2; EP0448254A2; FI911356A0; GR3015390T3; IE64066B1; EP0448254B1; DE69106753D1; NZ237466A; ZA912063B; IL97549A0; NO179680C; IE910938A1; DK0448254T3; ATE117299T1; US5089637A; KR940005601B1; PT97070A; HU910939D0; FI97385C; CA2038610A1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 97.070

REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, industrial, em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. ESTADOS UNIDOS DA AMERICA DO NORTE

EPÍGRAFE:

PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARA ÇÃO DE 2R-BENZILCROMANO-6-CARBALDEIDO

INVENTORES:

FRANK JOHN URBAN

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4. da Convenção dc Paris de 20 de Março de 1883.

ESTADOS UNIDOS DA AMERICA DO NORTE, em 21 de Março de 1990, sob o No.07/496,737

PFIZER INC.

PROCESSO E INTERMEDIÁRIO: -6-CARBALDEiDO

RARA A PREPARAÇAO DE 2R-BENZILCR0MAN0MENóRIA.......DESCRITIVA

Resumo

Os 2R-c r orna no-2 carboxi latos de alquilo (C^-C..,) opticamente activos sSo preparados por hidrólise pareis. 1 do éster racémico correspondente, utilizando uma lipa.se microbiana coso catalisador. 0 referido 2R-cromanocarboxiJato é convertido via η ο ν o s i n t e r m e d i è. r i o s 2 R - < h i d r o x i m e t i. 1 3 c r o m a π o, 2 R — < t r i f I u o r o m e— ti 3.-sul f oni lox imet i 1 ) croma.no e 2R-belzi 3. c romano em 2R—benzi 1 c ro— mano-6-carba.ldeído, um composto de conhecida uti 3. idade no fabrico de certos agentes hipoglicémicos.

presente invento está, orientado para um processo para a preparação de 2R-c romano-2-carboxi 2 atos de alquilo < C, opticamente activos, via hidrólise enzimática parcial do éster racémico correspondente, utilizando uma lipase microbiana derivada de Pseudomonas fluorescens. 0 presente invento está orientado também para, os intermediários e para um processo de múltiplos passos para a conversão do referido 2R—cromano—2—carboxilato para 2R-benzi 1 croisano-6-carbaldeido, um composto conhecido, de conhecida utilidade como intermediário no fabrico do conhecido agente hipoglicémico de fórisula de estrutura (A)

(ver Eggler et al . , U. S. Patent 4 703 0-52 para detalhes) .

Os ácidos 2R-croir.ano-2-carboxíIicos opticamente activos e os ésteres de alquilo correspondentes são compostos geraImente conhecidos; por exemplo, ver Schaaf et al., J. Med. Chem., v. 26, PP. 328-334 (1983). A resolução mediada por lipase de alguns c romano-2-carboxilatos estruturalmente relacxonados foi recentemente relatada no Pedido de Patente Europeia. N2 325 354 publicado .

A nomenclatura aqui utilizada é geraImente a de Rxgaudy et al. . , IUPAC Noaenclature of Organic Chemistry, .1979 Edition, Pergasimon Press, New York. Um nome alternativo para o cromano.

é (2H)-3,4-di-hidro-l-benzopi.rano c romeno,

Um η o m e a 11 e r n a t· i ν o para

é < 4H >-1-benzopi r ano.

presente invento está orientado para ura processo simples e de alto rendimento para a preparação de um 2R-croma.no--2-carbo.xi lato de alquilo (C^-C..,) ópticamente activo, que compreende os seguintes passos!

(a) hidrólise parcial ura c r o ma no-2-c a r box i .1 a to de alquilo (C^—C._,> (I) racémico cor respondente num solvente, que compreende a água, inerte na reacç;

na presenmano-2-carboxilato de alguilo (C^-C.-,) (II.

ça. de uma guantidade catalítica de uma lipa.se microbiana (derivada de Pseudomonas fluorescens), para se formar uma mistura gue compreende os referidos 2R—cro— e ácido

j. 25-cromano—2-carboxilico (III )! e (b) s e p a. r a ç S o d o r e f e r i d o 2 R—c r o m a η o -2-c a r b o x i .1 a t o d e alguilo (C^-C..,) da ref rida mistura.

1ipase mi c robiana

(III) em que R' reρrssenta alqui .1 o ( C -C, pref er i ve 1 meπte e t i 1 o .

presente invento est-ã orientado também para os passo; Ca) e (b) do processo anterior, compreendendo ainda os passos,' redução por hidreto do referido 2R-cromano-2-carboxilato de alquilo (C^—C._,) (III) para se formar 2R^— (hidróximetil ) c romano (IV, R = CH._,OH);

reaccão do referido 2R-Chidro: anidrido tríflico para se formar sulf o ni1ox i me t i1)c r omano (IV, R = : i m etil)croma πo c om

R - (trif] u o r o m e t i 3. CH.-,OSO.-,CF._,);

reacção do referi do 2R-< trif1uororne t i1-su1f oni1ox imstíDcromano com brometo de feni 1 magnésio na presença de uma quantidade catalítica de brometo cuproso para se formar o 2R-benzi1cromano <IV, R - benzilo); e formilação do referido 2R-benzi1cromano com N—metilfor — manilída na presença de cloreto de fosforilo para se f o r m a r 2 R-benziIc r omaπo-6-car ba1de£ do < V).

U^c compostos <IV)

(IV) representa

CH.-.Í

CH._,OSCí.-,CF._, ou benzilo;

c omp o presente invento estã também orientado para. os opticamente activos da fórmula CIV so i vem refere—se a um que compreende a água,- inerte na

5S materiais ds partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afecte prejudicialmente o rendimento do produto desejado, que inclui mas não está limitado apenas à água.

Os solventes s o 1 v e n t e s m i s c í v e i s c o m f a c u 11· a t i v a m ente adie i o na dos incluem a água, tais como ROH ou acetona, ou

Geralmente, c o r r esponde solventes imisciveis com a água, tais como tolueno. os solventes alcoólicos diferentes de ROH, onde R' ao grupo alquilo de (!) e (II), e os solventes ésteres, tais como o acetato de etilo, são evitados, visto que eles complicarão geralmente a hidrólise parcial desejada do éster de croisano (I) . 0 método preferido emprega apenas a. água como solvente.

presente invento proporciona um método vantajoso para a preparação de 2R-cromano-2-carboxi latos de alquilo <C —-C__,) com a fórmula de estrura (II) esquematizada acima. De acordo este processo, um cromano-2-carboxilato de alquilo racémico é posto em contacto com uma quantidade catalítica deli pase microbiana (e. g., a lipase microbiana derivad Pseudomonas fluorescens, que está comercialmente disponível) solvente inerte na reacção, que compreende a água (conforme anteriormente anotado). As temperaturas de reaccão que se situam numa, gama desde 25 até 40 °C são geralmente satisfatórias, com de num

3zt e 37 °C.

situando-se a temperatura prefer i da entrt temperatura for demasiado baixa, a reacção não prosseguirá com uma. velocidade razoável. Se a temperatura for demasiado elevada, a enzima, que é uma proteína, pode ser desnaturada e, por isso, inact-ívada. A gama de pH preferida para a. reacção é cerca de 5,5 até 7,3, estando o pH da enzima, nascente próximo de 7.

Visto que a hidrólise do éster (que é neutra) conduz â formação de um ácido, deve ser adicionada base para se manter o pH desejado durante a hidrólise. É particularmente adequado para

L esta finalidade o NaOH diluído (e. g., 1N> . Contudo, será óbvio aos peritos na técnica gue outras bases podem substituí-lo. A medida da quantidade de base necessária para se manter o pH aproximadamente neutro proporciona um método extremamente simples para o acompanhamento da hidrólise que, de modo a conseguir-se a. resolução, é parada quando cerca de 50 % da quantidade teórica da base necessária para. a hidrólise do éster ser comp 1 eta está consumida. Neste ponto, aproximadamente todo o enanteómero £ iridesejado está hidrol izado para o ácido, enquanto aproximadamen— te todo o enanteómero S desejado permanece não hidrolisado. Naturalmente, o éster neutro desejado é prontamente separado do ácido utilizando técnicas convencionais, e. g., por extracção do éster para um solvente orgânico a um pH onde o ácido é neutralizado, e. g., como sal de sódio solúvel em água.

Ainda de acordo com o presente invento, o éster opticamente activo < I) é convertido por uma série totalmente nova de passos para o aldeído de fórmula de estrutura <V>. Enquanto este processo total é novo, os passos individuais, redução por hidreto do éster de carboxilato para álcool (COOR' -> CH.-.0H), trifluo .s£ rometiIsulfonação (CH...0H ---> CH..jjSO._,CF.-, e acoplamento do

JÍ. X JÚ ·-* trif lato com brometo de feni 1 magnésio < CH_,0S0_,CF_, -> CH^,C^H_c ), são análogos às reacções conhecidas na técnica. Para uma resenha da redução por hidreto de ésteres, ver House, Modern Synthetic Redutions, 2ã Ed., U. A. Benjamin, Inc., Nenlo Park CA, 1972, pp. 71-105. Para uma descrição do acoplamento catalisado por CuBr de ésteres de triflato com Reagentes de Srignard, ver Kotsuki et al., Tetrahedron Letters, v. 30, pp. 1281-1284 (1989).

fórmula, de estrutura (I) , , são obtidos a par¹ tir do correspondente por métodos método específico para a

Os ésteres racémicos de utilizados como materiais de partida âc ido c romano-2-carboxí1i co racémico converse iona is de ester i f icação . Um é exemplificado mais à frente, outros métodos na literatura, c

preparação do éster de etilo Ainda que estejam disponíveis ãc ido c romano-2-carb; o roé todo de A u3 s t e 1 n :ílico é feito preferivelmente de acordo com et al., J. Med. Chem., v. 11, pp. 844-848 (1968).

O produto final, 2R-benzi 1cromano-6-carbaldeido, de fórmula de estrutura (V) anterior, é utilizado na síntese do agente hipoglicémico de fórmula de estrutura (A), anteriormente referida, de acordo com os métodos revelados em Eggler et al . .· c i tado anter i ormente.

presente invento é ilustrado pelos exemplos seguin

Exemplo í

Cromano—2—carboxilato de Etilo

Ácido cromano-2-carboxílxco <35,6 g,' 0,2 mol) (prepara-

do de acordo com o método de Augstein et al., J. Med.

ornem.

11, pp. 844-6:48, 16:68) e etanol absoluto <24,3 g; 0,6 mol) foram combinados em 300 mL de CH.-,C1._,. Foi adicionado H .-.80., <0,6 mL!

%) e a mistura de reaccãc r e f1uxa da suaveroen te du r hora;

em seguida foi. arrefecida e diluída com 500 mL de H...0.

camada orgânica foi. separada, xavada com NaHCO._, saturado e,

A em :om H.-.0, seca

1gS0-) e evaporada para das presente

H-RMN <CdCl.-,; 300 M.Hz) S

1H);

H); 7;02 /1 7 1 ,·· ** ; f I '· -f :

4,25 Cq, 2H ), Ct, 3H).

Exemplo

2,30 Cm, 2H>; 2,22 Cm, 2H ) ,‘ 1,25

2R-Cromano-2-carboxilato de Etilo

Lipasé comercial derivada de Pseudomonas f1uoresçens (1,25 g) foi combinada com 125 mL de H._,0 destilada e a solução turva resultante foi aquecida até 35 °C. 0 pH era de 7.02: quando o produto mencionado em titulo do Exemplo anterior (25,3 g; 0,125 mol) foi adicionado numa corrente de vapor. A mistura foi agitada a 35 ± 2 °C enquanto o pH foi mantido a 5,5-7,3 durante um período tempo de 7 horas com NaOH 1,0 N (58,7 mL.: 110 % dc? teórico para hidrólise a 50 % do éster racémico). A mistura extraída com- 2 .x 125 mL e reac ção hexanos arrefecida foi x 50 mL (as emulsões foram talhadas por filtração sobre terra diatoma.ceas) e as camadas os*gãisicas foram combinade con ir acorrente com 2 x 100 mL de H._,0, secas í MgSO.l para se obter o presente produto mencionado um Óleo: (11,4 g; 34 %) .

Γίϊ] ,25 ^!D

1,24 CH.-.8H) de xavadas de em em titulo π £·? V S ρ O P 3. ’23 â =>

ί⁷ ΟΓΓΠά

A camada aquosa original foi combinada com 1.25 mL de acetato de etilo e o pH foi ajustado de 7 para 1,5 com HC1 12 N. As camadas foram separadas s a camada aquosa foi extraída mL. de acetato de etilo recente.

As cassada!

c omb i nadas, 1 a.vadas & Γί’Ι c ο η T.· P o. C O P P Π t· £ coni z orgânicas foram 400 mL de H„0, secas (!^v1q3'Lh, ? e evaporadas até um resíduo sói ide? que foi cri5xa“ Iizado a partir de 75 mL de hexanos quentes pai-a produto lateral ácido

-c romanoirboxílico (11,0 g; 31 %), aoequado para racematizaçã·*¹ convencional e reciclagens para

éster de etilo racémico de descri to.

Exemplo 3 acordo com

Exernp1o a seguir

2R-(Hidroximeti1 )cromano

Sob azoto, o produto mencionado em título do Exemplo anterior <43,3 g; 0,21 mol) foi combinado com tetra-hidrofurano <433 mol) e H..,0 <44 mL). A solução resultante foi agitada a 10 °C-20 °C enquanto era adicionado Na.BH^ <13,31 g,' 0,5 mol) em pequenas porções durante um periodo de 1 hora. A misture reaccSo foi agitada durante a arrefecida até 5 °C e foi-lhe noite a 25 °C, em seguida adicionado lentamente 40 mL foi de

4. .

acetona durante um período de 30 minutos. Apôs agitação» durante 1 hora a 10 ’C para destruir o excesso de hidreto, a mistura foi diluida com /50 mL de H._,L) e, em seguida, com 30 mu* de C-H.-/--1.-,. A •tilo recenti

- ,=i t. a ·. t .

di=

As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas c o nt racorrent,e c om até á secura para x 500 mL de H.-.0, <MgS0.) e evaporada;

se obtfi o presente produte titulo (32,3 g,' 94 %) = -133,4° <c = 1,12 CH._,0H). ¹H-RMN <CdCl.-,; 300 MHz)

2H); 4,15 <m, 1H);

2,24 <t, 1H),‘

2H; fo, oo ( m, 2,35 < m, 2H);

Exessplo 4

T r i f .1 a to de < 2R—Croraani 13 meti lo

Exernp1o

Sob az:oto, uma solução do produto mencionado em título anter i or (14,0 g,‘ 0,035 mo 1) < 15

0,200 mo1 )	em 400 mL	de	CH.-.C l._,	foi
ad i c i onado	gota a.	gota	duran	te 30
( 28,8 g,’ o	,102 mo1)	em 50	mL de	CH.-.C
tura inter	na de 0 +	5 °C	Αρό	S & 51

°C. Foi t r í f 1 i c o tempera1 hora a °C, a. mistura o'e reacção foi diluída com 200 mL. de H..,0, agitada durante 15 minutos e as camads foram separadas. ft camada orgânica foi extraida com 1 x 100 mL· de οΗ.-,ΟΙ.-,. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas em sequência com 2 x 100 mL. de HC1 IN, 1 x 200 mL de H...0, 2 x 200 mL de NaHCO.., saturado e com 2 x 200 mL.. de H...0, secas (MgSO^) e evaporadas para se obter o presente produto mencionado em titulo na forma de um óleo (23,7 g; 94 %).

CK...0H) .

~ “ (m;

= -55,1° (c η-RMN (CdCl..,; 300 MHz) S 2H) ; 4,53 ( rn ,· 2H ) ί

2,05 (m, 1H);

7,10 (m, 2H) ; 5,3·

4,30 (m, 1H); 2,37 (m,

1,87 (rn, 1H).

2H);

Exesaplo 5

2R-Benzi1c romano

Sob azoto, o produto mencionado em título do Exemplo anterior (23,2 g; 0,0783 mol) e o complexo brometo cuproso dimetiIsulfureto (2,8 g; 0,0135 mol) foram combinados em 325 m.L de tetra-hidrofurano seco e a mistura de reacção· foi arrefecida

Η·= tri feni1magnésio 3 M (71,5 mL; 0,215 mol) durante um periodo de 20 minutos, mantendo-se a temperatura a. 0 ± 5 °C. Após agitação durante 2,5 i-.-ac: j (') °f:. λ jnjfqfurA Η,» reacção foi vertida 1 en tamente numa (95 g,' 1,8 mol) e CH..,C1._, •oram separadas e a camada aquosa foi Z00 mr_ de CH.-Cl... camadas orqãnicas foram horas a 0 °C, a mistura de ’a. agitada, de H...0 (Si

i. 400 mi. ^J . As c arriadas mistura, agitada, de H...0 (800 mL), NH.Cl .d *{· lavada com combinadas, em segu i da., lavadas em contracorrente cor com

200 mL de

X 400 mL de NH.C1 e, 4

H.-.0, foram secas (MgSC^) e

evaporadas para se obter o presente ria forma de um óleo que continha 10 do para o conteúdo de bifenilo) produto mencionado em titulo % de bifeni1o <100 % corrígiCal .25

D metanol) (não corrigido· para o· conteúdo de bifeni1o)

Este material era adequado· para utx 1 izaçã·...· no próximo passo, mas foi f acul tativamente purificado· por cromatografia sobre gel de silica, eluindo o bifenilo com hexano· (produzindo-se 2,21 g) e o presente produto mencionado em titulo com CH._.C1hexano (1:9), para se obter 14,37 g (85 %·) do produto mencionado em titulo purifica do.

Ccxl = -110° < c = 1,0! metanol).

H-RMN (CdCl..,; 300 MHz) S 7,29 (m, 5H); 7,09 (m, 2H); 6,95 (m, 2H); 4,24 Cm, ÍH); 1,73 (m, 1H).

Exemplo 6

2R—Benzi1c romano—6—carbaldeído

4- cr.~, .-..-..Π·,

v.-'_'íri Sodx ναι,.«Ο =>·~Ό zoto (N.-,), POC1._, (3.1,74 g: 0,207 mol)

foi 1en tamen te mol) a N metχ. 1 formani 1 xox

Após agitação durante 15 minute mencx onaoo título do Exemplo anti (' ·? ~7 Ci O

0,207 foi adicionado ο ρ·!” corrigido para· o conteúdo de bifenilo) e, (23,61 g; 0,133 mol;

seguida, nado 30 mL.. de CH.-.C 1..,. Após agitação durante 15 ox adxcxoϊχ nutos, a solução resultante foi aquecida num banho de óleo a 65 °C durante 1 hora, enquanto o CH.-.Cl.-, era separado por destilação da mistura.

A mistura foi arrefeci da ate ã terííp’eratura ambiente, dx luida com ISO mL. de CH._.C1. e foi vertida lentamente numa mistura agitada de I *5 λ r λ+.λ +.!-! Ho cHHin ^aunc;:': λ I.P % ( pcSO/VO 1Urr-e )

ÍOPíãffl Sirpâ ) * ci da í5 & a As caniadss

CH.-.C 1mL. 3 e a ce t·a to d ο sódio açuuso Após asitaçSo durante 1 hora, as cari'· a da carnada apuoss toi ©xtraioa corri 1 x 10c* oiL.

orgânicas foram combinadas e? lavadc-s am Scjguênc ia de acetato de sódio a 15 %, 1 x 250 mL de HC1 IN <

H.-,0.· foram <47;1 g).

secas (KgSO .e 4 com

r.J lltu ί x 250 mL de at-é ss obter um óleo foi dissolvido eni .144 mL de etanol absoluto a 4ο α í_. . r o i adicionado a solução guente NaHoU_n (-57,5 g, d, 5-5^. mol ) em 144 mL de H.-.O e 19-5 mL de etanol durante 5 minutos a 40-42 °C, e a. mistura foi agitada durante 1 hora enquanto arrefecia até à temperatura ambiente, situação em gue foi recuperado por filtração o composto de bissulfato do produto mencionado em titulo, 39,S g. Este foi adicionado em porções a uma mistura agitada a 40 °C de tolueno (250 mL), H.-.0 (400 mL) e Na.-.C0.-, (42,3 g; 0,4 mol) Após agitação e arrefecimento até à temperatura ambiente minutos, a mistura foi diluida com 250 mL de hexano, du r an te fiS

A ca Γη <5 d c tad a foi durante 1 hora e as camadas foram separadas, lavada com 200 mL de tolueno,' hexano 1:1. As camadas orgânicas g de carbono activado, secas ÍMgSO,,) e evaporadas para se obter o produto mencionado em titulo presente na. forma de um óleo gue cristalizou no local (27,2 g; 76 %).

A recristálização a partir de isopropanol e hexanos a quente deu o produto mencionado em título purificadodua:

g;	P.f.	7ί^-·.—, 7 1 ζ V ζ X t	5 oo;
= -	166 ⁰	< C = 1	C-H..,OH) .
N <	CdCI	-; 300	MHz) & 9,S0 (s ,
< Hí ;	2H);	7,25	< rrt ,- 5H ) ΐ ό ι ‘30 < d
ii-ι);	71	16 íg,	1H); 2,90 íg, ÍH)
2,04	< m,	ι h ):	.1,72 ( m , 1H ) .

: 73 (

2H)

Este p roduto foi anteriormente Patent 4 703 052, preparado por ( hidróximeti .1 ) c romano .

ela. t-ado por E’3Qler st· oxidação de 2R-ben.ziI-

Claims

Reivindicações :

lã. — Processo para a preparação de um 2R—cromano-2— --carboxilato de alguilo ( C₁ —C._,.’·' opticamente activo carac ter izado por compreender os passos de:

(a) hidrólise parcial de um cromano-2-carboxi lato de alguilo racémico correspondente num solvente inerte na reacção gue compreende a água, na presença de uma lipase microbiana (derivada de Pseudomonas fluorescens) para formar uma mistura gue compreende o referido 2'R—cromano-2-carboxilato de alguilo (C e ácido 28-c romano—2— carboxi .1 i co; e (b) r e c uperacão do ' e r i d o 2 R - c r o m a η o - 2 - c a r b o x i 1 a. t o de alguilo (C^-C.-,) da referida mistur;
2'â. — Processo de acordo com a. reivindicação 1 ,· car; por o grupo alguilo ser etilo.
3ã. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, terizado por compreender ainda os passos de:

a.ra.c-

Cc) redução por hidreto do referido 2R~cromano-2-carboxilato de alguilo para, formar 2R—(hidroximeti1)— c romano;

(d) reacção do referido 2R-(hidroximeti 1)cromano com anidrido tríflico para formar 2R-(trifluorometi1-sulfonilox i meti 1)c r orna ηo; e (e) reacção do referido 2P-(trifluorometi1-sulfonilox ime ti .1.’> c romano com brometo de f eni 1 magnésio na presença, de brometo cuproso para formai .1β — unia quantidade catalítica de 2R-belzi1c romano .

terizado por

- Processo de acordo com a reivindicação 2, caraco grupo alguilo ser etilo.

SÉS. - Processo de acordo com a reivindicação '3, caracterizado por compreender ainda a formilação do referido 2R-benzilcroma.no com N-meti 1 formani 1 ida na presença de oxi c loreto dc fósforo para, formar 2R-belzi 1cromano-β—carbaldeído .