DE69106753T2 - Verfahren und Zwischenprodukte für 2R-Benzylchroman-6-carbaldehyd. - Google Patents
Verfahren und Zwischenprodukte für 2R-Benzylchroman-6-carbaldehyd.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2R-Chroman-2-carbonsäure- (C&sub1;-C&sub3;)-alkylesters über die partielle enzymatische Hydrolyse der entsprechenden racemischen Ester unter Verwendung einer mikrobiellen Lipase, abgeleitet von Pseudomonas fluorescens, gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Zwischenprodukte und ein Mehrstufenverfahren zur Umwandlung des 2R-Chroman-2-carbonsäureesters zu 2R-Benzylchroman-6-carbaldehyd, einer bekannten Verbindung mit bekannter Verwendbarkeit als Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten hypoglykämischen Mittels der Formel
- (Siehe im einzelnen Eggler et al., US-Patent 4 703 052), gerichtet.
- Optisch aktive Chroman-2-carbonsäuren und die entsprechenden Alkylester sind im allgemeinen bekannte Verbindungen; siehe beispielsweise Schaaf et al., J. Med. Chem., Bd. 26, Seiten 328-334 (1983). Über Lipase vermittelte Trennung von einigen strukturell verwandten hydroxylierten Chroman-2-carbonsäureestern wurde kürzlich in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 325 954 berichtet.
- Die hierin verwendete chemische Nomenklatur ist im allgemeinen die von Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ausgabe, Pergamon Press, New York. Ein alternativer Name für Chroman
- ist (2H)-3,4-Dihydro-1-benzopyran. Ein alternativer Name für Chromen
- ist (4H)1-Benzopyran.
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein einfaches und hohe Ausbeuten lieferndes Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylesters gerichtet, das die Schritte umfaßt von:
- (a) teilweiser Hydrolyse eines entsprechenden racemischen Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylesters (I) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, umfassend Wasser in Gegenwart einer katalytischen Menge einer mikrobiellen Lipase (abgeleitet von Pseudomonas fluorescens) zu einem Gemisch, umfassend 2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylester (II) und 2S-Chroman-2-carbonsäure (III); und
- (b) Isolieren des 2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)- alkylesters aus dem Gemisch.
- Schritt (a) wird wie nachstehend dargestellt: mikrobielle Lipase
- worin R'(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl bedeutet, vorzugsweise Ethyl.
- Die vorliegende Erfindung ist zusätzlich zu den vorstehenden Verfahrensschritten (a) und (b) auf die weiteren Schritte gerichtet, umfassend:
- (c) Hydridreduktion des 2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;- C&sub3;)-alkylesters (III) zu 2R-(Hydroxymethyl)chroman (IV, R = CH&sub2;OH), gefolgt von
- Reaktion des 2R-(Hydroxymethyl)chromans mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu 2R-(Trifluormethylsulfonyloxymethyl)chroman (IV, R = CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3;);
- (d) Reaktion des 2R-(Trifluormethylsulfonyloxymethyl)chromans mit Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kupfer-(I)-bromid zu 2R-Benzylchroman (IV, R = Benzyl), und
- (e) Formylierung des 2R-Benzylchromans mit N-Methylformanilid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid zur Bildung von 2R-Benzylchroman-2-carbaldehyd (V).
- Verbindungen (IV) und (V) werden wie nachstehend dargestellt:
- worin R CH&sub2;OH, CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3; oder Benzyl bedeutet; und
- Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf die optisch aktiven Verbindungen der vorstehenden Formel (IV), worin R CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3; oder Benzyl bedeutet, gerichtet.
- Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel umfassend Wasser" bezieht sich auf ein Lösungsmittelsystem, welches nicht mit dem Ausgangsmaterial, den Reagenzien, den Zwischenprodukten oder dem Produkt in einer Weise in Wechselwirkung tritt, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt, was Wasser einschließt, aber nicht auf Wasser allein begrenzt ist.
- Gegebenenfalls zugegebene Lösungsmittel schließen mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie R'OH oder Aceton, oder mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Toluol, ein. Alkoholische Lösungsmittel, die von R'OH verschieden sind, wobei R' in Wechselwirkung mit den Alkylgruppen von (I) und (II) tritt, und Esterlösungsmittel, wie Essigsäureethylester, sind zu vermeiden, da sie im allgemeinen die gewünschte partielle Hydrolyse des Chromanesters (I) verkomplizieren. Die bevorzugten Verfahren verwenden nur Wasser als Lösungsmittel.
- Die vorliegende Erfindung liefert ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2R-Chroman-2- carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylestern der vorstehend dargestellten Formel (II). Gemäß diesem Verfahren wird ein racemischer 2R- Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylester mit einer katalytischen Menge der mikrobiellen Lipase (beispielsweise der mikrobiellen Lipase, abgeleitet von Pseudomonas fluorescens, die kommerziell erhältlich ist) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, umfassend Wasser (wie vorstehend bemerkt) in Kontakt gebracht. Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 25-40ºC sind im allgemeinen zufriedenstellend, mit einer bevorzugten Temperatur im Bereich von etwa 34-37ºC. Wenn die Temperatur zu niedrig ist, wird die Reaktion nicht in einer annehmbaren Geschwindigkeit vor sich gehen. Wenn die Temperatur zu hoch ist, kann das Enzym, das ein Protein ist, denaturiert und so inaktiviert werden. Der bevorzugte pH-Bereich zur Reaktion ist etwa 5,5 bis 7,3, der pH-Wert des entstehenden Enzyms liegt nahe 7.
- Da die Hydrolyse des Esters (der neutral ist) zur Bildung einer Säure führt, muß eine Base zum Aufrechterhalten des gewünschten pH-Werts während der Hydrolyse zugegeben werden. Verdünnte NaOH (beispielsweise 1 N) ist für diesen Zweck besonders geeignet. Es ist jedoch für den Fachmann erwiesen, daß andere Basen ebenfalls dafür eingesetzt werden können. Messungen der Menge der erforderlichen Base zum Aufrechterhalten eines nahezu neutralen pH-Wertes liefern ein extrem einfaches Verfahren zur Steuerung der Hydrolyse, die in Hinblick auf die zu erreichende Trennung gestoppt wird, wenn etwa 50 % der theoretischen Menge der erforderlichen Base zur vollständigen Hydrolyse des Esters verbraucht ist. An diesem Punkt ist das gesamte ungewünschte S-Enantiomer zur Säure hydrolysiert, während nahezu das gesamte gewünschte R-Enantiomer unhydrolysiert verbleibt. Der gewünschte neutrale Ester wird natürlich leicht von der Säure unter Verwendung der üblichen Techniken, beispielsweise durch Extraktion des Esters in ein organisches Lösungsmittel bei einem pH-Wert, wo die Säure neutralisiert wird, beispielsweise als das wasserlösliche Natriumsalz, abgetrennt.
- Des weitern wird gemäß der vorliegenden Erfindung der optisch aktive Ester (I) durch eine insgesamt neue Reihe von Schritten zu dem Aldehyd der Formel (V) umgewandelt. Obwohl dieses Gesamtverfahren neu ist, sind die einzelnen Schritte, Hydridreduktion des Carbonsäureesters zum Alkohol (COOR' T CH&sub2;OH), Trifluormethylsulfonierung (CH&sub2;OH T CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3;) und Kuppeln des Triflats mit Phenylmagnesiumbromid (CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3; T CH&sub2;C&sub6;H&sub5;) analog zu bekannten Reaktionen im Stand der Technik. Als Überblick der Hydridreduktion der Ester siehe House, Modern Synthetic Reactions, 2. Ausg., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park CA, 1972, Seiten 71-105. EP- A-0 199 400 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von (IV), worin R CH&sub2;OH in racemischer Form ist. Als Beschreibung der CuBr-katalysierten Kupplung von Triflatestern mit Grignard-Reagenzien, siehe Kotsuki et al., Tetrahedron Letters, Bd. 30, Seiten 1281-1284 (1989).
- Die racemischen Ester der Formel (I), die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden aus der entsprechenden racemischen Chroman-2-carbonsäure durch übliche Veresterungsverfahren hergestellt. Ein besonderes Verfahren zur Herstellung des Ethylesters wird nachstehend beispielhaft angegeben. Obwohl andere Verfahren in der Literatur vorhanden sind, wird Chroman-2-carbonsäure vorzugsweise gemäß dem Verfahren von Augstein et al., J. Med. Chem., Bd. 11, Seiten 844-848 (1968) hergestellt.
- Das Endprodukt, 2R-Benzylchroman-6-carbaldehyd der vorstehenden Formel (V), wird in der Synthese von hypoglykämischen Mitteln der vorstehenden Formel (A) gemäß den Verfahren, offenbart in Eggler et al., vorstehend zitiert, verwendet.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
- Chroman-2-carbonsäure (35,6 g, 0,2 Mol), hergestellt nach dem Verfahren von Augstein et al., J. Med. Chem., Bd. 11, Seiten 844-848, 1968) und absolutes Ethanol (24,3 g, 0,6 Mol) wurden in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; vereinigt. H&sub2;SO&sub4; (0,6 ml, 96 %) wurde zugegeben und das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluß leicht erwärmt, anschließend abgekühlt und mit 500 ml H&sub2;O verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaHCO&sub3; und dann H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt des vorliegenden Titelprodukts als ein Öl; 38,6 g (93 %); ¹H NMR (CDCl&sub3;), 300 MHz) δ 7,12 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,71 (g, 1H), 4,25 (g, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
- Kommerzielle Lipase, abgeleitet von Pseudomonas fluorescens, (1,25 g) wurde mit 125 ml destilliertem H&sub2;O vereinigt und die erhaltene braune Lösung wurde auf 35ºC erwärmt. Der pH-Wert war 7,02 als das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (25,8 g, 0,125 Mol) in einem gleichbleibenden Strom zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei 35 ±2ºC gerührt, während der pH-Wert bei 5,5-7,3 über einen Zeitraum von 7 Stunden mit 0,1 N NaOH (68,7 ml, 110 % der Theorie für 50 % Hydrolyse des racemischen Esters) gehalten wurde. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde 2x mit 125 ml und 1x mit 50 ml Hexan extrahiert (die Emulsionen wurden durch Filtration über Diatomeenerde gebrochen) und die organischen Schichten wurden vereinigt, 2x mit 100 ml H&sub2;O zurückgewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt des vorliegenden Titelprodukts als ein Öl; 11,4 g (94 %); [α]²&sup5;D = -9,30 (c = 1,24 CH&sub3;OH).
- Die ursprüngliche wässerige Schicht wurde mit 125 ml Essigsäureethylester vereinigt und der pH-Wert von 7 auf 1,5 mit 12 N HCl eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht 2x mit 60 ml frischem Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2x 400 ml H&sub2;O zurückgewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), zu einem festen Rückstand abgestreift und aus 75 ml heißem Hexan kristallisiert unter Erhalt des Nebenprodukts 2S-Chroman-2-carbonsäure, 11,0 g (91 %), das zur üblichen Racemisierung geeignet ist und unter Isolierung des racemischen Ethylesters gemäß vorstehendem Beispiel 3.
- Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (43,3 g, 0,21 Mol) wurde mit Tetrahydrofuran (433 Mol) und H&sub2;O (44 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die erhaltene Lösung wurde bei 10ºC-20ºC gerührt als NaBH&sub4; (18,91 g, 0,5 Mol) in kleinen Portionen über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei 25ºC gerührt, anschließend auf 5ºC abgekühlt und 40 ml Aceton langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei 10ºC unter Zerstören des überschüssigen Hydrids wurde das Gemisch mit 750 ml H&sub2;O und anschließend mit 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde 2x mit 200 ml frischem CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 3x 500 ml H&sub2;O zurückgewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne abgestreift unter Erhalt von 2R-(Hydroxymethyl)-chroman, 32,3 g (94 %); [α]²³D = -133,4º (c = 1,12, CH&sub3;OH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,05 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (t, 1H), 1,79 (m, 2H).
- Eine Lösung von 2R-(Hydroxymethyl)chroman (14,0 g, 0,085 Mol) und Pyridin (15,8 g, 0,200 Mol) in 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Stickstoff auf -5ºC gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (28,8 g, 0,102 Mol) in 50 ml CHCl&sub2; wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zugegeben, während die Innentemperatur auf 0 ±5ºC gehalten wurde. Nachdem eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, 15 Minuten gerührt und die Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde 1x mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, in der Reihenfolge von 2x mit 100 ml 1N HCl, 1x mit 200 ml H&sub2;O, 2x mit 200 ml gesättigter NaHCO&sub3; und 2x mit 200 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt des Titelprodukts als ein Öl, 23,7 g (94 %); [α]D = -65,1º (c = 1 Methanol); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,10 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
- Das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (23,2 g, 0,0783 Mol) und Kupferbromiddimethylsulfidkoinplex (2,8 g, 0,0136 Mol) wurden in 326 ml trockenem Tetrahydrofuran unter N&sub2; vereinigt und das Gemisch auf -5ºC gekühlt. 3M Phenylinagnesiumbromid in Ether (71,5 ml, 0,215 Mol) wurde über eine Spritze über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf 0 ±5ºC gehalten wurde. Nach Rühren für 2,5 Stunden bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch langsam in ein gerührtes Gemisch von H&sub2;O (800 ml), NH&sub4;Cl (96 g, 1,8 Mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) gegeben. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde 2x mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden 2x mit 400 ml 10 % NH&sub4;Cl zurückgewaschen und anschließend 2x mit 200 ml H&sub2;O, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt des vorliegenden Titelprodukts als ein Öl, das 10 % Biphenyl enthält; 19,3 g (100 % korrigiert durch den Biphenylgehalt); [α]D²&sup5; = -96,9º (c = 1 Methanol) (unkorrigiert durch den Biphenylgehalt). Dieses Material ist zur Verwendung im nächsten Reaktionsschritt geeignet, wurde jedoch gegebenenfalls durch Kieselgelsäulenchromatographie, Eluieren des Biphenyls mit Hexan (Ausbeute 2,21 g) und des vorliegenden Titelprodukts mit 1:9 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan gereinigt unter Erhalt von 14,87 g (85 %) des gereinigten Titelprodukts, [α]D = -110º (c = 1,0, Methanol); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,29 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,08 (q, 1H), 2,89 (q, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
- POCl&sub3; (31,74 g, 0,207 Mol) wurde langsam unter Rühren und unter Stickstoff zu N-Methylformanilid (27,98 g, 0,207 Mol) gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurden das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (28,61 g, 0,138 Mol; korrigiert durch den Biphenylgehalt) und anschließend 30 inl CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die erhaltene Lösung in einem 65ºC-Ölbad für eine Stunde erwärmt, während das CH&sub2;Cl&sub2; abdestillierte. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und langsam in ein gerührtes Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) und 15 % (Gew./Vol.) wässerigem Natriuinacetat gegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurden die Schichten abgetrennt und die wässerige Schicht 1x mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden in der Reihenfolge von 1x mit 400 ml 15 %- igem Natriumacetat, 1x mit 250 ml 1 N HCl und 1x mit 250 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Öl abgestreift (47,1 g). Das Öl wurde in 144 ml absolutem Ethanol bei 40ºC gelöst. Zu der warmen Lösung wurde NaHCO&sub3; (57,5 g, 0,552 Mol) in 144 ml H&sub2;O und 106 ml Ethanol innerhalb 5 Minuten bei 40- 42ºC zugegeben und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt, während es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, an diesem Punkt wurde das vorliegende Titelprodukt, 39,8 g, durch Filtration entfernt. Es wurde in Portionen zu einem 40ºC-gerührten Gemisch von Toluol (250 ml), H&sub2;O (400 ml) und Na&sub2;CO&sub3; (42,3 g, 0,4 Mol) gegeben. Nach Rühren und Kühlen auf Raumtemperatur für 15 Minuten wurde das Gemisch mit 250 ml Hexan verdünnt, für eine Stunde gerührt und die Schichten abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 200 ml 1:1 Toluol:Hexan gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, 1x mit 300 ml H&sub2;O extrahiert, mit 2 g Aktivkohle behandelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgestreift unter Erhalt des Titelprodukts als ein Öl, das beim Stehen kristallisierte, 27,2 g (76 %).
- Umkristallisation aus heißem Isopropanol und Hexan ergab das gereinigte Titelprodukt in 2 Mengen, 21,0 g; Fp. 70-71,5ºC; [α]D²&sup5; = -166º (c = 1, Methanol);
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 300 MHz) δ 9,80 (s, 1H, CHO), 7,60 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,16 (q, 1H), 2,90 (q, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
- Dieses Produkt wurde bereits durch Eggler et al. beschrieben, US-Patent 4 703 052, die es durch Oxidation von 2R-Benzyl-6-(hydroxymethyl)chroman herstellten.
Claims (8)
1. Optisch aktive Verbindung der absoluten
stereochemischen Formel
worin R CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3; oder Benzyl bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3;
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Benzyl
darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven
2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylesters, umfassend die
Schritte von:
(a) teilweiser Hydrolyse eines entsprechenden
racemischen Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylesters in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel, umfassend Wasser in Gegenwart
einer katalytischen Menge einer mikrobiellen Lipase
(abgeleitet von Pseudomonas fluorescens), zu einem Gemisch,
umfassend 2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylester und
2S-Chroman-2-carbonsäure; und
(b) Isolieren des 2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-C&sub3;)-
alkylesters aus dem Gemisch.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe Ethyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, das weiterhin die
Schritte umfaßt von:
(c) Hydridreduktion des 2R-Chroman-2-carbonsäure-(C&sub1;-
C&sub3;)-alkylesters zu 2R-(Hydroxymethyl)chroman, gefolgt von
Reaktion des 2R-(Hydroxymethyl)chromans mit
Trifluormethansulfonsaureanhydrid zu
2R-(Trifluormethylsulfonyloxymethyl)chroman; und
(d) Reaktion des
2R-(Trifluormethylsulfonyloxymethyl)chromans mit Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart einer
katalytischen Menge von Kupfer-(I)-bromid zu
2R-Benzylchroman.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe Ethyl ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, das weiterhin
Formylierung des 2R-Benzylchroinans mit N-Methylformanilid in
Gegenwart von Phosphoroxychlorid zur Bildung von 2R-Benzylchroman-
6-carbaldehyd umfaßt.
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