NO179680B - Fremgangsmåte ved fremstilling av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO179680B NO179680B NO911101A NO911101A NO179680B NO 179680 B NO179680 B NO 179680B NO 911101 A NO911101 A NO 911101A NO 911101 A NO911101 A NO 911101A NO 179680 B NO179680 B NO 179680B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chroman
- benzylchroman
- alkyl
- carboxylate
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 alkyl chroman-2-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSOZUQKKUGXCEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 PSOZUQKKUGXCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Optisk aktive ( C^ C^) alkyl 2R-chroman-2-karboksylater fremstilles ved partiell hydrolyse av den tilsvarende racemiske.ester ved å bruke en mikrobiell lipase som katalysator. 2R-chromankarboksylatet overfores gjennom nytt 2R-(hydroksymetyl)-chroman, 2R-(trifluormetylsulfonyloksymetyl)chroman og 2R-benzylchromanmellomprodukter i 2R.-benzylchroman-6-karbaldehyd, : en forbindelse med kjent anvendelse ved fremstilling av visse hypoglykemiske forbindelser.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd med formelen (V)
som anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktivt (2H)-3,4-dihydro-l-benzopyran, gjennom en delvis enzymatisk hydrolyse av den tilsvarende racemiske ester ved bruk av en mikrobiell lipase som stammer fra Pseudomonas fluorescens. Den foreliggende oppfinnelse innebærer en flertrinns prosess for overføring av 2R-chroman-2-kar-boksylatet til 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd, en kjent forbindelse med kjent anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av den kjente hypoglycemiske forbindelse med formelen
(Se Eggler et al., U.S. patent nr. 4,703.052 for detaljer).
Optisk aktive chroman-2-karboksylsyrer og tilsvarende alkylestere er generelt kjente forbindelser, se f.eks. Schaaf et al., J. Med. Chem., v. 26, s. 328-334 (1983). Lipase-bevirket oppløsning av noen strukturelt beslektede hydroksylerte chroman-2-karboksylater er nylig rapportert i den publiserte europeiske patentsøknad nr. 325.954.
Den kjemiske nomenklatur som her brukes er generelt Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, utgave 1979, Pergammon Press, New York. Et alternativt navn for chroman er (2H)-3,4-dihydro-l-benzopyran. Et alternativt navn for chromen,
er (4H)-1-benzopyran.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en enkel fremgangsmåte med høyt utbytte for fremstilling av et optisk aktivt (C1-C3)alkyl 2R-chroman-2-karboksylat som består av trinnene: (a) partiell hydrolyse av racemisk (C1-C3)alkyl chroman-2-karboksylat i vann i nærvær av en katalytisk mengde av en mikrobiell lipase (fra Pseudomonas fluorescens), ved en temperatur på 25-40°C og pH på 5,5-7,3, under dannelse av en blanding omfattende (C1-C3)alkyl 2R-chroman-2-karboksylat og 2S-chroman-2-karboksylsyre; og (b) utvinning av (C1-C3)alkyl 2R-chroman-2-karboksylatet fra blandingen, (c) hydridreduksjon av (C^-Cjalkyl 2R-chroman-2-kar-boksylatet under dannelse av 2R-(hydroksymetyl)chroman; (d) omsetning av 2R-(hydroksymetyl)chromanet med tri-fluorsulfonsyreanhydrid under dannelse av 2R-(trifluormetylsu-lfonyloksymetyl)chroman; (e) omsetning av 2R- (trifluormetylsulfonyloksymetyl)-chromanet med fenylmagnesiumbromid i nærvær av en katalytisk mengde kobber(I)bromid under dannelse av 2R-benzylchroman, og (f) ytterligere formylering av 2R-benzylchromanet med N-metylformanilid i nærvær av fosforoksyklorid under dannelse av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd.
Trinn (a) er vist som følger:
hvor R' er (C1-C3) alkyl, fortrinnsvis etyl.
Forbindelsene (IV) og (V) er vist som følger: hvori R er CH2OH, CH2OS02CF3 eller benzyl; og
Uttrykket "reaksjonsinert løsningsmiddel omfattende vann" viser til et løsningsmiddelsystem som ikke reagerer med utgangsmateriale, reagenser, mellomprodukter eller produkt på en måte som skadelig påvirker utbyttet av det ønskede produkt, som inneholder, men ikke er begrenset til vann alene.
Eventuelt tilsatte løsningsmidler innbefatter vannblandbare løsningsmidler såsom R'OH eller aceton, eller ikke vannblandbare løsningsmidler såsom toluen. Generelt unngås alkoholiske løsningsmidler bortsett fra R'OH, hvor R' tilsvarer alkylgruppen i (I) og (II), og esterløsningsmidlet såsom etylacetat, da de generelt vil komplisere den ønskede partielle hydrolyse av chromanesteren (I). Den foretrukne fremgangsmåte anvender bare vann som løsningsmiddel.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive (Cx-C3) alkyl 2R-chroman-2-karboksylater med formel (II) vist ovenfor. I henhold til denne fremgangsmåten kontaktes et racemisk (C^-Cj)alkylchroman-2-karboksylat med en katalytisk mengde mikrobiell lipase (f.eks. den mikrobielle lipase fra Pseudomonas fluorescens, som kan kjøpes) i et reaksjonsinert løsningsmiddel omfattende vann (som bemerket ovenfor). Reaksjonstemperaturer i området ca. 25-40°C er generelt tilfredsstillende, men det foretrukne temperaturområdet er ca. 34-37°C. Hvis temperaturen er for lav, vil reaksjonen ikke forløpe med en rimelig hastighet. Hvis temperaturen er for høy, kan enzymet, som er et protein, bli denaturert og således inaktivert. Det foretrukne pH-området for reaksjonen er ca. 5,5-7,3, idet pH for det nascerende enzym er nær 7.
Da hydrolysen av esteren (som er nøytral) fører til dannelse av en syre, må base tilsettes for å opprettholde den ønskede pH under hydrolyse. Fortynnet NaOH (f.eks. IN) er spesielt velegnet for dette formål. Imidlertid vil det være klart for en fagmann på området at andre baser kan anvendes som erstatning. Måling av den nødvendige mengde base for å opprettholde nær nøytral pH gir en spesiell enkel metode til å styre hydrolysen, som, for å oppnå oppløsning, stoppes når ca. 50% av den teoretiske mengde nødvendig base for fullstendig hydrolyse av esteren er forbrukt. På dette punkt hydrolyseres nesten hele den uønskede S-enantiomer til syre, mens nesten all ønsket R-enantiomer forblir ikke hydrolysert.
Selvfølgelig skilles den ønskede nøytrale ester lett fra syren ved å bruke vanlige teknikker, f.eks. ved ekstraksjon av esteren over i et organisk løsningsmiddel ved en pH hvor syren er nøytralisert, f.eks. som det vannløselige natriumsalt.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse overføres den optisk aktive ester (I) videre ved totalt sett en ny rekke trinn til aldehydet med formelen (V). Skjønt denne totale prosess er ny, er de enkelte reaksjonstrinn, hydridreduksjon av karboksylatester til alkohol (COOR' > CH20H), trifluor-metylsulfonering (CH2OH > CH2OS02CF3) og kobling av triflatet med fenylmagnesiumbromid (CH2OS02CF3 > CH2C6H5) analoge med kjente reaksjoner. For en oversikt over hydridreduksjonen av estere, se House, Modem Synthetic Reactions, 2nd Edition, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park CA, 1972, s. 71-105. For en beskrivelse av den CuBr-katalyserte kobling av triflatestere med Grignardreagenser, se Kotsuki et al., Tetrahedron Letters, v. 30, s. 1281-1284 (1989).
De raceraiske estere med formel (I) som brukes som utgangsmaterialer oppnås fra den tilsvarende racemiske chroman-2-karboksylsyre med vanlige forestringsmetoder. En spesifikk metode for fremstilling av etylesteren er eksemplifisert nedenunder. Selv om andre metoder finnes i litteraturen, fremstilles chroman-2-karboksylsyre fortrinnsvis ifølge fremgangsmåten til Augstein et al.,J. Med. Chem., v. 11, s. 844-848 (9168).
Sluttproduktet, 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd med formelen (V) ovenfor brukes i syntesen av det hypoglykemiske middel med ovennevnte formel (A) i henhold til metoder som er beskrevet i Eggler et al., sitert forut.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler, men er ikke begrenset til detaljer derav.
EKSEMPEL 1
Etyl chroman-2-karboksylat
Chroman-2-karboksylsyre (35,6 g, 0,2 mol) fremstilles ifølge fremgangsmåten til Augstein et al., J. Med. Chem., v. 11, s. 844-848, 1968) og absolutt etanol (24,3 g, 0,6 mol) ble kombinert i 300 ml CH2C12. H2S04 (0,6 ml, 96%) ble tilsatt og blandingen forsiktig tilbakeløpskokt i 21 timer, deretter avkjølt og fortynnet med 500 ml H20. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med mettet NaHC03 og deretter H20, tørket (MgS04) og befridd for løsningsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje; 38,6 g (93%); ^-NMR (CDC13) , 300 MHz) delta 7,12 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,71 (q, 1H), 4,25 (q. 2H), 2,80 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,29 (t, 3H) .
EKSEMPEL 2
Etyl 2R-chroman-2-karboksylat
Kommersiell lipase fra Pseudomonas fluorescens (1,25 g) ble slått sammen med 125 ml destillert H20 og den resulterende uklare løsning oppvarmet til 35°C. pH var 7,02 da tittelproduktet fra det foregående eksempel (25,8 g, 0,125 mol) ble tilsatt i en jevn strøm. Blandingen ble rørt ved 35 +2°C mens pH ble holdt på 5,5-7,3 i 7 timer med 1,0N NaOH (68,7 ml, 110% av teoretisk for 50% hydrolyse av den racemiske ester). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble ekstrahert 2 x 125 ml og 1 x 50 ml av heksaner (emulsjoner ble brutt ved filtrering over diatoméjord), og de organiske sjikt ble slått sammen, tilbakevasket 2 x 100 ml H20, tørket (MgS04) og befridd for løsnings-middel, hvilket ga tittelproduktet som en olje; 11,4 g (94%); [alfa]<2>D<5><=><->9,3° (c = 1,24 CH3OH) .
Det opprinnelige vandige sjikt ble slått sammen med 125 ml etylacetat og pH justert fra 7 til 1,5 med 12N HC1. Sjiktene ble adskilt, og det vandige sjikt ekstrahert med 2 x 60 ml friskt etylacetat. De organiske sjiktene ble slått sammen, tilbakevasket med 2 x 400 ml H20, tørket (MgS04) , befridd for løsningsmiddel og ga en faststoffrest, og krystallisert fra 75 ml varme heksaner og ga bi-produkt 2S-chroman-2-karboksylsyre, 11,0 g (91%), egnet for vanlig racemisering og resirkulering til racemisk etylester ifølge eksempel 1.
EKSEMPEL 3
2R-(hydroksymetyl)chroman
Under N2 ble tittelforbindelsen fra det foregående eksempel (43,3 g, 0,21 mol) kombinert med tetrahydrofuran (433 mol) og H20 (44 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved 10°C-20°C mens NaBH4 (18,91 g, 0,5 mol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 1 time. Blandingen ble rørt natten over ved 25°C, deretter avkjølt til 5°C og 40 ml aceton langsomt tilsatt gjennom 3 0 min.. Etter røring i 1 time ved 10°C for å ødelegge hydridoverskudd, ble blandingen fortynnet med 750 ml H20 og deretter 30 ml CH2C12. De fraskilte vandige sjikt ble ekstrahert 2 x 200 ml frisk CH2C12. De organiske sjiktene ble slått sammen, tilbakevasket med 3 x 500 ml H20, tørket (MgS04) og befridd for løsningsmiddel til tørrhet, hvilket ga det foreliggende tittelproduktet, 32,3 g (94%); [alfa]<2>D<3> = -133,4°
(c = 1,12 CH30H) ; 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,,05 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (t, 1H), 1,79 (m, 2H).
EKSEMPEL 4
(2R-chromanyl) metyltriflat
Under N2 ble en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (14,0 g, 0,085 mol) og pyridin (15,8 g, 0,200 mol) i 400 ml CH2C12 avkjølt til -5°C. Trifluormetyl-sulfonsyreanhydrid (28,8 g, 0,102 mol) i 50 ml CH2C12 ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min., mens en innvendig temperatur på 0 +5°C ble holdt. Etter røring 1 time til ved 0°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml H20, rørt 15 min. og sjiktene separert. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med 1 x 100 ml CH2C12. De organiske sjiktene ble slått sammen, vasket i rekkefølge med 2 x 100 ml IN HC1, 1 x 200 ml H20, 2 x 200 ml mettet NaHC03 og 2 x 200ml H20, tørket (MgS04) og inndampet og ga det foreliggende tittelproduktet som en olje, 23,7 g (94%); [alf a] D = -65,1° (c = 1 metanol); <X>H-NKR (CDC13, 300 MHz) delta 7,10 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
EKSEMPEL 5
2R-benzylchroman
Under N2 ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (23,2 g, 0,0783 mol) og kobber(I)bromiddimetylsulfidkompleks (2,8 g, 0,0136 mol) slått sammen i 326 ml tørr tetrahydrofuran og blandingen avkjølt til -5°C. 3M fenylmagnesiumbromid i eter (71,5 ml, 0,215 mol) ble tilsatt gjennom sprøyte over et 2 0 min. tidsrom mens temperaturen ble holdt på 0 ±5°C. Etter røring i 2,5 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen helt langsomt i en omrørt blanding av H20 (800 ml) , NH4C1 (96 g,
1,8 mol) og CH2C12 (400 ml). Sjiktene ble skilt fra hverandre, og det vandige sjikt.vasket med 2 x 200 ml CH2C12. De kombinerte organiske sjkt ble tilbakevasket med 2 x 400 ml 10% NH4C1 og deretter 2 x 200 ml H20, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga foreliggende tittelprodukt som en olje inneholdende 10% bifenyl; 19,3 g (100% korrigert for bifenylinnhold);
[alfa] V = -96,9° (c = 1 metanol) (ikkekorrigert for bifenylinnhold). Dette materialet var egnet for bruk i det neste trinn, men ble eventuelt renset ved kromatografi på
kiselgel ved eluering av bifenylet med heksan (som ga 2,21 g) og foreliggende tittelprodukt med 1:9 CH2C12: heksan som ga 14,87 g (85%) av renset tittelprodukt, [alfa]D = -110° (c = 1,0, metanol); ^-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,29 (m, 5H) , 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,08 (q, 1H), 2,89 (q, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
EKSEMPEL 6
2R-benzylchroman-6-karbaldehyd
Under røring og under N2 ble P0C13 (31,74 g, 0,207 mol) langsomt satt til N-metylformanilid (27,98 g, 0,207 mol). Etter røring i 15 min. ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (28,61 g, 0,138 mol; korrigert for bifenylinnhold) tilsatt og deretter 3 0 ml CH2C12. Etter røring i 15 min. ble den resulterende løsning varmet i et 65°C oljebad i 1 time, mens CH2C12 destillerte vekk fra blandingen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 150 ml CH2C12 og helt langsomt i en blanding av CH2C12 (250 ml) og 15% (vekt/volum) vandig natriumacetat. Etter røring i 1 time ble sjiktene skilt fra hverandre og det vandige sjiktet ble ekstrahert med 1 x 100 ml CH2C12. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket i rekkefølgen 1 x 400 ml 15% natriumacetat, 1 x 250 ml IN HC1 og 1 x 250 ml H20, tørket (MgS04) og inndampet til en olje (47,1 g). Oljen ble oppløst i 144 ml absolutt etanol ved 40°C. Til den varme løsning satte man NaHS03 (57,5 g, 0,552 mol) i 144 ml H20 og 106 ml etanol i løpet av 5 min. ved 40-42°C, og blandingen ble rørt i 1 time mens den ble avkjølt til romtemperatur, ved hvilket punkt bisulfatadduktet av foreliggende tittelforbindelse, 39,8 g, ble utvunnet ved filtrering. Dette ble satt i porsjoner til en omrørt 40°C blanding av toluen (250 ml), H20 (400 ml) og Na2C03 (42,3 g, 0,4 mol). Etter røring og kjøling til romtemperatur i 15 min. ble blandingen fortynnet med 250 ml heksan, rørt 1 time og sjiktene skilt fra hverandre. Det vandige sjikt ble vasket med 200 ml 1:1 toluen:heksan. De organiske sjikt ble slått sammen, ekstrahert med 1 x 300 ml H20, behandlet med 2 g aktivert karbon, tørket (MgS04) og inndampet og ga tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte etter henstand, 27,2 g (76%).
Omkrystallisering fra varm isopropanol og heksaner ga renset tittelprodukt i 2 utbytter, 21,0 g; smp. 70-71,5°C; [alfa]V = -166° (c = 1, metanol);
^-NMR (CDC13) , 300 MHz) delta 9,80 (s, 1H, CHO) , 7,60 (m, 2H) , 7,25 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,16 (q, 1H), 2,90 (q, 1H), 2,79 (m, 2H). 2,04 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Dette produkt var tidligere rapportert av Eggler et al., U.S. patent 4,703,052 fremstilt ved oksydasjon av 2R-benzyl-6-(hydroksymetyl)chroman.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd med formelen (V)som anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktivt (2H)-3,4-dihydro-l-benzopyrankarakterisert ved kombinasjonen av trinn: (a) partiell hydrolyse av racemisk (C^-C^) alkyl chroman-2-karboksylat i vann i nærvær av en katalytisk mengde av en mikrobiell lipase (fra Pseudomonas fluorescens), ved en temperatur på 25-40°C og pH på 5,5-7,3, under dannelse av en blanding omfattende (C1-C3) alkyl 2R-chroman-2-karboksylat og 2S-chroman-2-karboksylsyre; og (b) utvinning av (C^-C^)alkyl 2R-chroman-2-karboksylatet fra blandingen, (c) hy dr i dr e duk sjon av (Ci-Cj) alkyl 2R-chroman-2-kar-boksylatet under dannelse av 2R-(hydroksymetyl)chroman; (d) omsetning av 2R-(hydroksymetyl)chromanet med tri-fluorsulfonsyreanhydrid under dannelse av 2R-(trifluormetylsu-lfonyloksymetyl)chroman; (e) omsetning a.v 2R- (trif luorrnetylsulfonyloksymetyl) - chromanet med fenylmagnesiumbromid i nærvær av en katalytisk mengde kobber(I)bromid under dannelse av 2R-benzylchroman, og (f) ytterligere formylering av 2R-benzylchromanet med N-metylformanilid i nærvær av fosforoksyklorid under dannelse av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/496,737 US5089637A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911101D0 NO911101D0 (no) | 1991-03-19 |
| NO911101L NO911101L (no) | 1991-09-23 |
| NO179680B true NO179680B (no) | 1996-08-19 |
| NO179680C NO179680C (no) | 1996-11-27 |
Family
ID=23973911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911101A NO179680C (no) | 1990-03-21 | 1991-03-19 | Fremgangsmåte ved fremstilling av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089637A (no) |
| EP (1) | EP0448254B1 (no) |
| JP (1) | JPH0764838B2 (no) |
| KR (1) | KR940005601B1 (no) |
| AT (1) | ATE117299T1 (no) |
| AU (1) | AU620756B2 (no) |
| CA (1) | CA2038610C (no) |
| DE (1) | DE69106753T2 (no) |
| DK (1) | DK0448254T3 (no) |
| ES (1) | ES2067148T3 (no) |
| FI (1) | FI97385C (no) |
| GR (1) | GR3015390T3 (no) |
| HU (1) | HUT61603A (no) |
| IE (1) | IE64066B1 (no) |
| IL (1) | IL97549A0 (no) |
| MY (1) | MY106374A (no) |
| NO (1) | NO179680C (no) |
| NZ (1) | NZ237466A (no) |
| PT (1) | PT97070B (no) |
| ZA (1) | ZA912063B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658796A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| AU3407799A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-16 | Novo Nordisk A/S | Enzymatic resolvation for obtaining a (-)-3,4-trans-diarylchroman |
| US6184005B1 (en) | 1998-04-28 | 2001-02-06 | Novo Nordisk A/S | Enzymatic resolvation for obtaining a (−)-3,4-trans-diarylchroman |
| US20050014818A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-01-20 | Masaru Mitsuda | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
| WO2004108944A1 (ja) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 |
| RU2007139541A (ru) * | 2005-04-22 | 2009-05-27 | Вайет (Us) | Производные хромана и хромена и их применение |
| KR100784850B1 (ko) * | 2006-10-19 | 2007-12-14 | 충북대학교 산학협력단 | 크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 ＮＦ-κＢ 저해제 |
| IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| AU2014228824B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-08 | Airway Control Technologies, Llc | Medical breathing apparatus |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| US5037747A (en) * | 1988-01-26 | 1991-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
-
1990
- 1990-03-21 US US07/496,737 patent/US5089637A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-07 ES ES91301891T patent/ES2067148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 DK DK91301891.7T patent/DK0448254T3/da active
- 1991-03-07 EP EP91301891A patent/EP0448254B1/en not_active Revoked
- 1991-03-07 AT AT91301891T patent/ATE117299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 DE DE69106753T patent/DE69106753T2/de not_active Revoked
- 1991-03-14 IL IL97549A patent/IL97549A0/xx unknown
- 1991-03-18 NZ NZ237466A patent/NZ237466A/en unknown
- 1991-03-19 CA CA002038610A patent/CA2038610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 MY MYPI91000453A patent/MY106374A/en unknown
- 1991-03-19 PT PT97070A patent/PT97070B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 NO NO911101A patent/NO179680C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 HU HU91939A patent/HUT61603A/hu unknown
- 1991-03-20 JP JP3130827A patent/JPH0764838B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 ZA ZA912063A patent/ZA912063B/xx unknown
- 1991-03-20 KR KR1019910004388A patent/KR940005601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 AU AU73696/91A patent/AU620756B2/en not_active Ceased
- 1991-03-20 FI FI911356A patent/FI97385C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 IE IE93891A patent/IE64066B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400543T patent/GR3015390T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU620756B2 (en) | 1992-02-20 |
| EP0448254A2 (en) | 1991-09-25 |
| FI911356A0 (fi) | 1991-03-20 |
| GR3015390T3 (en) | 1995-06-30 |
| IE64066B1 (en) | 1995-07-12 |
| EP0448254B1 (en) | 1995-01-18 |
| DE69106753D1 (de) | 1995-03-02 |
| NZ237466A (en) | 1992-04-28 |
| ZA912063B (en) | 1992-10-28 |
| IL97549A0 (en) | 1992-06-21 |
| NO179680C (no) | 1996-11-27 |
| IE910938A1 (en) | 1991-09-25 |
| DK0448254T3 (da) | 1995-03-20 |
| ATE117299T1 (de) | 1995-02-15 |
| US5089637A (en) | 1992-02-18 |
| PT97070B (pt) | 2001-05-31 |
| KR940005601B1 (ko) | 1994-06-21 |
| PT97070A (pt) | 1991-10-31 |
| HU910939D0 (en) | 1991-10-28 |
| FI97385C (fi) | 1996-12-10 |
| CA2038610A1 (en) | 1991-09-22 |
| JPH04234871A (ja) | 1992-08-24 |
| FI97385B (fi) | 1996-08-30 |
| MY106374A (en) | 1995-05-30 |
| CA2038610C (en) | 1999-03-09 |
| AU7369691A (en) | 1991-11-14 |
| KR910016939A (ko) | 1991-11-05 |
| EP0448254A3 (en) | 1991-12-18 |
| NO911101L (no) | 1991-09-23 |
| DE69106753T2 (de) | 1995-05-18 |
| ES2067148T3 (es) | 1995-03-16 |
| JPH0764838B2 (ja) | 1995-07-12 |
| HUT61603A (en) | 1993-01-28 |
| NO911101D0 (no) | 1991-03-19 |
| FI911356A (fi) | 1991-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474788A (en) | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives | |
| SK329692A3 (en) | Method of production of optic pure esters of (+)-r-2- -phenoxypropione acids | |
| NO179680B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 2R-benzylchroman-6-karbaldehyd | |
| KR100529201B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 및 중간체 | |
| PL164457B1 (pl) | -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL | |
| CN111574440A (zh) | 一种4-三氟甲基烟酸的制备方法 | |
| CA2847985C (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| AU763087B2 (en) | An improved process for the preparation of new antidiabetic agents | |
| JPS6156232B2 (no) | ||
| CN108069901B (zh) | 一种瑞巴派特合成新工艺 | |
| US4837355A (en) | Process for the synthesis of phenoxyalkane derivatives | |
| JPH10226683A (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物 | |
| US4499294A (en) | Process for production of methyl 2-tetradecylgycidate | |
| EP0101004B2 (en) | Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative | |
| JPH0892242A (ja) | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 | |
| EP0211588B1 (en) | Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines | |
| KR100503267B1 (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
| US20240228425A1 (en) | Preparation method of pilocarpine and its intermediate compounds | |
| JPH06192221A (ja) | 光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸の製造方法 | |
| KR860001392B1 (ko) | 2-(2-메틸-3-클로로아닐린)-3-리신니코틴산염(2-(2-methyl-3-chloroaniline)-3-lysine nicotinate)의 제조방법 | |
| JP2002533327A (ja) | ３−（３，４−ジハロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピオン酸のアルキルエステルの中間体としての使用 | |
| JPS5951534B2 (ja) | ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法 | |
| GB2030131A (en) | A process for producing 2-[4-(2- thienylcarbonyl)phenyl] propionic acid | |
| JP2000063356A (ja) | 含フッ素ヘテロ環化合物の製造法および含フッ素ヘテロ環化合物 | |
| CA2410633A1 (en) | Aryloxy ester and acid compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |