KR100529201B1 - 퀴놀린 유도체의 제조방법 및 중간체 - Google Patents

Abstract

알데히드 [2]를 디에틸 시아노메틸 포스포네이트와 반응시켜서 수득할 수 있는 니트릴 [1]을 거치는 제조를 수행하는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 [3]의 제조 방법; 및 그의 중간체 [1].

Description

퀴놀린 유도체의 제조방법 및 중간체 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE THEREFOR}

본 발명은 콜레스테롤 저하제 (HMG-CoA 환원효소 저해제)의 유용한 중간체가 될 수 있는, 화학식 (3)으로 나타내어지는 퀴놀린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 (4)로 나타내어지는 퀴놀린 화합물은 유용한 콜레스테롤 저하제 (HMG-CoA 환원효소 저해제)로서 JP-A-1-279866, EP-A-304063 및 USP 5,011,930에 개시되어 있다.

상기 언급된 특허에서, 화학식 (4)로 나타내어지는 퀴놀린 화합물은, 하기에 나타내어지는 바와 같이 알데히드 화합물 (2)를 α,β-불포화 카르복실산 에스테르 화합물 (5)로 전환시킨 후 알콜 화합물 (6)으로 환원시키고 목적하는 퀴놀린 화합물 (3)으로 산화시켜서 제조한다. 비록 α,β-불포화 카르복실산 에스테르 화합물을 목적하는 퀴놀린 화합물 (3)으로 바로 환원시키는 것이 제조 효율을 향상시키는 것이지만, 그 제어의 어려움이 문제이다.

상기 언급된 문제점을 해결하기 위한 광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 화학식 (2)로 나타내어지는 알데히드 화합물을 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜서 수득되는 니트릴 화합물 (1)을 거쳐 목적하는 퀴놀린 화합물 (3)을 제조하는 1-과정(one-step) 제조 방법을 찾았다.

즉, 본 발명은 화학식 (2)로 나타내어지는 알데히드 화합물을 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜 수득된 니트릴 화합물 (1)을 거쳐 퀴놀린 유도체 (3)을 제조하는 방법 및 그 중간체 (1)에 관한 것이다.

목적하는 퀴놀린 화합물 (3)의 1-과정 제조 방법은 화학식 (2)로 나타내어지는 알데히드 화합물을 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜 수득된 니트릴 화합물 (화학식 (1))을 거쳐 달성할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이제부터 본 발명의 방법을 설명한다.

니트릴 화합물 (1)의 제조

반응에 사용되는 용매로서, 톨루엔이나 자일렌같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란이나 디옥산같은 에테르성 용매 또는 디클로로에탄이나 o-디클로로벤젠같은 할로겐화 용매를 언급할 수 있다.

0.5내지 5몰배, 바람직하게는 0.9내지 1.5몰배의 디에틸시아노메틸포스포네이트가 사용된다.

수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수소화 칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 또는 칼륨 카르보네이트같은 염기가, 용매 및 염기의 종류에 따라, 0.5내지 10몰배의 양으로 사용될 수 있다. 용매로서 톨루엔이 염기인 수산화 나트륨 (수용액)과 함께 쓰이는 경우, Aliquat 336과 같은 상 전이 촉매가 선택적으로 사용될 수 있다.

반응 온도는 -20내지 80℃의 범위, 바람직하게는 20내지 40℃의 범위내이다.

퀴놀린 유도체 (3)의 제조

반응에서 환원제로서 디이소부틸알루미늄 수소화물과 용매로서 톨루엔이나 자일렌같은 방향족 탄화수소를 사용하면 좋은 결과를 얻는다. 디이소부틸알루미늄 수소화물은 0.5내지 5몰배의 양, 바람직하게는 0.9내지 1.5몰배의 양으로 사용하며, 그리고 반응 온도는 -50내지 50℃의 범위내이며, 바람직하게는 -30내지 5℃범위내이다. 용매로서 포름산 중 레이니 니켈과의 환원도 또한 이용가능하다.

이제부터, 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 결코 이러한 구체적 실시예에 제한되는 것은 아니다.

니트릴 화합물 (1)의 제조

톨루엔 960 g 중 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보알데히드 199 g (683 mmol) 용액에, 디에틸시아노메틸포스포네이트 136 g (765 mmol, 1.1 eq.)과 Aliquat 336을 5.5 g (13.6 mmol, 0.02 eq.) 첨가한다.

내부 온도를 25-35℃로 유지하며 교반하면서 20% 수산화 나트륨 수용액 400 g을 0.5-1시간에 걸쳐 적가하고, 반응 용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다.

반응이 완결된 후, 물 200 g을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하며 분리되게 한다. 생성된 유기층을 10% 수산화 나트륨 수용액 400 ml로 세척하고, 염화 나트륨 포화 수용액 400 ml과 혼합하고, 1N 염산 수용액으로 pH 7로 조정하고 그리고 분리되도록 한다. 황산 나트륨 50 g을 첨가한 후, 생성된 유기층을 1시간동안 교반하고나서, 활성탄 5 g과 실리카 겔 20 g과 함께 다시 30분간 교반하고 그리고 셀라이트층 깔대기(celite-layered funnel)를 통해 여과한다.

잔여 양이 약 400 g이 될 때까지 감압하에서 용매를 여액으로부터 증류 제거하고, 그리고 침전된 결정은 원 위치에 가열하여 용융시키고 그리고 헥산 580 g과 함께 30분동안 가열하면서 환류시키고나서, 5℃로 냉각하고 그리고 동일 온도에서 2시간동안 교반한다. 침전된 결정은 여과하여 회수하며, 톨루엔-헥산 (1:5, 중량/중량) 및 헥산으로 세척하고 건조하여, 88% 수율로 융점 176-178℃인 3-{2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴}프로프-2-엔니트릴 189 g을 수득한다.

퀴놀린 유도체 (3)의 제조

톨루엔 1812 ml 중 3-(2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴)프로프-2-엔니트릴 181 g (576 mmol) 용액을 내부 온도 -10℃까지 냉각한다. 내부 온도를 -10내지 -5℃로 유지시키면서 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.02M 톨루엔 용액(663 mmol, 1.15 eq.) 650 ml를 1시간에 걸쳐 적가하고, 그리고 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다.

반응 후, 온도를 -10내지 -5℃로 유지시키면서 에탄올 30.5 g을 적가하고, 그리고 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한다. 온도를 10℃ 또는 그 이하로 유지시키면서 1N 염산 155 ml를 적가하고, 그리고 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 나아가, 온도를 동일 온도로 유지시키면서 35% 염산 9.06 ml를 적가하고, 혼합물을 내부온도 25-30℃로 교반해주고, 그리고 생성된 혼합물은 셀라이트층 깔대기를 통해 여과한다.

1N 염산 725 ml를 첨가한 후, 여액을 30분간 교반하고 분리되게 한다. 유기층을 1N 염산 360 ml 및 염화 나트륨 포화 수용액 545 ml로 세척한다. 모든 수층은 합쳐서 에틸 아세테이트 725 ml로 다시 추출하고, 추출액은 염화 나트륨 포화 수용액 360 ml로 세척하고 상기에 언급된 유기층과 혼합한다. 물 1090 ml를 첨가한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 pH 7까지 조정하고 물 1090 ml 및 염화 나트륨 포화 수용액 1090 ml로 세척한다.

감압하에서 용매를 생성된 용액으로부터 증류 제거하고, 그리고 시클로헥산 360 g 및 n-헥산 720 g을 첨가한다. 혼합물은 30분간 가열하에 환류하고나서, 0-5℃까지 냉각하여주고 2시간동안 동일 온도에서 교반한다. 침전된 결정은 여과하여 회수하고, 시클로헥산-n-헥산(1:2, 중량/중량) 및 n-헥산 으로 세척하고 건조하여 93% 수율로 융점 146-147℃인 3-(2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴)프로프-2-에날 170 g을 수득한다.

Claims (2)

1. 화학식 (1)로 나타내어지는 니트릴 화합물.
2. 화학식 (2)로 나타내어지는 알데히드 화합물을 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜서 수득되는 니트릴 화합물 (1)을 거쳐 퀴놀린 유도체 (3)을 제조하는 방법.