JP4281248B2 - キノリン誘導体の製造法及び中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明はコレステロール低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の有用な中間体となり得る、式［３］で示されるキノリン誘導体、中間体、及びその製造法に関する。
【０００２】
【化４】
【０００３】
【従来の技術】
式［４］で示されるキノリン化合物は特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報、米国特許５０１１９３０号公報に記載されているコレステロール低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）として有用な化合物である。
【０００４】
【化５】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許に記載されているキノリン化合物［４］の製造法は下記に示した如く、アルデヒド化合物［２］をα，β−不飽和カルボン酸エステル化合物［５］に導き、一旦、アルコール化合物［６］に還元した後、目的とするキノリン誘導体［３］に酸化を行なうというものである。α，β−不飽和カルボン酸エステル化合物を還元して、直接目的とするキノリン誘導体［３］が合成できれば効率的だが、その制御は困難であるという課題を有していた。
【０００６】
【化６】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行なったところ、式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られるニトリル化合物［１］を経由すれば、一工程で目的とするキノリン誘導体［３］が得られることを見い出した。
【０００８】
【化７】
【０００９】
即ち、本発明は、下記の要旨を有するものである。
（１）上記式［１］で示されるニトリル化合物。
（２）上記式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られるニトリル化合物［１］をジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元することを特徴とするキノリン誘導体［３］の製造法。
（３）上記式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させることを特徴とするニトリル化合物［１］の製造法。
【００１０】
【発明の効果】
本発明によれば、式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られる、新規化合物であるニトリル化合物（式［１］）を経由すれば、一工程で目的とするキノリン誘導体［３］が得られる。
【００１１】
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
ニトリル化合物［１］の合成反応に使用する溶媒はトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル系の溶媒、ジクロルエタンやｏ−ジクロロベンゼンのようなハロゲン系の溶媒などが挙げられる。
ジエチルシアノメチルホスホネートの使用量は０．５〜５倍モルの範囲、好ましくは０．９〜１．５倍モルの範囲である。
【００１２】
塩基の種類は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどを使用することができる。使用量は使用する溶媒や塩基の種類によって異なるが、０．５〜１０倍モルの範囲である。例えば溶媒がトルエン、塩基が水酸化ナトリウム（水溶液）というような組み合わせの場合には必要に応じてＡｌｉｑｕａｔ３３６などの相間移動触媒を使用することもできる。
【００１３】
反応温度は−２０〜８０℃の範囲、好ましくは２０〜４０℃の範囲である。
キノリン誘導体［３］の合成ジイソブチルアルミニウムヒドリドを還元剤として用い、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を溶媒として反応させるのが良好な結果を与える。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの使用量は０．５〜５倍モルの範囲、好ましくは０．９〜１．５倍モルの範囲であり、反応温度は−５０〜５０℃の範囲、好ましくは−３０〜５℃の範囲である。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００１５】
ニトリル化合物［１］の合成
【化８】
【００１６】
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド１９９ｇ（６８３ｍｍｏｌ）をトルエン９６０ｇに溶解し、ジエチルシアノメチルホスホネート１３６ｇ（７６５ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６ ５．５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ，０．０２当量）を加えた。
【００１７】
撹拌下、２０％水酸化ナトリウム水溶液４００ｇを内温２５〜３５℃を維持しながら、０．５〜１時間かけて滴下した後，同温にて１時間撹拌した。
反応終了後，水２００ｇを加え３０分間撹拌した後，分液した。得られた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌで洗浄し、飽和食塩水４００ｍｌを加え、１規定塩酸水溶液を加えｐＨ７として分液した。得られた有機層に硫酸ナトリウム５０ｇを加え１時間撹拌した後、活性炭５ｇ、シリカゲル２０ｇを加え更に３０分撹拌後、セライトを敷いたロートにてろ過した。
【００１８】
得られたろ液を残量約４００ｇまで減圧下溶媒留去し、そのまま析出した結晶を加熱溶解し、ヘキサン５８０ｇを加え、３０分間加熱還流した後、５℃まで冷却し、同温にて２時間撹拌する．析出した結晶をろ過し、トルエン−ヘキサン（１：５，ｗ／ｗ）及びヘキサンにて洗浄後、乾燥して３−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル｝プロプ−２−エンニトライトを１８９ｇ、収率８８％で得た。融点１７６〜１７８℃。
【００１９】
キノリン誘導体［３］の合成
【化９】
【００２０】
３−｛２−シクロプロピル−４−（フルオロフェニル）−３−キノリル｝プロプ−２−エンニトライト１８１ｇ（５７６ミリモル）をトルエン１８１２ｍｌに溶解させた後、内温−１０℃まで冷却する。ここに１．０２モルの水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液６５０ｍｌ（６６３ミリモル，１．１５当量）を、内温−１０〜−５℃を維持しながら１時間かけて滴下し、同温にて１時間撹拌する。
【００２１】
反応後、エタノール３０．５ｇを−１０〜−５℃を維持しながら滴下し、同温にて３０分撹拌した。１規定塩酸１５５ｍｌを１０℃以下を維持しながら滴下し、同温にて１時間撹拌した後、更に３５％塩酸９．０６ｍｌを同温を維持しながら滴下し、内温２５〜３０℃にて１時間撹拌した。これをセライトを敷いたロートにてろ過した。
得られたろ液に、１規定塩酸７２５ｍｌを加え、３０分撹拌後分液し、有機層を１規定塩酸３６０ｍｌ、飽和食塩水５４５ｍｌで洗浄する。水層を全て合わせた後、酢酸エチル７２５ｍｌで再抽出し、飽和食塩水３６０ｍｌで洗浄して前述の有機層と合わせた。これに水１０９０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水にてｐＨ７とし、水１０９０ｍｌ、飽和食塩水１０９０ｍｌで洗浄した。
【００２２】
得られた溶液を減圧下溶媒留去し、シクロヘキサンを３６０ｇ、ノルマルヘキサン７２０ｇを加えた。これを３０分間加熱還流後、０〜５℃まで冷却し、同温にて２時間撹拌し、析出した結晶をろ過し、シクロヘキサン−ノルマルヘキサン（１：２，ｗ／ｗ）、ノルマルヘキサンにて洗浄後、乾燥し、３−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル）プロプ−２−エナールを１７０ｇ収率９３％で得た。
融点：１４６〜１４７℃
【発明が属する技術分野】
本発明はコレステロール低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の有用な中間体となり得る、式［３］で示されるキノリン誘導体、中間体、及びその製造法に関する。
【０００２】
【化４】
【従来の技術】
式［４］で示されるキノリン化合物は特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報、米国特許５０１１９３０号公報に記載されているコレステロール低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）として有用な化合物である。
【０００４】
【化５】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許に記載されているキノリン化合物［４］の製造法は下記に示した如く、アルデヒド化合物［２］をα，β−不飽和カルボン酸エステル化合物［５］に導き、一旦、アルコール化合物［６］に還元した後、目的とするキノリン誘導体［３］に酸化を行なうというものである。α，β−不飽和カルボン酸エステル化合物を還元して、直接目的とするキノリン誘導体［３］が合成できれば効率的だが、その制御は困難であるという課題を有していた。
【０００６】
【化６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行なったところ、式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られるニトリル化合物［１］を経由すれば、一工程で目的とするキノリン誘導体［３］が得られることを見い出した。
【０００８】
【化７】
即ち、本発明は、下記の要旨を有するものである。
（１）上記式［１］で示されるニトリル化合物。
（２）上記式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られるニトリル化合物［１］をジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元することを特徴とするキノリン誘導体［３］の製造法。
（３）上記式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させることを特徴とするニトリル化合物［１］の製造法。
【００１０】
【発明の効果】
本発明によれば、式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られる、新規化合物であるニトリル化合物（式［１］）を経由すれば、一工程で目的とするキノリン誘導体［３］が得られる。
【００１１】
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
ニトリル化合物［１］の合成反応に使用する溶媒はトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル系の溶媒、ジクロルエタンやｏ−ジクロロベンゼンのようなハロゲン系の溶媒などが挙げられる。
ジエチルシアノメチルホスホネートの使用量は０．５〜５倍モルの範囲、好ましくは０．９〜１．５倍モルの範囲である。
【００１２】
塩基の種類は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどを使用することができる。使用量は使用する溶媒や塩基の種類によって異なるが、０．５〜１０倍モルの範囲である。例えば溶媒がトルエン、塩基が水酸化ナトリウム（水溶液）というような組み合わせの場合には必要に応じてＡｌｉｑｕａｔ３３６などの相間移動触媒を使用することもできる。
【００１３】
反応温度は−２０〜８０℃の範囲、好ましくは２０〜４０℃の範囲である。
キノリン誘導体［３］の合成ジイソブチルアルミニウムヒドリドを還元剤として用い、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を溶媒として反応させるのが良好な結果を与える。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの使用量は０．５〜５倍モルの範囲、好ましくは０．９〜１．５倍モルの範囲であり、反応温度は−５０〜５０℃の範囲、好ましくは−３０〜５℃の範囲である。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００１５】
ニトリル化合物［１］の合成
【化８】
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド１９９ｇ（６８３ｍｍｏｌ）をトルエン９６０ｇに溶解し、ジエチルシアノメチルホスホネート１３６ｇ（７６５ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６ ５．５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ，０．０２当量）を加えた。
【００１７】
撹拌下、２０％水酸化ナトリウム水溶液４００ｇを内温２５〜３５℃を維持しながら、０．５〜１時間かけて滴下した後，同温にて１時間撹拌した。
反応終了後，水２００ｇを加え３０分間撹拌した後，分液した。得られた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌで洗浄し、飽和食塩水４００ｍｌを加え、１規定塩酸水溶液を加えｐＨ７として分液した。得られた有機層に硫酸ナトリウム５０ｇを加え１時間撹拌した後、活性炭５ｇ、シリカゲル２０ｇを加え更に３０分撹拌後、セライトを敷いたロートにてろ過した。
【００１８】
得られたろ液を残量約４００ｇまで減圧下溶媒留去し、そのまま析出した結晶を加熱溶解し、ヘキサン５８０ｇを加え、３０分間加熱還流した後、５℃まで冷却し、同温にて２時間撹拌する．析出した結晶をろ過し、トルエン−ヘキサン（１：５，ｗ／ｗ）及びヘキサンにて洗浄後、乾燥して３−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル｝プロプ−２−エンニトライトを１８９ｇ、収率８８％で得た。融点１７６〜１７８℃。
【００１９】
キノリン誘導体［３］の合成
【化９】
３−｛２−シクロプロピル−４−（フルオロフェニル）−３−キノリル｝プロプ−２−エンニトライト１８１ｇ（５７６ミリモル）をトルエン１８１２ｍｌに溶解させた後、内温−１０℃まで冷却する。ここに１．０２モルの水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液６５０ｍｌ（６６３ミリモル，１．１５当量）を、内温−１０〜−５℃を維持しながら１時間かけて滴下し、同温にて１時間撹拌する。
【００２１】
反応後、エタノール３０．５ｇを−１０〜−５℃を維持しながら滴下し、同温にて３０分撹拌した。１規定塩酸１５５ｍｌを１０℃以下を維持しながら滴下し、同温にて１時間撹拌した後、更に３５％塩酸９．０６ｍｌを同温を維持しながら滴下し、内温２５〜３０℃にて１時間撹拌した。これをセライトを敷いたロートにてろ過した。
得られたろ液に、１規定塩酸７２５ｍｌを加え、３０分撹拌後分液し、有機層を１規定塩酸３６０ｍｌ、飽和食塩水５４５ｍｌで洗浄する。水層を全て合わせた後、酢酸エチル７２５ｍｌで再抽出し、飽和食塩水３６０ｍｌで洗浄して前述の有機層と合わせた。これに水１０９０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水にてｐＨ７とし、水１０９０ｍｌ、飽和食塩水１０９０ｍｌで洗浄した。
【００２２】
得られた溶液を減圧下溶媒留去し、シクロヘキサンを３６０ｇ、ノルマルヘキサン７２０ｇを加えた。これを３０分間加熱還流後、０〜５℃まで冷却し、同温にて２時間撹拌し、析出した結晶をろ過し、シクロヘキサン−ノルマルヘキサン（１：２，ｗ／ｗ）、ノルマルヘキサンにて洗浄後、乾燥し、３−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル）プロプ−２−エナールを１７０ｇ収率９３％で得た。
融点：１４６〜１４７℃
Claims (3)
- 式［１］で示されるニトリル化合物。
- 式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させて得られるニトリル化合物［１］をジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元することを特徴とするキノリン誘導体［３］の製造法。
- 式［２］で示されるアルデヒド化合物にジエチルシアノメチルホスホネートを反応させることを特徴とするニトリル化合物［１］の製造法。
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