CN1107670C - 喹啉衍生物的制备方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应所得的腈化合物(1)得到喹啉衍生物(3)的制备方法及其中间体(1)。

Description

喹啉衍生物的制备方法及中间体
技术领域
本发明涉及可作为降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)有用中间体的式(3)所示喹啉衍生物的制备方法。
Figure C9980900300031
背景技术
式(4)所示喹啉化合物是特开平1-279866号公报、欧洲专利公开304063号公报、美国专利5011930号公报中记载的作为降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)有用的化合物。
上述专利中记载的喹啉化合物(4)的制备方法如下所示，将醛化合物(2)转化为α，β-不饱和羧酸酯化合物(5)，再还原成醇化合物(6)后，氧化成目的喹啉衍生物(3)。将α，β-不饱和羧酸酯化合物还原，直接合成目的喹啉衍生物(3)虽然效率高，但其控制有困难。
发明的揭示
为了解决上述问题，本发明者进行了锐意研究，发现经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应得到的腈化合物(1)可一步得到目的喹啉衍生物(3)。
即，本发明涉及经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应所得的腈化合物(1)得到喹啉衍生物(3)的制备方法及其中间体(1)。
经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应得到的腈化合物(式(1))可一步得到目的喹啉衍生物(3)。
实施发明的最佳状态
以下，对本发明化合物的制备方法加以说明。
腈化合物(1)的合成
反应中使用的溶剂可列举甲苯、二甲苯等芳族烃、四氢呋喃、二噁烷等醚溶剂、二氯乙烷、邻二氯苯等卤系溶剂。
氰基甲基膦酸二乙酯的用量在0.5-5倍摩尔范围内，较佳为0.9-1.5倍范围。
碱的种类可使用氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾等。使用量随使用的溶剂和碱的种类而异，但在0.5-10倍摩尔范围内。例如，溶剂为甲苯、碱为氢氧化钠(水溶液)的组合情况下，必要时也可使用Aliquat 336等相转移催化剂。
反应温度在-20-80℃范围内，较佳为20-40℃范围。
喹啉衍生物(3)的合成
用氢化二异丁基铝作为还原剂，甲苯、二甲苯等芳族烃作为溶剂，进行反应，得到良好结果。氢化二异丁基铝的用量为0.5-5倍摩尔的范围，较佳为0.9-1.5倍摩尔的范围；反应温度在-50-50℃范围内，较佳为-30-5℃范围。也可考虑以甲酸为溶剂，用阮内镍进行还原反应。
实施例
以下，列举实施例对本发明作详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
腈化合物(1)的合成
Figure C9980900300051
将2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛199g(683mmol)溶于960g甲苯中，加入氰基甲基膦酸二乙酯136g(765mmol，1.1当量)、Aliquat 3365.5g(13.6mmol，0.02当量)。
搅拌下，内温维持25-35℃，经0.5-1小时滴加20％氢氧化钠水溶液400g，在同样温度下搅拌1小时。
反应结束后，加水200g，搅拌30分钟后分层。所得有机层用10％氢氧化钠水溶液400ml洗涤，加入400ml饱和食盐水，加1N盐酸水溶液调节为pH7，分层。在所得有机层中加入硫酸钠50g，搅拌1小时后，加活性炭5g、硅胶20g，再搅拌30分钟后，用铺有celite的漏斗过滤。
所得滤液减压蒸去溶剂至残量为400g，将析出的结晶原地加热溶解，加入己烷580g，加热回流30分钟后，冷却至5℃，在同一温度下搅拌2小时，将析出的结晶过滤，用甲苯-己烷(1∶5，w/w)和己烷洗涤后，干燥，得到3-{2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基}丙-2-烯腈189g，收率88％，熔点176-178℃。
喹啉衍生物(3)的合成
将3-{2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基}丙-2-烯腈181g(576mmol)溶于1812ml甲苯中，冷却至内温-10℃。维持内温-10℃至-5℃的情况下，经1小时向其中滴加1.02摩尔氢化二异丁基铝甲苯溶液650ml(663mmol，1.15当量)，在同样温度下搅拌1小时。
反应后，于维持-10℃至-5℃的情况下滴加乙醇30.5g，在同样温度下搅拌30分钟。维持10℃以下，滴加1N盐酸155ml，在同样温度下搅拌1小时后，在维持同样温度下再滴加35％盐酸9.06ml，于内温25-30℃搅拌1小时。将其用铺有celite的漏斗过滤。
在所得滤液中加入1N盐酸725ml，搅拌30分钟后分层，有机层用1N盐酸360ml、饱和食盐水545ml洗涤。水层全部合并后，用乙酸乙酯725ml再萃取，用饱和食盐水360ml洗涤，与前述有机层合并。在其中加水1090ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调节为pH7，用水1090ml、饱和食盐水1090ml洗涤。
所得溶液减压蒸去溶剂，加入环己烷360g、正己烷720g。将其加热回流30分钟后，冷却至0-5℃，在同样温度下搅拌2小时，将析出的结晶过滤，用环己烷-正己烷(1∶2，w/w)、正己烷洗涤后，干燥，得到3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)丙-2-烯醛170g，收率93％。
熔点：146-147℃。

Claims (2)

1.式(1)所示腈化合物。
Figure C9980900300021
2.喹啉衍生物(3)的制备方法，其步骤包括：
醛化合物(2)与0.5-5倍摩尔的氰基甲基膦酸二乙酯在溶剂中，在碱存在下，在-20℃-80℃反应，生成权利要求1所述腈化合物(1)，所述溶剂选自芳族烃，醚溶剂或卤系溶剂；
然后，在-50℃-50℃，在芳族溶剂中，用0.5-5倍摩尔氢化二异丁基铝，或在甲酸溶剂中，用阮内镍还原腈化合物(1)
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508949A (zh) * 2013-10-22 2014-01-15 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4496585B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造方法
JP4496586B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体
JP4496584B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造法
ATE366239T1 (de) * 2000-01-24 2007-07-15 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur herstellung von quinolylpropenal
JP4867071B2 (ja) * 2000-02-21 2012-02-01 日産化学工業株式会社 キノリン誘導体の製造方法
AU2001232342A1 (en) 2000-02-21 2001-08-27 Kuraray Co. Ltd. Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof
JPWO2002030425A1 (ja) * 2000-10-12 2004-02-19 日産化学工業株式会社 糖尿病合併症予防・治療剤
JP2002155056A (ja) * 2000-11-17 2002-05-28 Ube Ind Ltd キノリルアクリロニトリル誘導体の製法
TWI309644B (zh) 2001-02-14 2009-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd
JP4590749B2 (ja) * 2001-02-14 2010-12-01 宇部興産株式会社 キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
CA2513837A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Paul Adriaan Van Der Schaaf Crystalline forms of pitavastatin calcium
WO2007125547A2 (en) 2006-05-03 2007-11-08 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8404841B2 (en) 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
JP2013516459A (ja) 2010-01-20 2013-05-13 カディラ・ヘルスケア・リミテッド ピタバスタチン及び医薬として許容可能なそれらの塩の製造方法
US9034901B2 (en) 2010-08-25 2015-05-19 Cadila Healthcare Limited Pitavastatin calcium and process for its preparation
EP3166929A1 (en) 2014-07-09 2017-05-17 Lupin Limited Polymorphic forms of pitavastatin sodium

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6329540B2 (zh) * 1981-07-17 1988-06-14 Olympus Optical Co
DE3905908A1 (de) * 1989-02-25 1990-09-06 Bayer Ag Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5011930A (en) * 1987-08-20 1991-04-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5854259A (en) 1987-08-20 1998-12-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones
US5185328A (en) 1987-08-20 1993-02-09 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones useful for treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia or atherosclerosis
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
JP3130342B2 (ja) 1991-10-04 2001-01-31 日産化学工業株式会社 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
WO1995023125A1 (fr) 1994-02-25 1995-08-31 Daicel Chemical Industries, Ltd. Procede de production de compose de mevalonolactone optiquement actif

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6329540B2 (zh) * 1981-07-17 1988-06-14 Olympus Optical Co
US5011930A (en) * 1987-08-20 1991-04-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones
DE3905908A1 (de) * 1989-02-25 1990-09-06 Bayer Ag Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508949A (zh) * 2013-10-22 2014-01-15 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法
CN103508949B (zh) * 2013-10-22 2015-12-09 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法

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EP1099694A1 (en) 2001-05-16
CA2338334A1 (en) 2000-02-03
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ZA200100525B (en) 2001-08-01
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NO20010357D0 (no) 2001-01-22
EP1099694A4 (en) 2002-08-14
DE69926760D1 (de) 2005-09-22
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NO20010357L (no) 2001-01-22
US6335449B1 (en) 2002-01-01
WO2000005213A1 (fr) 2000-02-03
CN1310711A (zh) 2001-08-29
JP4281248B2 (ja) 2009-06-17
KR100529201B1 (ko) 2005-11-17
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DK1099694T3 (da) 2005-09-19
EP1099694B1 (en) 2005-08-17
DE69926760T2 (de) 2006-01-19
NZ509401A (en) 2002-08-28
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KR20010070987A (ko) 2001-07-28
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CA2338334C (en) 2008-07-15
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