CN117700332A - 盐酸文拉法辛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸文拉法辛的合成方法，包括如下步骤：溴代环己烷与金属镁反应得到的格氏试剂与丙烯醛反应，得到化合物‑1；化合物‑1与甲基磺酰氯反应，得到化合物‑2；化合物‑2在三乙胺的作用下，得到化合物‑3；化合物‑3在氢氧化钠存在下，与双氧水和乙酸酐反应，得到化合物‑4；化合物‑4先用臭氧氧化，再用硼氢化钠还原，得到化合物‑5；化合物‑5先与甲基磺酰氯反应，再与二甲胺反应，得到化合物‑6；对溴苯甲醚与金属镁反应得到的格氏试剂与化合物‑6反应，得到化合物‑7；化合物‑7与氯化氢成盐得到盐酸文拉法辛。本发明所用原料廉价易得，总摩尔收率为67.98％，生产出来的盐酸文拉法辛纯度为99.5％以上，产品收率高、成本低、质量较好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明是关于药物合成技术领域，特别是关于一种盐酸文拉法辛的合成方法。
背景技术
盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)化学名为(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-(甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，商品名Effexor，是Wyeth-Ayerst公司开发的新一代抗抑郁药。它不同于其他抗抑郁药，具有独特的化学结构和神经药理学作用，通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，对单胺氧化酶、组胺及α1-NA受体等无抑制作用，不良反应少。临床主治各类抑郁症，临床试验表明盐酸文拉法辛起效快，副作用小，对老年性抑郁症的治疗作用与年轻患者效果相似，长期使用安全有效。
文献J.Med.Chem.1990,33(10):2899-2905报道的合成工艺以对甲氧基苯乙腈与环己酮为起始物料，经缩合反应、还原反应、甲基化反应得到文拉法辛盐酸盐，收率为37.8％。该方法反应条件苛刻，对设备要求高，并且收率较低。
欧洲专利EP00945958公开的合成工艺是以4-甲氧基苯乙酸为起始物料，经酯化反应、Claisen缩合反应、胺化反应、催化氢化反应、格式反应得到盐酸文拉法辛，收率为38％。该方法催化氢化需要使用高压釜，设备投资大，并且收率低，不适合工业化生产。
另外，美国专利US4535186和文献An Improved and Impurity-Free Large-ScaleSynthesis ofVenlafaxine Hydrochloride,Org.Process Res.Dev.2011,15,1392.均公开了以甲氧基苯乙腈与环己酮为原料，合成盐酸文拉法辛的方法。但这类方法生产成本高，氰基的加氢还原使用高压氢化釜氢化，这类高压氢化工艺的危险性较高。
综上所述，已公开的合成方法均存在收率低、成本高的缺点，很多工艺路线还涉及高压氢化这类危险性较高的反应。因此，开发一条起始物料廉价易得、反应收率高、成本较低、适合于工业化大生产的盐酸文拉法辛的合成路线很有意义。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种起始物料廉价易得、反应收率高、成本较低、适合于工业化大生产的盐酸文拉法辛的合成方法。
为实现上述目的，本发明的实施例提供了文拉法辛的合成方法，包括如下步骤：步骤(a)：溴代环己烷与金属镁反应，得到第一格氏试剂，再在碘化亚铜存在下与丙烯醛反应得到化合物-1；步骤(b)：化合物-1在三乙胺的存在下与甲基磺酰氯反应，得到化合物-2；化合物-2在三乙胺的作用下，得到化合物-3；化合物-3在氢氧化钠存在下，与双氧水和乙酸酐反应，得到化合物-4；化合物-4先用臭氧氧化，再用硼氢化钠还原，得到化合物-5；步骤(c)：化合物-5先在三乙胺的存在下与甲基磺酰氯反应，再与二甲胺反应，得到化合物-6；步骤(d)：对溴苯甲醚与金属镁反应，得到第二格氏试剂，再在碘化亚铜存在下与化合物-6反应得到化合物-7，化合物-7与氯化氢成盐得到盐酸文拉法辛。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(a)化合物-1的合成中，反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为与水不相混溶的乙醚或甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚；溴代环己烷与镁的摩尔比为1.0：(1.0～1.06)；溴代环己烷与镁生成第一格氏试剂的反应温度为回流；碘化亚铜的用量为溴代环己烷的5％～15％，摩尔百分数；溴代环己烷与丙烯醛的摩尔比为1.0：(1.0～1.1)；第一格氏试剂与丙烯醛的反应温度为先是-20～-10℃，再升温至20～30℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(b)化合物-2的合成中，化合物-1与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1.0：(1.0～1.1)：(1.0～1.1)；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；反应温度为0～5℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(b)化合物-3的合成中，三乙胺与化合物-1的摩尔比为(1.0～1.1)：1.0；反应温度为20～30℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，骤(b)化合物-4的合成中，氢氧化钠与化合物-1的摩尔比为1.0：1.0；所述双氧水为50％双氧水，50％双氧水、乙酸酐与化合物-1的摩尔比为(1.1～1.2)：(0.55～0.6)：1.0；反应温度为0～5℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(b)化合物-5的合成中，臭氧氧化反应中还需加入溶剂甲醇，甲醇的重量为化合物-1的0.8～1.2倍；臭氧氧化反应的温度为-60～-50℃；还原反应中硼氢化钠与化合物-1的摩尔比为(1.3～1.7)：1.0，还原反应的温度先是-60～-50℃，再升温至-15～-10℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(c)化合物-6的合成中，化合物-5与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1.0：(1.0～1.1)：(1.0～1.1)；反应在第一反应溶剂中进行，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；反应温度为0～5℃；与二甲胺反应使用的是40％二甲胺水溶液，二甲胺与化合物-5的摩尔比为(2.5～3.5)：1.0；与二甲胺反应的温度先是0～5℃，再升温至20～30℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，骤(d)化合物-7的合成中，反应在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为与水不相混溶的乙醚或甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚；化合物-6与对溴苯甲醚和镁的摩尔比为1.0：(1.1～1.3)：(1.4～1.6)；对溴苯甲醚与镁生成第二格式试剂的反应温度为回流；碘化亚铜的量为化合物-6的5％～15％，摩尔百分数；第二格式试剂与化合物-6的反应温度为-40～-30℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(d)盐酸文拉法辛的合成中，反应在第三反应溶剂中进行，所述第三反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；通入干燥的氯化氢气体使反应液pH值在4.0～5.0之间；反应温度为20～30℃。
在本发明的一个或多个实施方式中，在步骤(b)化合物-4的合成中，所述氢氧化钠为球状氢氧化钠。
有益效果：
目前盐酸文拉法辛的合成方法均存在收率低、成本高的缺点，很多工艺路线还涉及高压氢化这类危险性较高的反应。本发明提供的合成路线起始物料廉价易得、反应收率高、成本较低、适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
更具体地为解决上述技术问题，本发明提供的一个技术方案是：提供一种盐酸文拉法辛的合成方法，可以包括如下步骤：
步骤(a)：溴代环己烷与金属镁反应，得到第一格氏试剂，再在碘化亚铜存在下与丙烯醛反应得到化合物-1。反应方程式为：
步骤(b)：化合物-1在三乙胺的存在下与甲基磺酰氯反应，得到化合物-2；化合物-2在三乙胺的作用下，得到化合物-3；化合物-3在氢氧化钠存在下，与双氧水和乙酸酐反应，得到化合物-4；化合物-4先用臭氧氧化，再用硼氢化钠还原，得到化合物-5。反应方程式为：
步骤(c)：化合物-5先在三乙胺的存在下与甲基磺酰氯反应，再与二甲胺反应，得到化合物-6。反应方程式为：
步骤(d)：对溴苯甲醚与金属镁反应，得到第二格氏试剂，再在碘化亚铜存在下与化合物-6反应得到化合物-7，化合物-7与氯化氢成盐得到盐酸文拉法辛。反应方程式为：
实施例1：化合物-1的制备
在干燥的3000ml四口烧瓶中安装机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和球形冷凝管，反应装置用氮气置换3次。向四口烧瓶中加入镁屑(12.52g，0.515mol)、干燥的甲基叔丁基醚(163.06g)。恒压滴液漏斗中加入溴代环己烷(81.53g，0.5mol)的甲基叔丁基醚(489.18g)溶液。恒压滴液漏斗上通过软管连接氮气钢瓶，通过氮气钢瓶的减压阀调节流速，向反应装置内微微吹入氮气并从球形冷凝管排出。开启机械搅拌，搅拌升温至回流。通过恒压滴液漏斗，先滴加约10％的溴代环己烷的甲基叔丁基醚溶液，引发剧烈回流后，再滴加剩余的溴代环己烷的甲基叔丁基醚溶液，滴加时间约2小时，滴毕，继续回流2小时。保持向反应装置内吹扫氮气，降温至-20～-10℃，加入碘化亚铜(9.52g，0.05mol)，搅拌10分钟。在另一个恒压滴液漏斗中加入丙烯醛(29.43g，0.525mol)的甲基叔丁基醚(652.24g)溶液，将该恒压滴液漏斗迅速替换用于滴加溴代环己烷的甲基叔丁基醚溶液的恒压滴液漏斗，安装完毕后，该恒压滴液漏斗上通过软管连接氮气钢瓶，通过氮气钢瓶的减压阀调节流速，向反应装置内微微吹入氮气并从球形冷凝管排出。控温-20～-10℃，滴加丙烯醛的甲基叔丁基醚溶液，滴加时间约2小时，滴毕，缓慢升温至室温20～30℃，耗时约1小时，在20～30℃下继续搅拌30分钟。在烧杯中配制12％盐酸水溶液(326.12g)，将该盐酸溶液转移至空的恒压滴液漏斗中，撤去氮气保护，在20～30℃下滴加该12％盐酸水溶液，滴加时间约1小时，滴毕，继续搅拌30分钟，再静置30分钟，分层，取上层有机层。向有机层中滴加5％碳酸钠水溶液，调节pH值至6.0～8.0，pH值调节到位后，静置30分钟，分层，取上层有机层。向有机层中加入10％氯化钠溶液(326.12g)，搅拌30分钟，再静置30分钟，分层，取上层有机层。向有机层中加入无水硫酸镁(8.15g)，搅拌30分钟，再加入活性炭(8.15g)，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用81.53g甲基叔丁基醚淋洗，合并滤液和洗液，先常压蒸馏溶剂甲基叔丁基醚，温度逐步升温至60℃至无溶剂馏出后，在60℃下，利用水泵减压(真空度为-0.09～-0.1MPa)蒸馏残留甲基叔丁基醚，无液体馏出后，继续减压脱气15分钟，得到化合物-1(微黄色油状液体)，取样进行GC分析，纯度为98.21％，重量为67.35g，摩尔收率为96.06％。
实施例2：化合物-5的制备
在1000ml四口烧瓶中安装机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗。向四口烧瓶中加入化合物-1(70.11g，0.5mol)、二氯甲烷(350.55g)和三乙胺(53.12g，0.525mol)，搅拌降温至0～5℃。向恒压滴液漏斗中加入甲基磺酰氯(60.14g，0.525mol)，控温0～5℃滴加甲基磺酰氯，耗时约1小时，滴毕，控温0～5℃搅拌20分钟，取样GC分析，化合物-2残留小于1％，反应毕。升温至20～30℃，向另一个恒压滴液漏斗中加入三乙胺(53.12g，0.525mol)，控温20～30℃滴加三乙胺，耗时约1小时，滴毕，控温20～30℃搅拌3小时，取样GC分析，化合物-2残留小于1％，反应毕。
加入10％氯化钠水溶液(350.55g)，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，取含有化合物-3的下层有机层，转移至1000ml四口烧瓶中，安装机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗，搅拌降温至0～5℃。向该四口烧瓶中加入球状氢氧化钠(20.0g，0.5mol)、50％双氧水(39.11g，0.575mol)，向恒压滴液漏斗中加入乙酸酐(29.35g，0.2875mol)，控温0～5℃滴加乙酸酐，耗时约1小时，滴毕，控温0～5℃搅拌3小时，取样GC分析，化合物-3残留小于1％，反应毕。加入预先冷却至0～5℃的水(350.55g)，搅拌10分钟，静置30分钟，分层，取下层有机层，升温至20～30℃，向有机层中滴加5％碳酸钠水溶液，调节pH值至6.0～8.0，pH值到位后，加入5％亚硫酸钠水溶液(70.11g)，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，取下层有机层，加入10％氯化钠水溶液(70.11g)，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，取下层有机层，加入无水硫酸镁(7.011g)，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷(70.11g)淋洗，合并滤液和洗液，得到含有化合物-4的二氯甲烷溶液。
将含有化合物-4的二氯甲烷溶液转移至1000ml四口烧瓶中，安装机械搅拌、温度计，在四口烧瓶的两个口中分别插入玻璃管，进气玻璃管应在液面以下，出气玻璃管应在液面以上。向该四口烧瓶中加入甲醇(70.11g)，利用液氮降温至-60～-50℃，利用臭氧机制备臭氧，在-60～-50℃下，通过进气玻璃管向反应液中通入臭氧，直至反应液变为深蓝色，停止通臭氧，搅拌30分钟，利用氮气钢瓶提供氮气，在-60～-50℃下，通过进气玻璃管向反应液中通入氮气以赶走反应液中的臭氧，用水湿润的淀粉碘化钾试纸检测出气玻璃管的尾气，当不变色时，继续通入氮气5分钟，5分钟后，停止通氮气。在-60～-50℃下，分批加入硼氢化钠(28.37g，0.75mol)，耗时约30分钟，加毕，控温-60～-50℃搅拌30分钟，缓慢升温至-15～-10℃，耗时约1小时，控温-15～-10℃再搅拌1小时，取样GC分析，化合物-4残留小于1％，反应毕。
加入10％氯化钠水溶液(210.33g)，搅拌15分钟，静置30分钟，分层，分出上层水层(水层-①)和下层有机层(有机层-①)。
向水层-①中加入二氯甲烷(70.11g)，搅拌15分钟，静置30分钟，分层，分出上层水层(水层-②)和下层有机层(有机层-②)。
向水层-②中加入二氯甲烷(70.11g)，搅拌15分钟，静置30分钟，分层，分出下层有机层(有机层-③)，水层弃去。
合并有机层-①+②+③，加入无水硫酸镁(14.02g)，搅拌30分钟，再加入活性炭(14.02g)，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷(140.22g)淋洗，合并滤液和洗液，得到含有化合物-5的二氯甲烷溶液。
先常压蒸馏溶剂二氯甲烷，温度逐步升温至50℃至无溶剂馏出后，在50℃下，利用水泵减压(真空度为-0.09～-0.1MPa)蒸馏残留二氯甲烷，无液体馏出后，继续减压脱气15分钟，得到化合物-5(微黄色油状液体)，取样进行GC分析，纯度为97.69％，重量为65.80g，摩尔收率为92.55％。
实施例3：化合物-6的制备
在1000ml四口烧瓶中安装机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗。向四口烧瓶中加入化合物-5(71.1g，0.5mol)、二氯甲烷(355.5g)和三乙胺(53.12g，0.525mol)，搅拌降温至0～5℃。向恒压滴液漏斗中加入甲基磺酰氯(60.14g，0.525mol)，控温0～5℃滴加甲基磺酰氯，耗时约1小时，滴毕，控温0～5℃搅拌20分钟，取样GC分析，化合物-5残留小于1％，反应毕。加入10％氯化钠水溶液(355.5g)，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，上层水层弃去，取下层有机层，转移至1000ml四口烧瓶中，安装机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗，搅拌降温至0～5℃。向恒压滴液漏斗中加入40％二甲胺水溶液(169.07g，1.5mol)，控温0～5℃滴加40％二甲胺水溶液，耗时约1小时，滴毕，升温至20～30℃，耗时约2小时，控温20～30℃搅拌反应10小时，分层，上层水层弃去，取下层有机层，向有机层中加入10％氯化钠水溶液(355.5g)，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，上层水层弃去，取下层有机层，向有机层中加入无水硫酸镁(7.11g)，搅拌30分钟，再加入活性炭(7.11g)，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷(71.1g)淋洗，合并滤液和洗液，得到含有化合物-6的二氯甲烷溶液。先常压蒸馏溶剂二氯甲烷，温度逐步升温至50℃至无溶剂馏出后，在50℃下，利用水泵减压(真空度为-0.09～-0.1MPa)蒸馏残留二氯甲烷，无液体馏出后，继续减压脱气15分钟，得到化合物-6(棕黄色油状液体)，取样进行GC分析，纯度为95.39％，重量为81.79g，摩尔收率为96.64％。
实施例4：盐酸文拉法辛的制备
在干燥的3000ml四口烧瓶中安装机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和球形冷凝管，反应装置用氮气置换3次。向四口烧瓶中加入镁屑(18.23g，0.75mol)、干燥的甲基叔丁基醚(169.26g)。恒压滴液漏斗中加入对溴苯甲醚(112.22g，0.6mol)的甲基叔丁基醚(507.78g)溶液。恒压滴液漏斗上通过软管连接氮气钢瓶，通过氮气钢瓶的减压阀调节流速，向反应装置内微微吹入氮气并从球形冷凝管排出。开启机械搅拌，搅拌升温至回流。通过恒压滴液漏斗，先滴加约10％的对溴苯甲醚的甲基叔丁基醚溶液，引发剧烈回流后，再滴加剩余的对溴苯甲醚的甲基叔丁基醚溶液，滴加时间约2小时，滴毕，继续回流2小时。保持向反应装置内吹扫氮气，降温至20～30℃，加入碘化亚铜(9.52g，0.05mol)，搅拌30分钟，再降温至-40～-30℃。在另一个恒压滴液漏斗中加入化合物-6(84.63g，0.5mol)的甲基叔丁基醚(677.04g)溶液，将该恒压滴液漏斗迅速替换用于滴加对溴苯甲醚的甲基叔丁基醚溶液的恒压滴液漏斗，安装完毕后，该恒压滴液漏斗上通过软管连接氮气钢瓶，通过氮气钢瓶的减压阀调节流速，向反应装置内微微吹入氮气并从球形冷凝管排出。控温-40～-30℃，滴加化合物-6的甲基叔丁基醚溶液，滴加时间约4小时，滴毕，控温-40～-30℃，搅拌反应10小时，取样，GC分析化合物-6小于1％，反应毕。
撤去氮气保护，控制不超过30℃，滴加10％盐酸水溶液，调节pH值至3.0～3.5，pH值到位后，控温20～30℃，继续搅拌1小时，再静置30分钟，分层，取下层水层，有机层弃去。
室温下，向水层中加入二氯甲烷(677.04g)，搅拌5分钟，滴加20％氨水调节pH值至8.0～9.0，pH值到位后，继续搅拌1小时，再静置30分钟，分层，取下层有机层，水层弃去。
向有机层中加入无水硫酸镁(8.46g)，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷(84.63g)淋洗，合并滤液和洗液，得到含有化合物-7的二氯甲烷溶液。常压蒸馏溶剂二氯甲烷，温度逐步升温至50℃至无溶剂馏出后，降温至20～30℃，加入二氯甲烷(677.04g)，再加入活性炭(8.46g)，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷(84.63g)淋洗，合并滤液和洗液，在20～30℃下缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至反应液pH值在4.0～5.0之间，pH值到位后，继续搅拌1.5小时。抽滤，滤饼用二氯甲烷(84.63g)淋洗，得到盐酸文拉法辛湿品，40～45℃真空干燥4～5小时，得到白色固体124.16g，摩尔收率为79.12％，HPLC纯度为99.77％。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(a)：溴代环己烷与金属镁反应，得到第一格氏试剂，再在碘化亚铜存在下与丙烯醛反应得到化合物-1；
步骤(b)：化合物-1在三乙胺的存在下与甲基磺酰氯反应，得到化合物-2；化合物-2在三乙胺的作用下，得到化合物-3；化合物-3在氢氧化钠存在下，与双氧水和乙酸酐反应，得到化合物-4；化合物-4先用臭氧氧化，再用硼氢化钠还原，得到化合物-5；
步骤(c)：化合物-5先在三乙胺的存在下与甲基磺酰氯反应，再与二甲胺反应，得到化合物-6；
步骤(d)：对溴苯甲醚与金属镁反应，得到第二格氏试剂，再在碘化亚铜存在下与化合物-6反应得到化合物-7，化合物-7与氯化氢成盐得到盐酸文拉法辛。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(a)化合物-1的合成中，反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为与水不相混溶的乙醚或甲基叔丁基醚；溴代环己烷与镁的摩尔比为1.0：(1.0～1.06)；溴代环己烷与镁生成第一格氏试剂的反应温度为回流；碘化亚铜的用量为溴代环己烷的5％～15％，摩尔百分数；溴代环己烷与丙烯醛的摩尔比为1.0：(1.0～1.1)；第一格氏试剂与丙烯醛的反应温度为先是-20～-10℃，再升温至20～30℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(b)化合物-2的合成中，化合物-1与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1.0：(1.0～1.1)：(1.0～1.1)；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种；反应温度为0～5℃。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(b)化合物-3的合成中，三乙胺与化合物-1的摩尔比为(1.0～1.1)：1.0；反应温度为20～30℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，骤(b)化合物-4的合成中，氢氧化钠与化合物-1的摩尔比为1.0：1.0；所述双氧水为50％双氧水，50％双氧水、乙酸酐与化合物-1的摩尔比为(1.1～1.2)：(0.55～0.6)：1.0；反应温度为0～5℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(b)化合物-5的合成中，臭氧氧化反应中还需加入溶剂甲醇，甲醇的重量为化合物-1的0.8～1.2倍；臭氧氧化反应的温度为-60～-50℃；还原反应中硼氢化钠与化合物-1的摩尔比为(1.3～1.7)：1.0，还原反应的温度先是-60～-50℃，再升温至-15～-10℃。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(c)化合物-6的合成中，化合物-5与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1.0：(1.0～1.1)：(1.0～1.1)；反应在第一反应溶剂中进行，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种；反应温度为0～5℃；与二甲胺反应使用的是40％二甲胺水溶液，二甲胺与化合物-5的摩尔比为(2.5～3.5)：1.0；与二甲胺反应的温度先是0～5℃，再升温至20～30℃。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，骤(d)化合物-7的合成中，反应在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为与水不相混溶的乙醚或甲基叔丁基醚；化合物-6与对溴苯甲醚和镁的摩尔比为1.0：(1.1～1.3)：(1.4～1.6)；对溴苯甲醚与镁生成第二格式试剂的反应温度为回流；碘化亚铜的量为化合物-6的5％～15％，摩尔百分数；第二格式试剂与化合物-6的反应温度为-40～-30℃。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(d)盐酸文拉法辛的合成中，反应在第三反应溶剂中进行，所述第三反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种；通入干燥的氯化氢气体使反应液pH值在4.0～5.0之间；反应温度为20～30℃。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，在步骤(b)化合物-4的合成中，所述氢氧化钠为球状氢氧化钠。
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