CN1822829A - 7－羧基甲氧基－3′,4′,5－三甲氧基黄酮·一水合物,其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黄酮·一水合物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，适用于制备含有计量剂量的、在胃肠道包括结肠中具有粘液保护活性的7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黄酮的制剂。本发明的7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黄酮·一水合物具有例如下述的优点：对于胃肠道包括结肠具有粘液保护活性；由于其是非吸湿性的，因此便于在正常湿度下进行处理和储存；以及能使生产的药物制剂所含有的活性化合物具有一致性。另外，本发明的7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法减少了全合成的冗长步骤，由于在此情况下不必使用高压釜条件进行甲基化，所以该制备方法只需要温和的条件，使大量生产成为可能，而且不需要任何纯化步骤例如重结晶或柱色谱。
Description
技术领域
本发明涉及7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物、其制备方法和用途。更确切地，本发明涉及7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，适用于制备含有计量剂量的、在胃肠道包括结肠中具有粘液保护活性的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮的制剂。
背景技术
已知由式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮在胃肠道包括结肠中具有粘液保护活性(WO 98/04541，韩国专利号96-30494)。该黄酮对胃肠道疾病例如胃炎或胃溃疡和炎症性肠疾病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病显示出治疗效果。
[式2]
本发明者发现由上述式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮是吸湿性的。药物的每一剂量应当包括特定量的活性化合物。然而，在活性化合物具有吸湿性，即有从大气中吸收湿气倾向的情况下，要制备有一致性的、相当于特定量活性化合物的计量剂量是不容易的。并且吸湿性材料还造成处理和储存困难。即，吸湿性材料的特征在其作为药物制备时是非常不利的。因此，本发明者努力尝试去寻找该活性成分没有吸湿性的稳定形式。
WO 98/04541(韩国专利号96-30494)中记载了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮的合成方法，如流程1所示的起始于2，4，6-三羟基苯乙酮的，由9个步骤组成的全合成路线。
流程1
该合成方法适用于制备各种不同取代基的衍生物。但是作为起始原料的2，4，6-三羟基苯乙酮如此昂贵，因此用于工业生产是不经济的，此外长达9个步骤的反应和低的产率使情况变得更糟。为了除去用作羟基的保护基的苄基，在流程1中两次在钯催化剂(Pd/C)存在下使用加压的氢气。对于该氢化反应，必须有一种特殊装置来处理加压的气体，并且钯催化剂也是很昂贵的，这使得该方法变得复杂和不经济。此外，氢气和催化剂的工业应用还是危险的。
在韩国专利99-41205中记载了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮的另一制备方法，如流程2所示。
流程2
在上述方法中，式3化合物在碱性条件下与甲基化试剂反应。式3的碳-3′和碳-5上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理得到式3a化合物。在二甲基甲酰胺中，将式3的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷、碳酸钾和碘甲烷的混合物于60℃下在密闭容器中搅拌48小时，使式3的碳-3′和碳-5上的羟基转化为甲氧基，用酸处理获得的化合物后得到式3a化合物。
然后，将式3a化合物的碳-7上的羟基转化为烷氧羰基甲氧基，得到式3b化合物，羧基脱保护得到式2化合物。
上面提及的甲基化需要特殊装置并且是危险的，因为该反应必须在密闭容器中进行，这将产生巨大的压力。因此该化合物大量生产时效率很低。为了从式3a化合物得到式3b化合物，必须使用柱色谱法提纯。因此上述制备方法带来了危险和高成本。
为此，本发明者发现7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物是非吸湿性化合物，它比7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物(anhydride)更适合于制备计量剂量，并且建立了更经济、方便和适合大量生产、并且避免使用昂贵的柱色谱法提纯步骤的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，其特征是在普通或不利的室内湿度下是化学稳定的。
附图说明
图1显示了本发明实施例1制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的热重分析结果。
图2显示了本发明实施例2用乙醇水溶液制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的热重分析结果。
图3显示了本发明实施例2用丙酮水溶液制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的热重分析结果。
图4显示了本发明实施例3制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物的热重分析结果。
图5显示了本发明对比实施例制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物的热重分析结果。
本发明提供了下式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。
〔式1〕
本发明还提供了下式1a表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物。
[式1a]
本发明由上式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物是上式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物的一水合物，具有与其类似的治疗效果。特别是，在WO 98/04541(韩国专利号96-30494)中记载了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物对于胃肠道包括结肠具有粘液保护活性。现已证明本发明式1化合物对于胃肠道包括结肠也具有粘液保护活性。例如，在对三硝基苯磺酸诱发的炎性肠病模型口服或直肠给药时，本发明的化合物显示出抗肠炎(anti-colitic)效果。并且本发明的化合物还显示出对已损伤的胃粘膜有保护作用。
与7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物相比，本发明的上述式1化合物没有吸湿性。如试验实施例1所述，将7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物和其相应的无水物置于同样条件下(25℃，75％相对湿度)时，无水物的重量增加了4.6％，这表明该无水物吸收了湿气并转化为一水合物。还可以观察到，在25℃，75％相对湿度的同等条件下，溶剂合物，特别是乙醇化物转化为一水合物。而本发明的一水合物没有显示出重量变化，这表明本发明的一水合物是不具有吸湿性的非常稳定的物质。
因此，本发明的一水合物使特定量的活性化合物的计量剂量保持一致性成为可能，这对于含有7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮作为活性成分的药物的配制生产非常有利。本发明的化合物的另一个优点是有助于含有该化合物的药物的处理和储存。
本发明还提供了一种使用下式3的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷作为起始原料合成下式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮的方法，如流程3所示。
流程3
(其中，R′是选自乙基、甲基、叔丁基、苄基、三氯乙基和甲硅烷基的羧基保护基。)
本发明还提供了式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其特征在于在含水介质中搅拌流程3的步骤4获得的式2化合物的方法，如流程4所示。
流程4
本发明还提供了式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其中仅需要将上述流程3的步骤4得到的式2化合物置于增湿气氛中，即可得到式2化合物，如流程5所示。
流程5
本发明还提供了式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其中包括在无水乙醇中搅拌上述流程3的步骤4获得的式2化合物以得到式1a的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，并将得到的该式1a的溶剂合物置于增湿气氛中的步骤，如流程6所示。
流程6
更具体地，根据本发明由式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，由下述步骤组成：1)将式3的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷的碳-3′上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理；2)得到的化合物与其中羧基被保护的α-卤代乙酸酯反应；3)将式5的7-烷氧羰基甲氧基-5-羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮碳-5上的羟基转化为甲氧基；4)除去羧基的保护基得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮；以及5)使得到的化合物与含水介质接触或仅仅是将其置于增湿气氛中。
根据本发明由式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的另一种制备方法，包括将7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮与无水醇反应得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，并将该产物置于增湿气氛中的步骤。
具体地，根据本发明由式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法由下述步骤组成：
(1)在碱存在下，式3化合物与甲基化试剂反应，将碳-3′上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理以制备式4化合物(步骤1)；
(2)在碱存在下，式4化合物与其中羧基被保护的α-卤代乙酸酯反应得到式5化合物(步骤2)；
(3)式5化合物与甲基化试剂反应，将碳-5上的羟基转化为甲氧基，得到式6化合物(步骤3)；
(4)将式6化合物脱保护，得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮(步骤4)；以及
(5)式2化合物在含水介质中搅拌或者将式2化合物置于湿气中，以制备式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物(步骤5)。
在步骤5中，可使式2化合物与无水醇反应，而不是在含水介质中搅拌，以得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，随后将其置于增湿气氛中。
步骤1
步骤1中，在碱存在下，式3的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷在溶剂中与甲基化试剂反应，结果使碳-3′上的羟基转化为甲氧基，从而制备得到5，7-二羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮-7-芸香糖苷。
此时，反应溶剂应是不能解离出极性质子的非质子溶剂，选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜和丙酮。碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。甲基化试剂可以选自碘甲烷(CH3I)和硫酸二甲酯((CH3)2SO4)，反应温度是0℃～150℃，更优选0℃～90℃。
上述甲基化获得的产物不经过进一步纯化例如结晶或硅胶色谱就可以使用。
根据本发明的制备方法，式2中比碳-5上的羟基更具反应性的碳-3′上的羟基被转化为甲氧基。制备式1化合物的老方法需要一种特定装置来承载在密闭容器中长时间进行的将两个羟基都转化为甲氧基的甲基化反应(产率：76％)所产生的压力。但是，本发明的制备方法能在大气压力下以高产率(82％)实现甲基化。
其次，在溶剂中用酸处理上述获得的粗品以得到式4的5，7-二羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮。
此时，反应溶剂可选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、含水醇溶液或水。酸处理可使用盐酸或硫酸。反应温度优选0℃～100℃。
步骤2
步骤2中，在溶剂中式4的5，7-二羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮与其中羧基被保护的α-卤代乙酸酯在碱的存在下反应，以制备式5的7-烷氧羰基甲氧基-5-羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮。
此时，反应溶剂是不会解离出极性质子的非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮。碱选自无机碱例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠；金属醇盐例如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢化物例如氢化钠；以及碱土金属氢化物例如氢化钙，并且优选是碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠之一。作为具有羧基保护基的α-卤代乙酸酯(R′-OCOCH2X，其中R′是乙基、甲基、叔丁基、苄基、三氯乙基或甲硅烷基，以及X是氯、溴或碘)，优选使用溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯或溴乙酸叔丁酯。
步骤3
步骤3中，式5化合物与甲基化试剂反应将碳-5上的羟基转化为甲氧基，得到式6的7-烷氧羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮。
所述的甲基化以与步骤1所述相同方法进行。
所述甲基化中得到的化合物可不经过纯化步骤例如重结晶或硅胶柱色谱即可用于下一步反应。
步骤4
步骤4中，将式6化合物脱保护以得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮。
根据式6化合物的羧基保护基R′的性质，脱保护步骤的反应条件不同。例如，在保护基是乙基或甲基的情况下，该化合物用酸或碱的水溶液处理；而在保护基是苄基的情况下，该化合物在钯催化剂存在下用氢气处理；当保护基是叔丁基、苄基或甲硅烷基时，该化合物用酸处理；当保护基是三氯乙基时，该化合物在酸的存在下用锌处理。
步骤5
步骤5中，式2化合物在含水介质中搅拌或置于湿气中以得到式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。
此外，式2化合物与无水醇反应制备7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，随后将其置于增湿气氛中以得到式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。
作为含水介质可使用乙醇或丙酮。在步骤4中得到的晶体在含水介质中搅拌，结果得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。
所述的无水醇优选乙醇。还可以将无水物或溶剂合物置于增湿气氛中以得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。
本发明7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法减少了使用容易从自然界获得的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷作为目标化合物的基础骨架进行全合成时冗长的步骤，与韩国专利号99-41205记载的方法不同，本发明的制备方法中，式3化合物的甲基化在常压下进行，并且没有任何特殊的纯化步骤例如重结晶或色谱法。因此，本发明的制备方法不需要控制压力的特殊装置，有利于在温和的条件下进行大量生产，因而具有实用价值。
本发明还提供了含有式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物作为有效成分的药物组合物。由于含有本发明的化合物作为有效成分的药物组合物显示出粘膜保护作用和抗肠炎作用，因此可有效地用于保护胃肠道包括结肠，并用于治疗胃肠疾病。尤其是可用作胃炎、胃溃疡、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的保护剂和预防剂。
本发明的7-羧基甲氧基-3＇，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物可以通过不同途径以有效剂量给药。本发明的组合物还包括药学上可接受的载体。更具体地，用于已知制剂例如灭菌溶液、片剂、颗粒剂、胶囊、悬浮剂、糖浆、栓剂和灌肠剂的任何药学上可接受的载体均可用于该组合物。通常，载体可以包括稀释剂例如淀粉、奶、糖、特殊的粘土、明胶、硬脂酸、滑石、植物油、胶、二醇类或其他已知的稀释剂。并且还可以包括增香剂、着色剂和其它成分。含有7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物作为有效成分的组合物可以是但不局限于以口服制剂、注射剂、栓剂和灌肠剂的制剂给药。具体地，该组合物可通过与常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、稀释剂例如表面活性剂、或赋形剂混合制成口服或静脉给药的形式。口服给药的固体制剂是片剂、丸剂、粉剂和胶囊。这些固体制剂可通过混合一种或多种合适的赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等来制备。除了简单的赋形剂，可以使用润滑剂例如硬脂酸镁、滑石等。口服给药的液体制剂是悬浮剂、溶液、乳剂和糖浆，上述制剂除含有常用的简单稀释剂例如水和液体石蜡之外，还可以含有各种赋形剂例如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
静脉给药的制剂是灭菌水溶液、不溶于水的赋形剂、悬浮剂、乳剂、栓剂或灌肠剂。除一种或多种活性化合物之外，不溶于水的赋形剂和悬浮剂还可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯(ethylolate)等。除一种或多种活性化合物之外，栓剂还可以含有脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(microgol)、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯黄油、甘油明胶等。
本发明组合物的有效剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、排泄和疾病的严重度来决定。通常，该化合物的有效剂量优选是1～1000mg/kg，每天给药1～3次。精确的剂量、给药方法和给药频率可由药物形式的特点决定。
具体实施方式
本发明化合物的分子结构可由红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱、热重分析(TGA)，以及化合物元素分析的理论值与其实验值之间的对比来证实。
本发明实用的和目前优选的实施方式如下面实施例所描述。然而，本领域技术人员在该公开的基础上可以在本发明的精神和范围内进行改变和改进。
实施例17-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
步骤1.5，7-二羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮
将1kg 3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷和454g的碳酸钾在10℃溶解于二甲基甲酰胺中，在90℃下加热搅拌8小时。将反应液冷却至室温。向溶液中加入1kg碘甲烷，接着在室温下搅拌12小时。反应完成时，向其中加入50L乙酸乙酯和二氯甲烷(3∶2)的混合溶液。得到的溶液搅拌30分钟后过滤。向过滤后的固体中加入5.2L甲醇和5kg的浓盐酸，随后在65℃下加热回流8小时。将反应混合物冷却至室温。过滤收集沉淀的固体并用少量的甲醇洗涤，得到需要的化合物(黄色固体，426g，产率：82％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.833(s，3H)，3.862(s，3H)，6.18(d，1H)，6.49(d，1H)，6.93(s，1H)，7.08(d，1H)，7.52(d，1H)，7.63(dd，1H)，10.82(s，1H)，12.88(s，1H)
IR(KBr)：1636，1590cm-1
步骤2.7-叔丁氧羰基甲氧基-5-羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮
将425g上述步骤1制备的化合物溶解在4L二甲基甲酰胺中。室温下向溶液中加入243g碳酸钾和258g溴乙酸叔丁酯，得到的溶液在室温下搅拌5小时。反应完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯和己烷(体积比＝1∶3)的混合溶液，搅拌，随后过滤收集产物得到目标化合物(567g，产率：98％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.45(s，9H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.81(s，2H)，6.34(d，1H)，6.77(d，1H)，7.02(s，1H)，7.10(d，1H)，7.55(d，1H)，7.67(dd，1H)
步骤3.7-叔丁氧羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮
将330g上述步骤2制备的化合物在30℃下完全溶解在6L二甲基甲酰胺中。向溶液中加入426g碳酸钾，接着搅拌3小时。将反应液冷却至室温，向其中缓慢加入330g碘甲烷，搅拌17小时。反应完成后，加入水并用过量的乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向得到的固体中加入3L乙酸乙酯，然后搅拌回流1小时，冷却至室温。过滤收集产物得到目标化合物(324g，产率：95％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.45(s，9H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.82(s，2H)，6.51(d，1H)，6.76(s，1H)，6.81(d，1H)，7.08(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(dd，1H)
步骤4.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮
将266g上述步骤3制备的化合物和172g对甲苯磺酸加入到1L氯仿和甲苯的混合液(1∶1 v/v)中，加热回流3小时，然后冷却至室温。过滤收集产物，用水和丙酮洗涤，干燥。干燥的晶体在8L氯仿和甲醇(3∶1v/v)的混合溶液中研制，在室温下进一步搅拌2小时。重复洗涤步骤，得到220g目标化合物(产率：95％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
步骤5.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
将220g上述步骤4-1制备的化合物加入到4L 95％乙醇中，搅拌4小时。过滤沉淀的产物得到目标化合物(225g，产率：98％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
元素分析：
理论值C：59.41％，H：4.99％；
实验值C：59.46％，H：4.85％
热重分析(TGA)(见图1)
实施例2 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
步骤1.5，7-二羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮
按照与上述实施例1，步骤1所述相同的方法制备目标化合物。步骤2.7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-3′，4′-二甲氧基黄酮
将325g上述步骤1制备的化合物溶解在3.3L二甲基甲酰胺中。室温下向溶液中加入171g碳酸钾和137.2ml溴乙酸乙酯，搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物加入到乙酸乙酯和己烷(1∶1v/v)的混合溶液中，过滤收集得到的固体，然后置于8.25L二氯甲烷中，加热回流30分钟。将溶液冷却至室温，通过C盐塞过滤，减压浓缩。残留物在乙酸乙酯和己烷(1∶1 v/v)的混合溶液中研制。过滤产物并干燥得到目标化合物(401g，产率：97％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.22(t，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.18(q，2H)，4.93(s，2H)，6.39(d，1H)，6.83(d，1H)，7.04(s，1H)，7.12(d，1H)，7.57(d，1H)，7.69(d，1H)
步骤3.7-乙氧羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮
将210g上述步骤2制备的化合物和575g碳酸钾加入到6L丙酮中，接着在室温下搅拌3小时。将54.1ml硫酸二甲酯缓慢加入到上述混合物中，在56℃下加热回流17小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，向其中加入二氯甲烷，接着通过C盐塞过滤。滤液依次用水、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体置于4L乙酸乙酯中，搅拌回流2小时。将溶液冷却至室温，过滤并干燥。向得到的固体中加入2L丙酮，在56℃下搅拌回流2小时。将该溶液冷却至室温，过滤并干燥。重复一次所述的方法，得到目标化合物(220g，产率：96％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.32(t，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.31(q，2H)，4.71(s，2H)，6.47(d，1H)，6.59(d，1H)，6.94(d，1H)，7.24(s，1H)，7.28(d，1H)，7.47(dd，1H)
步骤4.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮
将165g上述步骤3制备的化合物溶解在800ml四氢呋喃中。向反应液中加入800ml 1N的氢氧化钠溶液，加热回流2小时。将反应液冷却至室温，然后向反应液中加入乙酸乙酯，除去有机层。得到的水层用乙酸乙酯洗涤，并在0～5℃用1N盐酸水溶液酸化。过滤并干燥得到的晶体，接着用水和丙酮洗涤。再次干燥洗涤后的晶体，并将其加入到8L氯仿和甲醇(3∶1v/v)的混合溶液中，接着在室温下搅拌3小时。重复一次洗涤步骤，干燥，得到目标化合物(152g，产率99％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
步骤5.(方法A)7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
向134g上述步骤4-1制备的晶体中加入2.5L的95％乙醇，搅拌4小时。过滤后，将晶体在60℃干燥5小时，得到目标化合物(142.6g，产率：99％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
元素分析：
理论值C：59.41％，H：4.99％；
实验值C：59.17％，H：5.10％
热重分析(TGA)(见图2)
步骤5.(方法B)7-羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
向14g上述步骤4-1制备的晶体中加入400ml丙酮和水的混合溶液，搅拌4小时。过滤收集固体，并在60℃干燥5小时，得到目标化合物(14.5g，产率：99％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
元素分析：
理论值C：59.41％，H：4.99％；
实验值C：59.22％，H：5.16％
热重分析(TGA)(见图3)
实施例37-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物
使用无水乙醇替代95％的乙醇，并在减压条件下于60℃干燥3小时，制备7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物。其他过程和上述实施例1或实施例2(步骤4-2)中记载的相同。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.04(t，3H)，3.42(q，2H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
元素分析：
理论值C：61.11％，H：5.59％；
实验值C：61.25％，H：5.32％
热重分析(TGA)(见图4)
对比实施例7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物
将上述实施例3制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物在减压条件下于80℃干燥5小时，得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物。
或者，将上述实施例1或实施例2制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物在减压条件下于100℃干燥3小时，得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)
元素分析：
理论值C：62.18％，H：4.70％；
实验值C：62.15％，H：4.73％
热重分析(TGA)(见图5)
试验实施例1 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物、乙醇化物和无水物的重量变化研究
1.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物和无水物的吸湿性试验
使用称量瓶(直径6cm)准确称量上述实施例1或实施例2制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。制备1g的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物作为样品。将该样品置于温度设置为25℃和相对湿度保持在75％的容器中。在2、4和6小时后和第1天、第3天和第6天测定样品的重量变化。计算该重量变化的量相对于样品原始重量的百分比，结果如表1所示。
以上述同样的方法测定了对比实施例制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物的重量变化，结果如表1所示。
表1.不同时间间隔的重量变化(％)
| 样品 | 0小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 1天 | 3天 | 6天 |
| 无水物 | 0 | +3.4 | +4.7 | +4.7 | +4.6 | +4.5 | +4.6 |
| 一水合物 | 0 | -0.2 | -0.3 | +0.2 | -0.3 | +0.3 | +0.3 |
*无水物：7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物
*一水合物：7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
如表1中所示，随着时间推移，7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物的重量增加，这表明它吸收了湿气。2小时后，它的重量增加了3.4％，从第4小时开始，可观察到平均4.6％的重量增加。该结果可以解释为无水形式吸湿转化为一水合物，并且4.6％的重量变化程度对应于从无水物转化为一水合物的精确质量变化。然而，本发明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物在同样条件下没有显示出重量变化。
2.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物转化为一水合物的试验
使用称量瓶(直径6cm)准确称量上述实施例1或实施例2制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。制备1g的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物作为样品。将该样品置于温度设置为25℃和相对湿度保持在75％的贮器中。在第1、2、3天和第6天称量样品的重量。计算该重量变化相对于样品原始重量的百分比，结果如表2所示。
以上述同样的方法还测定了上述实施例3制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物的重量变化，结果如表2所示。
表2.不同时间间隔的重量变化(％)
| 样品 | 0天 | 1天 | 2天 | 3天 | 6天 |
| 乙醇化物 | 0 | -4.1 | -6.5 | -6.5 | -6.5 |
| 一水合物 | 0 | -0.3 | +0.3 | +0.3 | +0.3 |
*乙醇化物：7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物
*一水合物：7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物
如表2所示，随着时间推移，7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·乙醇化物变轻了，这表明在乙醇化物转化为一水合物期间损失了重量。特别是，在一天的观察后，有平均4.1％的重量减少，两天观察后，有平均6.5％的重量减少，此后恒定。该重量变化准确地相应于乙醇化物转化为一水合物的重量损失。然而，本发明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物在同样条件下没有显示出任何重量变化。
因此，可以肯定的是本发明的一水合物在处理和储存上具有优势，因为它在空气中甚至长时间暴露在湿气中也不吸收湿气。因此，当其用于制备药物的制剂时，它能使该药物所含活性化合物的特定量保持一致性。
试验实施例2 对乙醇-HCl诱发的胃粘膜损伤模型的作用
为了证实本发明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物对于胃肠道包括结肠有良好的保护效果，使用由含HCl的乙醇诱发的胃粘膜损伤模型和由三硝基苯磺酸诱发的炎性结肠炎模型进行下面的实验。
将SD雄性大鼠(250～350g)禁食24小时。将本发明的化合物以在5％HPMC中的悬浮液口服给药，并在1小时后，口服给予1.5ml的150mM HCl-80％乙醇。1小时后，杀死所述大鼠并取出胃，测定溃疡度。所述溃疡度由出血损伤的面积(mm2)表示(Mizui，T，等，Jpn.J.Pharmacol.，1983，33：939)。
使用瑞巴派特(Rebamipide)[2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-(1H)-喹啉酮-4-基)丙酸](商品名：Mucosta)作为对照药物。
结果如表3所示。
表3.对乙醇-HCl诱发的大鼠胃粘膜损伤的作用
| 化合物 | ED50(mg/kg) |
| 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物 | 0.33 |
| 瑞巴派特 | 44.2 |
如表3所示，本发明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物对胃粘膜损伤的保护效果至少是已知为胃粘膜保护剂的瑞巴派特的100倍。
试验实施例3对由TNBS诱发的炎性肠疾病模型的试验
使用Shibata等的改进方法(Dig.Endosc.，1993，5：13)。将7周龄的雄性SD大鼠(CRJ)禁食一天，将所述大鼠麻醉，并将套管(直径3mm)插入其肛门至8cm深。给每只大鼠注射溶解在50％的乙醇溶液中的25mg/ml的TNBS(三硝基苯磺酸)，并且将大鼠的尾巴朝上，以此姿势保持1分钟。除去流出的溶液，并用1.5ml的盐水溶液洗涤该大鼠一次。诱发结肠炎后，在诱发后的第二天至第六天，将本发明化合物口服或直肠给药。作为对照药物，口服给予柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)(5-氨基水杨酸)和直肠给予脱氢皮质甾醇(Prednisolone)。作为对照组，给予5％的HPMC。在实验的第7天，将每组大鼠用乙醚麻醉进行解剖。将结肠取出。在将1％福尔马林溶液注射到取出的结肠腔中使其膨胀，将其两端互相系在一起，随后于1％的福尔马林溶液中固定2个小时。将全固定的结肠切成所需长度，清洗除去周围的脂肪组织和结缔组织(connective fissaes)。除去盲肠并称量结肠和直肠的重量。测定溃疡损伤区和炎症区的面积并根据标准确定等级。然后，它们被固定在10％的中性福尔马林溶液中，使用常用的方法进行损伤部位的组织检查并根据标准确定等级。
临床症状：观察动物的日常、临床症状和存活情况。在实验开始日、第3天和第8天测量动物的重量。
肉眼观察：测量和记录在大肠中形成的溃疡和损伤区的数目和宽度。通过使用改进的Wallace方法(Can.J.Physiol.Pharmacol.，1988，66：422)，评定肉眼观察的损伤区的等级，并比较每一组的平均值。作为由Wallace方法(1998)确定的结肠损伤标准的损伤区等级的标准如下：
0：正常，无损伤，1：充血无溃疡，2：充血且肠壁增厚无溃疡，3：一溃疡损伤区，无肠壁增厚，4：超过两个溃疡/发炎损伤区，5：超过两个溃疡/发炎损伤区，或者溃疡/发炎损伤区的长度超过1cm，6-10：当损伤区长度超过2cm时，溃疡/发炎损伤区的长度每增加1cm增加1点，例如：当溃疡损伤区长度为3cm时，点数是7。
病理组织检查：将结肠从直肠到盲肠以3cm的间隔剪开，其中包括肉眼观察的损伤部位，每个个体至少制备四个样本。对所述样本进行病理组织检查，并用Moyama的改进方法(Ann.Clin.Lab.Sci.，1990，20：420)评定结果的等级。最高的等级被认定为该个体的等级。当用肉眼观察不到损伤区时，可将来自另一个体的具有损伤区的其他样本以3cm间隔剪开。
结果如表4和表5所示。
表4.对TNBS诱发的结肠炎模型口服给药时化合物的效果
| 化合物 | 量(mg/kg，p.o) | 损伤等级 |
| 5％HPMC | 9.0 | |
| 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物 | 0.3 | 7.5 |
| 3 | 5.9 | |
| 柳氮磺吡啶 | 100 | 7.7 |
表5.对TNBS诱发结肠炎模型直肠给药时化合物的效果
| 化合物 | 量(mg/kg，p.o) | 损伤等级 |
| 5％HPMC | 5.3 | |
| 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物 | 0.3 | 2.0 |
| 脱氢皮质甾醇 | 1 | 4.8 |
如表4和表5中所示，通过口服或直肠给药，本发明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物显示出对TNBS诱发的炎性结肠炎模型的抑制效果。并且，证实了小剂量的本发明化合物比广泛使用的传统的柳氮磺吡啶或脱氢皮质甾醇具有更好的效果。
制备实施例1栓剂
将20mg 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物加入到1280mg在50℃预热溶化的Suppocire AP(半合成甘油酯)(GatterfosseCo.)中，然后溶液在5℃下搅拌20分钟。将该溶液冷却至36℃并灌入塑料栓剂容器中，接着在-5～0℃进一步冷却，制备得到栓剂。
制备实施例2灌肠剂
将70mg精氨酸溶解在299.7g盐水溶液中，向该溶液加入200mg的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物，接着搅拌足够长的时间，制备得到灌肠剂。
工业实用性
本发明提供了对胃肠道包括结肠具有保护活性的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物。由于其具有非吸湿性的特点，本发明化合物在正常的湿度下进行处理和储存方面具有优势。在制备药物时，使我们能够控制每一剂量中活性化合物的特定量保持一致性。本发明7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法缩短了使用容易从自然界中获得的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷作为目标化合物的基础骨架进行全合成时的冗长步骤。本发明还使化合物的制备能在大气压力的温和条件下进行甲基化，有利于目标化合物的工业化大量生产，而不需要特殊的纯化步骤例如重结晶或柱色谱。
Claims (15)
1.对胃肠道包括结肠具有粘液保护活性的式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物，
<式1>
2.由式1a表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，
<式1a>
3.如权利要求2所述的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，其中所述溶剂是无水乙醇。
4.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮的制备方法，该方法如流程3所示，包括以下步骤：
(1)在碱存在下，使式3化合物与甲基化试剂反应，将碳-3′上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理以制备式4化合物(步骤1)；
(2)在碱存在下，使式4化合物与其中羧基被保护的α-卤代乙酸酯反应，得到式5化合物(步骤2)；
(3)使式5化合物与甲基化试剂反应，将碳-5上的羟基转化为甲氧基，得到式6化合物(步骤3)；以及
(4)将式6化合物脱保护，得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮(步骤4)；
流程3
其中，R′是选自乙基、甲基、叔丁基、苄基、三氯乙基和甲硅烷基的保护基团。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中步骤1使用的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜和丙酮，所述碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠，所述甲基化试剂选自碘甲烷(CH3I)和硫酸二甲酯((CH3)2SO4)，以及所述酸选自盐酸和硫酸。
6.如权利要求4所述的制备方法，其中的反应温度是0℃～150℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述反应温度是0℃～90℃。
8.如权利要求4所述的制备方法，其中步骤2使用的碱选自无机碱例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠；金属醇盐例如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢化物例如氢化钠；以及碱土金属氢化物例如氢化钙。
9.如权利要求1所述式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其特征在于通过在含水介质中搅拌权利要求4的步骤4所获得的式2化合物，如下述流程4所示：
流程4
10.如权利要求9所述的权利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其中所述含水介质是乙醇或丙酮。
11.如权利要求1式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其中该方法是将权利要求4的步骤4所获得的式2化合物置于增湿气氛中，如下述流程5所示：
流程5
12.如权利要求1式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，该方法包括在无水醇中搅拌流程3的步骤4中获得的式2化合物，以得到式1a表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·溶剂合物，并将该溶剂合物置于增湿气氛中的步骤，如下述流程6所示：
流程6
13.如权利要求12所述的权利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的制备方法，其中所述的无水醇是无水乙醇。
14.一种用于保护胃肠道包括结肠和治疗胃肠道疾病的药物组合物，其中所述药物组合物含有权利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物作为有效成分。
15.一种用于保护胃肠道包括结肠和治疗胃肠道疾病例如胃炎、胃溃疡、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的药物组合物，其中所述药物组合物含有权利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物作为有效成分。
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| CN101679341B (zh) * | 2007-06-07 | 2012-06-06 | 东亚制药株式会社 | 作为粘液分泌刺激剂的3',4',5-三甲氧基黄酮衍生物、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物 |
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