ES2336000T3 - 7-carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparacion y su utilizacion. - Google Patents
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Abstract
7-carboximetiloxi-3,4'',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1 Fórmula 1 **(Ver fórmula)**
Description
7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona
monohidratada, su procedimiento de preparación y su utilización.
La presente invención, se refiere a la
7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona
monohidratada, y a su procedimiento de preparación y usos de ésta,
de una forma más específica, a la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada que es un producto no higroscópico, apropiado para la
preparación de dosis dosificadas de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
que tiene una actividad protectora del mucus en el tracto
gastrointestinal, incluyendo el colon, y a un procedimiento de
preparación y usos de ésta.
Se sabía que, la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona,
representada por la fórmula 2, tiene una actividad protectora del
mucus, en el tracto gastrointestinal, incluyendo al colon
(publicación de patente internacional WO 98/04 541, patente coreana
nº 96-30494). Esta flavona, mostraba unos efectos
terapéuticos en las enfermedades gastrointestinales, tales como la
gastritis o la úlcera gástrica, y las enfermedades intestinales
inflamatorias, tales como la colitis ulcerante o enfermedad de
Crohn.
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Fórmula
2
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Los presentes inventores, han descubierto el
hecho de que, la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona,
representada por la fórmula 2, es higroscópica. Cada dosis de una
medicina, debe incluir una cantidad específica de un compuesto
activo. No obstante, en el caso en que, el ingrediente activo, sea
higroscópico, significando ello la tendencia a absorber la humedad
de la atmósfera, no es fácil el conseguir que al realizar la
dosificación de las dosis, éstas se correspondan con una cantidad
específica del compuesto activo, de una forma consistente. Y
también, un material higroscópico, da lugar a la dificultad en las
condiciones de manipulación y de almacenaje. Es decir que, la
característica, como un material higroscópico, es una gran
desventaja para la producción como una medicina. Así, de este modo,
los presentes inventores, han intentado, de una forma fehaciente, el
encontrar una forma estable del ingrediente activo, sin
higroscopicidad.
Un procedimiento sintético para la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona,
es el que se describe en la publicación de patente internacional WO
98/04 541 (Patente coreana nº 96-30494), tal y como
se muestra en el esquema 1, consistente en una síntesis total de 9
etapas, partiendo de la
2,4,6-trihidroxiacetofenona.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Este procedimiento sintético, es de utilidad
para la producción de derivados de varios sustituyentes diferentes.
Pero, la 2,4,6-trihidroxiacetofenona utilizada como
material de partida, es tan cara que, ésta, no es económica para la
producción industrial, considerando, además, el hecho de que, una
prolongada reacción de 9 etapas, y un reducido rendimiento
productivo, convierte la tarea y resultados en peores. Con objeto de
eliminar el grupo bencilo utilizado para un grupo protector de
hidroxilo, en el esquema 1, se procedió a utilizar dos veces, el gas
de hidrógeno, bajo presión, en presencia de un catalizador de
paladio (Pd/C). Para esta reacción de hidrogenación, es necesario
un dispositivo especial para manipular el gas presurizado y, el
catalizador de paladio, es también muy caro, convirtiendo el
procedimiento en complicado e ineconómico. El uso industrial de gas
hidrógeno, y catalizador, es también
peligroso.
peligroso.
Otro procedimiento de preparación para la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
es el que se describe en la patente coreana nº
99-41205, tal y como se muestra en el esquema 2.
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Esquema
2
En los procedimientos anteriormente facilitados,
arriba, se procedió a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
3, con un reactivo metilante, bajo condiciones básicas. La
conversión de grupos hidroxi en carbono-3' y
carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi, seguido
de un tratamiento ácido, proporcionó un compuesto de la fórmula 3a.
Se procedió a agitar la mezcla de la
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxi-flavona-7-rutinósido
de la fórmula 3 en dimetilformamida, carbonato potásico y
yodometano, en un recipiente cerrado, a una temperatura de 60ºC,
durante un transcurso de tiempo de 48 horas, conduciendo a la
conversión de los grupos hidroxi de carbono-3' y
carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi.
Después de haber procedido a tratar el compuesto resultante con
ácido, se obtuvo el compuesto de la fórmula 3a.
A continuación, el grupo hidroxilo del
carbono-7 de la fórmula 3a, se convirtió en el grupo
alquiloxi-carbonilmetiloxi, para proporcionar un
compuesto de la fórmula 3b. La desprotección del grupo carboxilo,
proporcionó un compuesto de la fórmula 2.
La metilación mencionada anteriormente, arriba,
necesita un dispositivo especial, y ésta es peligrosa, debido al
hecho de que, la reacción, debe llevarse a cabo en un recipiente
cerrado, provocando una presión enorme. Así, de este modo, la
producción en masa de un compuesto, se convierte en insuficiente.
Con objeto de proporcionar el compuesto de la fórmula 3b, a partir
del compuesto de la fórmula 3a, la purificación en cromatografía de
columna, era inevitable. Así, por lo tanto, el procedimiento de
preparación anteriormente mencionado, arriba, involucra un peligro
y un alto coste.
Así, de este modo, los presentes inventores, han
descubierto el hecho de que, la
7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona
monohidratada, es un compuesto no higroscópico, el cual es más
apropiado para la preparación de dosis dosificadas, que el
anhídrido de
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
y han establecido un procedimiento sintético de ésta, el cual es
más económico, conveniente y adecuado para la producción en masa,
así como desprovisto de un procedimiento costoso de purificación de
cromatografía de columna.
La patente estadounidense US 6 025 387, da a
conocer compuestos de flavona y flavanona, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, y el procedimiento para la
preparación de estás.
Es un objetivo de la presente invención, el
proporcionar
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
mono-hidratada, un compuesto no higroscópico que se
caracteriza por el hecho de ser químicamente estable, bajo una
humedad interior ordinaria o severa, un procedimiento de
preparación y usos de ésta.
La figura 1, es un gráfico que muestra el
resultado de un análisis termogravimétrico de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, preparada en el ejemplo 1 de la presente
invención.
La figura 2, es un gráfico que muestra el
resultado de un análisis termogravimétrico de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución
acuosa de etanol, en el ejemplo 2 de la presente invención.
La figura 3, es un gráfico que muestra el
resultado de un análisis termogravimétrico de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución
acuosa de acetona, en el ejemplo 2 de la presente invención.
La figura 4, es un gráfico que muestra el
resultado de un análisis termogravimétrico de solvato de etanol de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
preparado en el ejemplo 3 de la presente invención.
La figura 5, es un gráfico que muestra el
resultado de un análisis termogravimétrico del anhídrido de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
preparado en el ejemplo comparativo de la presente invención.
La presente invención, proporciona
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, representada mediante la siguiente fórmula 1.
Fórmula
1
La presente invención, proporciona, también,
solvato de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
representado mediante la siguiente fórmula, en donde, el
disolvente, es etanol anhidro.
Fórmula
La
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
mono-hidratada, representada mediante la fórmula 1,
anteriormente facilitada, arriba, en concordancia con la presente
invención, es anhídrido de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratado, representado mediante la anterior fórmula 2, y tiene
unos efectos farmacéuticos similares a ésta. De una forma
particular, en la publicación de patente internacional WO 98/04 541
(patente coreana nº 96-30494), se describe el hecho
de que, el anhídrido de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
tiene una actividad protectora del mucus, para el tracto
gastrointestinal, incluyendo el colon. Y el compuesto de la fórmula
1 de la presente invención, ha probado también tener una actividad
protectora del mucus, para el tracto gastrointestinal, incluyendo
el colon. Así, por ejemplo, un compuesto de la presente invención,
mostraba un efecto anti-colítico, cuando se
administraba oralmente o rectalmente a un modelo de enfermedad
inflamatoria del intestino, inducida por ácido
trinitrobencenosulfónico. Y también, el compuesto de la presente
invención, mostraba un efecto protector en la membrana de la mucosa
gástrica dañada.
El compuesto de la anterior fórmula 1 en
concordancia con la presente invención, mostraba una no
higroscopicidad, como contraste a lo que hacía el anhídrido de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona.
Tal y como se explica en el ejemplo experimental 1, cando la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, y su correspondiente anhídrido, se emplazaron bajo
las mismas condiciones (25ºC, 75% de humedad relativa), el peso del
anhídrido, se incrementó en un porcentaje del 4,6%, indicando el
hecho de que, el anhídrido, absorbía humedad, para convertirla en
el monohidrato. Se observó, también, el hecho de que, un solvato,
particularmente, el solvato de etanol, se convertía en monohidrato
(es decir, en un producto monohidratado), bajo las mismas
condiciones de 25ºC, 75% de humedad relativa. No obstante, el
monohidrato de la presente invención, es una substancia muy estable,
que no tiene higroscopicidad.
Así, por lo tanto, el compuesto monohidratado de
la presente invención, posibilita el que la dosis dosificada guarde
una cantidad específica de un compuesto activo, de una forma
consistente, lo cual representa una gran ventaja para la producción
formulada de una medicina que contenga la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
como un ingrediente efectivo. Es otra ventaja del compuesto de la
presente invención, el facilitar la manipulación y el almacenaje de
una medicina que contenga la misma.
La presente invención, describe, también, un
procedimiento sintético para la preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
de la anterior fórmula 2, utilizando
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido
de la fórmula 3 de abajo, como un material de partida, tal y como
se muestra en el esquema 3.
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Esquema
3
(en donde, R', es un grupo
protector carboxi, seleccionado de entre el grupo consistente en
etilo, metilo, tert.-butilo, bencilo, tricloroetilo y
sililo.)
La presente invención, proporciona también un
procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la fórmula 1, la cual se caracteriza por el
procedimiento de agitar el compuesto de la fórmula 2, obtenido a
partir de la etapa 4 del esquema 3, en un medio que contiene agua,
tal y como se muestra en el esquema 4.
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Esquema
4
La presente invención, proporciona también un
procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la fórmula 1, en la cual, el compuesto de la
fórmula 2, obtenido a partir de la etapa 4 del esquema 3, se
emplazó bajo atmósfera húmeda, tal y como se muestra en el esquema
5.
\newpage
Esquema
5
La presente invención, proporciona también un
procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la fórmula 1, la cual incluye una etapa de
agitación del compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir de la
etapa 4 del esquema anterior 3, en alcohol anhidro, para
proporcionar solvato de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
de la fórmula 1a, y dejar este solvato de la fórmula 1a, bajo la
acción de atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el
esquema 6.
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Esquema
6
De una forma más precisa, un procedimiento de
preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la fórmula 1 en concordancia con la presente
invención, representada por la fórmula 1, consiste en las
siguientes etapas: 1) el grupo hidroxilo del
carbono-3' de la
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido
de la fórmula 3, se convierte en un grupo metoxi, seguido mediante
un tratamiento con ácido, 2) el compuesto resultante, se hace
reaccionar con alfa-haloacetato, en el cual, el
grupo carboxilo, se protege; 3) el grupo hidroxilo del
carbono-5 de la
7-alquiloxicarboximetiloxi-5-hidroxi-3',4'-dimetoxi-flavona
de la fórmula 5, se convierte en el grupo metoxi; 4) el grupo
protector de la del grupo carboxilo, se desprotege, para
proporcionar la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona;
y 5) el compuesto resultante, se pone en contacto con un medio que
contiene agua, o se deja bajo atmósfera humidificada.
Otro procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
de la presente invención, representada mediante la fórmula 1,
consiste en las etapas de hacer reaccionar la
7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona,
con una alcohol anhidro, para proporcionar el solvato de
7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona,
y emplazar el producto bajo una atmósfera humidificada.
De una forma particular, el procedimiento de
preparación de la
7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona
monohidratada de la presente invención, representada por la fórmula
1, consiste en las siguientes etapas:
(1) Se procede a hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula 3, con un agente metilante, en presencia de una base,
para convertir el grupo hidroxilo del carbono-3', en
un grupo metoxi, y se sigue con un tratamiento para preparar un
compuesto de la fórmula 4 (etapa 1);
(2) Se procede a hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula 4, en presencia de una base, con
alfa-haloacetato, en el cual, el grupo carboxilo,
se protege, con objeto de proporcionar un compuesto de la fórmula 5
(etapa 2);
(3) Se procede a hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula 5, con un agente metilante, para convertir el grupo
hidroxilo del carbono-5, en un grupo metoxi, dando
como resultado un compuesto de la fórmula 6 (etapa 3);
(4) Se procede a llevar a cabo la desprotección
del compuesto de la fórmula 6, dando como resultado la
7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona
de la fórmula 2 (etapa 4); y
(5) Se procede a agitar el compuesto de la
fórmula 2, en un medio que contiene agua, o se emplaza bajo humedad,
para preparar el monohidrato de
7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona
de la fórmula 5).
En la etapa 5, el compuesto de la fórmula 2,
puede hacerse reaccionar con un alcohol anhidro, en lugar de
agitarlo en un medio que contenga agua, para proporcionar el solvato
de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
el cual, se emplaza, entonces, en una atmósfera humidificante.
Etapa
1
En la etapa 1, se procede a hacer reaccionar el
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido
de la fórmula 3, con un agente metilante, en un disolvente, en
presencia de una base, dando como resultado la conversión del grupo
hidroxi del carbono-3', en un grupo metoxi,
conduciendo a la preparación del
5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona-7-rutinósido.
En este momento, un disolvente de reacción, debe
ser un disolvente aprótico que no pueda disociar un protón polar
seleccionado de entre un grupo consistente en la dimetilformamida,
el dimetilsulfóxido y la acetona. La base, se selecciona de entre
un grupo consistente en el carbonato potásico, el hidróxido sódico,
el hidróxido potásico y carbonato sódico. El agente metilante,
puede seleccionarse de entre un grupo consistente en el yoduro de
metilo (CH_{3}I), y el di(sulfato de metilo)
((CH_{3})_{2}SO_{4}). La temperatura de reacción, es
la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de
0ºC-150ºC y, de una forma más preferible, la
correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de
0ºC-90ºC.
El producto obtenido a partir de la metilación
anterior, puede utilizarse tal cual, sin una purificación adicional,
tal como una cristalización o una cromatografía en gel de
sílice.
En concordancia con el procedimiento de
preparación descrito aquí, en este documento, el grupo hidroxilo del
carbono-3' más reactivo que el del
carbono-5 de la fórmula 2, se convirtió en el grupo
metoxi. El antiguo procedimiento para la preparación del compuesto
de la fórmula 1, requiere un equipo especial, con objeto de
manipular o controlar la presión provocada a raíz de la metilación
(rendimiento productivo: 76%), el cual se realiza en un recipiente
cerrado, durante un prolongado transcurso de tiempo, con objeto de
convertir ambos grupos hidroxilo en grupos metoxi. Pero, el
procedimiento de preparación de la presente invención, posibilita
la metilación, bajo la presión atmosférica, en un alto rendimiento
productivo (82%).
En segundo lugar, el compuesto crudo obtenido
anteriormente, arriba, se trata con ácido, en un disolvente, para
proporcionar la
5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona
de la fórmula 4.
En este momento, puede procederse a seleccionar
un disolvente de reacción, a partir de un grupo consistente en la
dimetilformamida, el tetrahidrofurano, una solución alcohólica,
acuosa, o agua. Para el tratamiento con ácido, pueden utilizarse el
ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico. La temperatura de reacción
es, de una forma preferible, la correspondiente a un valor
comprendido dentro de unos márgenes de
0ºC-100ºC.
Etapa
2
En la etapa 2, se procede a hacer reaccionar la
5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona
de la fórmula 4, con alfa-haloacetato, en donde, el
grupo carboxilo, se protege en un disolvente, en presencia de una
base, para preparar la
7-alquiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3',4'-dimetoxiflavona
de la fórmula 5.
En este momento, un disolvente de reacción, es
un disolvente aprótico que no pueda disociar un protón polar tal
como la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o la acetona. La base,
se selecciona de entre un grupo consistente en una base inorgánica,
tal como el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el hidróxido
potásico y el carbonato sódico; una sal metálica, alcohólica, tal
como el metóxido sódico y el etóxido sódico; un hidróxido de metal
alcalino, tal como hidruro sódico; y un hidruro de metal
acalinotérreo, tal como el hidruro cálcico y es preferible que sea
uno de entre el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, o el carbonato sódico. Como
alfa-haloacetato que tenga un grupo protector
carboxilo (R'-OCOCH_{2}X, aquí, R', es un grupo
etilo, metilo, tert.-butilo, bencilo, tricloroetilo, ó sililo y, x
es cloro, bromo ó yodo), se utiliza, de una forma preferible, el
bromoacetato de etilo, el bromoacetato de metilo o el bromoacetato
de tert.-butilo.
\newpage
Etapa
3
En la etapa 3, se procede a hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula 5, con un reactivo metilante, para
convertir el grupo hidroxilo del carbono-5 en un
grupo metoxilo, para proporcionar el
7-alcoxicarbonilmetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
de la fórmula 6.
Esta metilación, se realiza mediante el mismo
procedimiento que el que se ha descrito en la etapa 1.
El compuesto obtenido a partir de la metilación,
puede utilizarse para la siguiente reacción, tal cual, sin un
procedimiento adicional de purificación, tal como una cristalización
o una cromatografía en gel de sílice.
Etapa
4
En la etapa 4, se procede a desproteger el
compuesto de la fórmula 6, para proporcionar la
7-carboximetiloxi-3'-4',5-trimetoxiflavona
de la fórmula 2.
El procedimiento de desprotección de la
condición de reacción, es diferente, en dependencia de las
características de R', el cual es un grupo protector par el grupo
carboxilo del compuesto de la fórmula 6. Así, por ejemplo, en los
casos, en donde, un grupo protector, es etilo o metilo, el
compuesto, se trata con solución acuosa ácida o alcalina y, en los
casos, en donde, el grupo protector, es un grupo bencilo, el
compuesto, se trata con atmósfera de hidrógeno, en presencia de
catalizador de paladio. Cuando el grupo protector es un grupo
tert.-butilo, bencilo ó sililo, el compuesto, se trata con ácido, y
cuando el grupo protector es tricloroetilo, el compuesto, se trata
con zinc, en presencia de ácido.
Etapa
5
En la etapa 5, se procede a agitar el compuesto
de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, y se deja bajo
humedad, para proporcionar la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la fórmula 1.
También, el compuesto de la fórmula 2, se hace
reaccionar con alcohol anhidro, para preparar el solvato de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona,
el cual se emplaza, a continuación, bajo una atmósfera humidificada,
para proporcionar la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la fórmula 1.
Se utiliza etanol o acetona, como medio que
contiene agua. Los cristales obtenidos en la etapa 4, se agitan en
un medio acuoso, dando como resultado la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada.
Como alcohol anhidro, se prefiere el etanol. Es
también posible el dejar anhídrido o solvato, bajo una atmósfera
humidificada, para proporcionar la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada.
El procedimiento de preparación para la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada descrito en la presente invención, reduce las
prolongadas etapas de la síntesis total, mediante la utilización del
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido
de la fórmula 3, es cual es fácilmente obtenible de fuentes
naturales, como un esqueleto básico para el compuesto pretendido
como objetivo. En el procedimiento de preparación descrito en la
presente invención, de una forma distinta al procedimiento que se
describe en la patente coreana nº 99-41205, se
lleva a cabo una metilación del compuesto de la fórmula 3, bajo una
presión normal, y sin un procedimiento especial de purificación,
tal como la recristalización o la cromatografía. Así, de este modo,
el procedimiento de preparación descrito en la presente invención,
no necesita un equipo especial para controlar la presión, y
facilita una producción en masa, bajo unas condiciones suaves, de
tal forma que, éste, es una valiosa utilidad.
La presente invención, proporciona, también, una
composición farmacéutica que contiene
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, representada por la fórmula 1, como un ingrediente
efectivo. Puesto que, una composición farmacéutica que contenga el
compuesto de la presente invención, como un ingrediente activo,
muestra el efecto protector de la membrana del moco, y un efecto
anti-colítico, éste puede utilizarse, de una forma
efectiva, para la protección del tracto gastrointestinal,
incluyendo el colon, así como también el tratamiento de las
enfermedades gastrointestinales. De una forma particular, ésta
puede utilizarse como un agente protector y preventivo, para la
gastritis, la úlcera gástrica, la colitis ulcerante, y la enfermedad
de Crohn.
La
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la presente invención, puede administrarse a
través de varias rutas o vías para una dosificación efectiva. La
composición de la presente invención, incluye adicionalmente
soportes o vehículos farmacéuticamente aceptables. De una forma más
precisa, puede utilizarse cualquier soporte o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la formulación de la que se ha
informado, tal como una solución esterilizada, tabletas, gránulos,
cápsulas, una suspensión, un jarabe, supositorios y enemas, para la
composición. De una forma general, los soportes o vehículos, pueden
incluir a los diluyentes tales como el almidón, la leche, el
azúcar, arcilla específica, gelatina, ácido esteárico, talco, aceite
vegetal, goma, glicoles u otros diluyentes de los que se haya
informado. Y pueden también incluirse agentes saborizantes
(condimentos), aditivos colorantes, y otros componentes. La
composición que contiene la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, como un ingrediente efectivo, puede administrarse
mediante las formulaciones de la forma de dosificación oral,
inyección, supositorios y enema, pero no está siempre limitado a
éstas. De una forma particular, la composición, puede prepararse
para la administración oral o intravenosa, procediendo a mezclarla
con cargas, extensores, ligantes, agentes humectantes, agentes
desintegrantes, diluyentes, tales como los surfactantes o
tensioactivos, o excipientes, de los que generalmente se utilizan.
Las formulaciones sólidas para la administración oral, son
tabletas, píldoras, materias en polvo y cápsulas. Estas
formulaciones sólidas, se preparan procediendo a mezclar uno o más
excipientes apropiados, tales como el almidón, el carbonato cálcico,
la sacarosa o la lactosa, gelatina, etc. Excepto en cuanto a lo
referente a los excipientes simples, pueden utilizarse lubricantes,
como por ejemplo, el estearato magnésico, el talco, etc. Las
formulaciones líquidas para la administración oral, son
suspensiones, soluciones, emulsiones, y jarabes, y las formulaciones
mencionadas anteriormente, arriba, pueden contener varios
excipientes, tales como agentes humectantes, edulcorantes,
aromatizantes, y conservantes, adicionalmente a los diluentes
simples generalmente utilizados, teles como el agua y la parafina
líquida.
Las formulaciones para la administración
intravenosa, son las soluciones acuosas esterilizadas, los
excipientes insolubles en agua, las suspensiones, las emulsiones,
los supositorios o los enemas. Los excipientes y suspensiones
solubles en agua, pueden contener, de una forma adicional al
compuesto o compuestos activos, propilenglicol, polipropilenglicol,
aceite vegetal como el aceite de oliva, éster inyectable, como el
oleato de etilo, etc. Los supositorios, pueden contener,
adicionalmente al compuesto o compuestos activos, Witepsol,
macrogol, Tween 61, manteca de cacao, mantequilla de laurina,
gelatina de glicerol, etc.
La dosificación efectiva de la composición de la
presente invención, puede determinarse mediante el peso, la edad,
el género, las condiciones de salud, la dieta, la frecuencia de
administración, el procedimiento de administración, la excreción y
la gravedad de la enfermedad. De una forma general, la dosis
efectiva del compuesto es, de una forma preferible, la
correspondiente a un valor de 1-1000 mg/kg, y ésta
se administra con una periocidad de 1-3 veces al
día. El procedimiento exacto de dosificación, puede determinarse
mediante las características de una forma farmacéutica.
La estructura molecular del compuesto de la
presente invención, se confirma mediante espectroscopia infrarroja,
espectroscopia UV, espectroscopia de resonancia magnética nuclear,
espectrometría de masas, análisis termogravimétrico (TGA), y la
comparación entre el valor teórico del análisis elemental de un
compuesto, y el valor experimental de éste.
Las formas de presentación prácticas y en el
momento presente preferidas, de la presente invención, son
ilustrativas, tal y como se muestran en los ejemplos que se
facilitan a continuación.
Etapa
1
Se procedió a disolver 1 kg de
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-rutinósido
y 454 g de carbonato potásico, en dimetilformamida, a una
temperatura de 10ºC, que se calentó y se agitó, a una temperatura de
90ºC durante un transcurso de tiempo de 8 horas. La solución en
reacción, se enfrío a la temperatura ambiente. A la solución, se le
añadió 1 kg de yodometano, y se continuó mediante agitación, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas.
Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir, a
ésta, 50 l de solución mezclada de acetato de etilo y diclorometano
(3:2). La solución resultante, se agitó durante un transcurso de
tiempo de 30 minutos y, a continuación, se filtró. Al sólido
filtrado, se le añadieron 5,2 l de metanol y 5 kg de ácido
clorhídrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo, a una
temperatura de 65ºC, durante un transcurso de tiempo 8 horas. La
mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente. El sólido
precipitado, se recogió mediante filtrado, y se lavó con una
reducida cantidad de metanol, para proporcionar el compuesto
deseado (sólido amarillo, 426 g, rendimiento productivo del
82%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3, 833 (s, 3H), 3, 862 (s, 3H), 6,18 (d, 1H), 6,49
(d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H),
10,82 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
IR (KBr): 1636, 150 cm^{-1}.
Etapa
2
Se procedió a disolver 425 g del compuesto
preparado en la etapa 1 anterior, en 4 l de dimetilformamida. A la
solución, se le añadieron 243 g de carbonato potásico y 258 g de
bromoacetato de tert.-butilo, a la temperatura ambiente. La
solución resultante, se agitó a la temperatura ambiente, durante un
transcurso de tiempo de 5 horas. Después de haberse completado la
reacción, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica, se lavó sucesivamente con agua, salmuera, y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente, se eliminó mediante
evaporación, mediante la acción de presión reducida. La solución
mezclada de acetato de etilo y hexano (valor de relación en volumen
= 1:3), se añadió al residuo, y seguido de agitación. A
continuación, el producto, se recolectó mediante filtrado, para
proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (565 g,
rendimiento productivo: 98%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,45 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,81 (s,
2H), 6,34 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,67 (dd, 1H).
Etapa
3
Se procedió a disolver completamente 330 g del
compuesto preparado en la etapa 2 anterior, en 6 l de
dimetilformamida, a una temperatura de 30ºC. A la solución, se le
añadieron 426 g de carbonato potásico, seguido de agitación,
durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La solución en reacción,
se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron lentamente 330 g
de yodometano, y se agito durante un transcurso de tiempo de 17
horas. Después de haberse completado la reacción, se procedió a
añadir agua, y se realizó la extracción, con una cantidad en exceso
de acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente, se agotó,
mediante la acción de presión reducida. Al sólido producido, se le
añadieron 3 l de acetato de etilo, seguido de agitación, a reflujo,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y se enfrió a la
temperatura ambiente. El producto, se recolectó mediante filtrado,
para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (324 g,
rendimiento productivo: 95%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,45 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s,
3H), 4,82 (s, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,08
(d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
Etapa
4
Se procedió a añadir 266 g del compuesto
preparado en la anterior etapa 3 de arriba y 172 g de ácido
p-tolueno-sulfónico, a 1 de la
mezcla de cloroformo y tolueno (1:1, volumen/volumen), que se
calentó a reflujo durante un transcurso de tiempo de 3 horas y, a
continuación, se enfrió a la temperatura ambiente. El producto, se
recolectó mediante filtrado, se lavó con agua y acetona, y se secó.
Los cristales secados, se trituraron en 8 l de solución mezclada de
cloroformo y metanol (3:1, volumen/volumen), para la agitación
adicional, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de
tiempo de 2 horas. El proceso de lavado, se repitió una vez más. Se
obtuvieron, así, 220 g del compuesto pretendido como objetivo
(rendimiento productivo, 95%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s,
2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50
(d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 13,5 (br s, 1H).
Etapa
5
Se procedió a añadir 220 g del compuesto
preparado en la anterior etapa 4-1 de arriba, a 4 l
de etanol al 95%, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4
horas. El producto precipitado, se filtró, para proporcionar un
compuesto pretendido como objetivo (225 g, rendimiento producido:
98%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s,
2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50
(d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 13,5 (br s, 1H).
Análisis elemental:
| Valor teórico | C: 59,41%, | H: 4,99% | |
| Valor experimental | C: 59,46%, | H: 4,85% |
Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.
1)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió a preparar un compuesto objetivizado
como diana, mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en
la etapa 1 del ejemplo 1, anteriormente facilitada, arriba.
\newpage
Etapa
2
Se procedió a disolver 325 g del compuesto
preparado en la etapa 1 anterior, en 3,3 l de dimetilformamida. A
la solución, se le añadieron 171 g de carbonato potásico y 137,2 g
de bromoacetato de etilo, a la temperatura ambiente, y se agitó
durante un transcurso de tiempo de 6 horas. Después de haberse
completado la reacción, la mezcla de reacción, se añadió a la
solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1,
volumen/volumen). El sólido resultante, se recolectó mediante
filtrado y, a continuación, se puso en 8,28 l de diclorometano, y
se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos.
La solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtro sobre
un tampón de celite, y se concentró bajo la acción de presión
reducida. El residuo, se trituró en una solución mezclada de
acetato de etilo y hexano (1:1, volumen/volumen). El producto, se
filtró y se secó, para proporcionar el compuesto pretendido como
objetivo (401 g, rendimiento productivo: 97%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,22 (t, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,81 (s,
2H), 4,93 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12
(d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).
Etapa
3
Se procedió a añadir 210 g del compuesto
preparado en la anterior etapa 2 de arriba y 575 g de carbonato
potásico, a 6 l de acetona, seguido de agitación a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. A la mezcla,
se le añadieron, lentamente, 54,1 ml de sulfato de dimetilo, y
procedió a calentar a reflujo, a una temperatura de 56ºC, durante
un transcurso de tiempo de 17 horas. Después de haberse completado
la reacción, la solución, se enfrió a la temperatura ambiente, y a
ésta, se le añadió diclorometano, seguido de un filtrado sobre un
tampón de celite. El filtrado, se lavó sucesivamente con agua,
salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró
bajo la acción de presión reducida. El sólido resultante, se puso en
4 l de acetato de etilo, y se agitó a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas. La solución, se enfrió a la
temperatura ambiente, se filtró y se secó. Se procedió a añadir 2 l
de acetona, al sólido producido, y se agitó a reflujo, a una
temperatura de 56ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La
solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se secó.
Los procesos mencionados, se repitieron de nuevo, una vez, para
proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (220 g,
rendimiento productivo: 96%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,32 (t, 3H) , 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s,
3H), 4,31 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,94
(d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H).
Etapa
4
Se procedió a disolver 165 g del compuesto
preparado en la anterior etapa 3 de arriba, en 800 ml de
tetrahidrofurano. A la solución en reacción, se le añadieron 800 ml
de una solución 1N de hidróxido sódico. La solución en reacción, se
enfrió a la temperatura ambiente y, a continuación, se le añadió
acetato de etilo, a la reacción en solución, y se retiró la capa
orgánica. La capa acuosa obtenida, se lavó con acetato de etilo, y
se acidificó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, a una
temperatura de 0-5ºC. Los cristales producidos, se
filtraron y se secaron, seguido de un lavado con agua y acetona.
Los cristales lavados, se secaron otra vez, y procedió a añadir 8 l
de una solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1,
volumen/volumen), seguido de agitación a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Los procesos de lavado,
se repitieron de nuevo, una vez, y se procedió al secado, para
proporcionar un compuesto pretendido como objetivo (152 g,
rendimiento productivo 99%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s,
2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50
(d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).
Etapa
5
Procedimiento
A
Se procedió a añadir 2,5 l de etanol al 95%, a
134 g de los cristales obtenidos en la anterior etapa
4-1 de arriba, y se agitó durante un transcurso de
tiempo de 4 horas. Después del filtrado, los cristales, se secaron
a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 5
horas, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo
(142,6 g, rendimiento productivo: 99%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s,
2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50
(d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).
Análisis elemental:
| Valor teórico | C: 59,41%, | H: 4,99% | |
| Valor experimental | C: 59,17%, | H: 5,10% |
Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.
2)
Etapa
5
Procedimiento
B
Se procedió a añadir 400 ml de una solución de
una mezcla de acetona y agua, a 14 g de los cristales obtenidos en
la anterior etapa 4-1 de arriba, y se agitó durante
un transcurso de tiempo de 4 horas. El sólido, se recolectó
mediante filtrado, y se secó a una temperatura de 60ºC, durante un
transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el compuesto
pretendido como objetivo (14,5 g, rendimiento productivo: 99%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s,
2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50
(d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).
Análisis elemental:
| Valor teórico | C: 59,41%, | H: 4,99% | |
| Valor experimental | C: 59,22%, | H: 4,99% |
Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.
3)
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a preparar el solvato de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona
en etanol, mediante la utilización de etanol anhidro, en lugar de
etanol al 95%, y se secó a una temperatura de 60ºC, durante un
transcurso de tiempo de 3 horas, bajo la acción de presión
reducida. Otros procedimientos, eran los mismos que se han descrito
anteriormente, arriba, en el ejemplo 1, o en el ejemplo 2 (etapa
4-2).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 1,04 (t, 3H) , 3,42 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 3,86 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85
(d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s,
1H).
Análisis elemental:
| Valor teórico | C: 61,11%, | H: 5,59% | |
| Valor experimental | C: 61,25%, | H: 5,32% |
Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.
4)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
7
Se procedió a secar, bajo la acción de presión
reducida, el solvato de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
en etanol, preparado en el ejemplo anterior 3 de arriba, a una
temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas,
para proporcionar el anhídrido de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona.
O bien, se procedió a secar, bajo la acción de
presión reducida, la
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
preparada en el ejemplo 1, o en el ejemplo 2 anteriormente
facilitados, más arriba, bajo la acción de presión reducida, a una
temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas,
para proporcionar el anhídrido de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d,
1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65
(dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).
Análisis elemental:
| Valor teórico | C: 62,18%, | H: 4,70% | |
| Valor experimental | C: 62,15%, | H: 4,73% |
Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.
5)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
Se procedió a medir de una forma exacta, la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, preparada en el ejemplo anterior 1, ó en el ejemplo
anterior 2, mediante la utilización de una botella de pesado (de 6
cm de diámetro). Se preparó 1 g de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, a título de muestra. La muestra, se mantuvo en
recipiente, en el cual, la temperatura, se ajustó a n valor de
25ºC, y se mantuvo una humedad relativa del 75%. Se midieron los
cambios de la muestra, después de unos transcursos de tiempo de 2,
4 y 6 horas, y el primer día, en el tercer día y en el sexto día. La
cantidad del cambio de peso, se calculó como un porcentaje con
respecto al peso inicial de partida de la muestra y, los resultados
obtenidos, se muestran en la Tabla 1.
Se procedió también a medir los cambios de peso
del anhídrido de
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
preparada en el ejemplo comparativo, mediante el mismo
procedimiento que se ha mencionado anteriormente, arriba y, los
resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se muestra en la Tabla 1, el
anhídrido de
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona,
ganó peso, al mismo tiempo, a medido que el tiempo pasaba,
indicando el hecho de que, éste, absorbía humedad. Después de un
transcurso de tiempo de 2 horas, el peso de éste, se había
incrementando en un porcentaje de un 3,4%, y a partir de la 4^{a}
hora, se observó un incremento de peso correspondiente a un
porcentaje del 4,6%. Los resultados, pueden explicarse mediante la
higroscopicidad de la forma anhidra, en monohidrato (monohidratada),
y la extensión del cambio de peso, en un porcentaje del 4,6%,
corresponde al cambio exacto de masa, desde la forma anhidra a la
monohidratada (monohidrato). La
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la presente invención, no mostraba ningún cambio
de peso, bajo las mismas condiciones.
Se procedió a medir la
7-carboximetiloxi-3',4,5-trimetoxiflavona
monohidratada, preparada en el ejemplo 1, ó en el ejemplo 2,
anteriormente facilitados, arriba, mediante la utilización de un
botella para el pesado (6 cm de diámetro). Como muestra, se preparó
1 g de
7-carboximetiloxi-3',4,5-trimetoxiflavona
monohidratada. La muestra, se mantuvo en un receptáculo, en el
cual, la temperatura se ajustó a un valor de 25ºC, y a un
porcentaje de humedad relativa correspondiente a valor del 75%. En
los días 1º, 2º, 3º y 6º, se procedió a medir el peso de las
muestras. La extensión del cambio de peso, se calculó como un
porcentaje con respecto al peso inicial de partida y, los
resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 2.
Se procedió también a investigar los cambios de
peso del solvato de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
en etanol, preparada en el ejemplo 3 facilitado anteriormente,
arriba, mediante el mismo procedimiento que se ha mencionado
anteriormente, arriba y, los resultados obtenidos, se muestran en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se muestra en la Tabla 2, el solvato
de
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
en etanol, se convertía en más ligero, a medida que pasaba el
tiempo, indicando el hecho de que, éste perdía peso, durante la
conversión del solvato de etanol en monohidrato (la forma
monohidratada). De una forma particular, después de un día de
observación, había una pérdida de peso, correspondiente a una media,
en porcentaje, del 4,1%, y después de un transcurso de tiempo de
dos días de observación, había una pérdida de peso, correspondiente
a una media, en porcentaje, del 6,5%, y constante, después de ello.
Este cambio de peso, corresponde exactamente a la pérdida de peso,
desde el etanolato al monohidrato. No obstante, la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la presente invención, no mostró ningún cambio de
peso, bajo las mismas condiciones.
Así, por lo tanto, se confirmó el hecho de que,
el monohidrato (forma hidratada) de la presente invención, tiene
ventajas, en cuanto a lo referente al manejo o manipulación y al
almacenaje, debido al hecho de que, éste, no absorbe humedad en
aire, incluso durante la exposición a la humedad a largo plazo. Así
de este modo, cuando éste se utiliza para la producción de una
formulación de una medicina, éste hace que, la medicina, incluya
una cantidad específica de un compuesto activo, de una forma
consistente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
Con objeto de confirmar el excelente efecto
protector de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, sobre el tracto gastrointestinal, incluyendo el
colon, se procedió a utilizar, para los experimentos que se
facilitan abajo, a continuación, un modelo de la mucosa gástrica
dañada, inducido etano que contenía HCl, y un modelo de colitis
inflamatoria, inducido por el ácido trinitrobencenosulfónico.
Se procedió a ratas macho del tipo SD
(250-350 g), se mantuvieron en ayunas, durante un
transcurso de tiempo de 24 horas. El compuesto de la presente
invención, se administró oralmente, en una suspensión del HPMC al
5% y, después de un transcurso de tiempo de 1 hora, se administró,
oralmente, 1,5 ml de 150 nM de HCl-80% etanol.
Después de un transcurso de tiempo de 1 hora, las ratas, se
sacrificaron y, los estómagos, se extrajeron, con objeto de mediar
el índice ulcerante. El índice ulcerante, se mostró mediante el área
(mm^{2}) de lesión hemorrágica (Mizui, T. et al., Jpn. J.
Pharmacol. 1983, 33: 939).
Como medicina de control, se procedió a utilizar
Rebamipide [ácido
(2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-(1-h)-quinolinona-4-il)propanóico]
(nombre comercial: Mucosta).
Los resultados obtenidos, se muestran en la
Tabla 3.
Tal y como se muestra en la figura 3, la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la presente invención, tiene un efecto protector
sobre el daño de la mucosa gástrica, por lo menos 100 veces superior
al del Rebamipide, el cual es conocido, como un agente protector de
la membrana de la mucosa gástrica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
3
El procedimiento modificado de Shibata et
al. (Dig. Endosc. 1993, 5: 13), es el que se utilizó. Se
procedió a mantener, en ayunas, ratas macho del tipo SD, de 7
semanas de edad, durante un transcurso de tiempo de un día y, las
ratas, se anestesiaron, y se procedió a insertar una cánula (de 3 mm
de diámetro), en el ano, a una profundidad de 8 cm. Se procedió a
inyectar, a cada rata, una cantidad correspondiente a un valor de 25
mg/ml, de TNBS (ácido trinitrobencenosulfónico), disuelto en una
solución de etanol al 50% y, las ratas, se posicionaron en la
posición de la cola arriba, durante un transcurso de tiempo de 1
minuto.
La solución que fluía hacia fuera, se retiró y,
las ratas, se lavaron una vez con 1,5 ml de solución salina (suero
fisiológico). Después de haberse procedido a inducir la colitis, el
compuesto de la presente invención, se administró oralmente, o
rectalmente, a parir del siguiente día de la inducción, hasta el 6º
día. Para la medicina de control, se utilizó la sulfasalazina
(ácido 5-aminosalicílico), para la administración
oral, y se utilizó prednisolona, para la administración rectal. Y
para el grupo de control, se administró HPMC al 5%. En el 7º día
del experimento, cada grupo de las ratas, se puso bajo anestesia a
base de éter, para la autopsia. Se extrajo el colon. Después de
ello, se inyectó una solución de formalina al 1%, en la cavidad del
colon extraído, para inflarlo, ambos extremos de éste se unieron, el
uno con el otro, y éste se fijó, a continuación, en una solución de
formalina al 1%, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El
colon, fijado en su totalidad, se cortó en la dirección
longitudinal, y se lavó, con objeto de eliminar los tejidos grasos
circundantes, y las fisuras conectivas. Se retiró el ciego, y se
midió el peso del colon y del recto. Se midió el área de la lesión
ulcerante y de la región inflamatoria, para marcar las puntuaciones,
correspondientemente en concordancia con el criterio. A
continuación, éstas se fijaron en una solución neutra de formalina
al 10%, y se realizó el examen de sitio de la lesión, mediante un
procedimiento general, para marcar las puntuaciones,
correspondientemente en concordancia con el criterio.
Diariamente, se observaron los síntomas clínicos
y la supervivencia de los animales. Se midió el peso de los
animales en el día del inicio, en el 3^{er.} día y en el 8º día
del experimento.
Se procedió a medir y a registrar el número y la
amplitud de la úlcera y del área de la lesión formada, en el
intestino grueso. Mediante la utilización del procedimiento de
Vallace (Can J. Physiol. Pharmacol., 1988, 66: 422), se puntuó la
lesión examinada con el ojo desnudo, y se comparó el valor medio de
cada grupo. El patrón estándar de las puntuaciones de la lesión,
correspondientemente en concordancia con el criterio del daño del
colon, según el procedimiento de Wallace, es el siguiente:
(0: normal, no dañado, 1: congestión sin úlcera,
2: congestión y complicación de la pared de intestino, sin úlcera,
3: una lesión ulcerosa, sin complicación de la pared intestinal, 4:
más de dos lesiones ulcerosas/inflamatorias, 5: más de dos lesiones
ulcerosas/inflamatorias, en más de 1 cm, 6-10:
cuando la longitud de la lesión es superior a 2 cm, un punto,
incrementa cada vez 1 cm de la longitud de los incrementos
ulcerosos/inflamatorios, por ejemplo: cuando la longitud de la
úlcera es de 3 cm, el punto es 7).
Se procedió a recortar el colon, a intervalos de
3 cm, desde el recto hasta el ciego, incluyendo el sitio de la
lesión examinada con el ojo desnudo, para realizar, por lo menos, 4
especimenes por individuo. Se procedió a realizar un examen
patológico del tejido, en los especimenes y, los resultados, se
puntuaron mediante el procedimiento modificado de Moyama (Ann.
Clin. Lab. Sci., 1990, 20: 420). Y la puntuación más alta, se
consideró como la puntuación de un individuo. Cuando la lesión no
podía examinarse con el ojo desnudo, el otro espécimen que tenía
una lesión, se recortó, a intervalos de 3 cm, a partir de otro
individuo.
Los resultados obtenidos, se muestran en la
Tabla 4 y en la Tabla 5.
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Tal y como se muestra en la Tabla 5, la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada de la presente invención, mostraba un efecto
inhibitorio en el modelo de colitis inflamatoria inducida por TNBS,
mediante la administración oral y la administración rectal. Y
también, se confirmó el hecho de que, el compuesto de la presente
invención, tenía un mejor efecto con una pequeña dosis, que la
sulfasalazina o la prednisolona, ampliamente
utilizadas.
utilizadas.
\newpage
Ejemplo de fabricación
1
Se procedió a añadir 20 mg de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, a 1280 mg de Suppocire AP (Gatterfosse Co.),
disuelto mediante precalentamiento, a una temperatura de 50ºC y, a
continuación, la solución se agitó a una temperatura de 50ºC,
durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. La solución, se
enfrió a una temperatura de 36ºC, y se vertió en un recipiente
contenedor de plástico para supositorios, seguido de un
enfriamiento adicional a una temperatura de -5 -0ºC, dando como
resultado la preparación del supositorio.
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Ejemplo de fabricación
2
Se procedió a disolver 70 mg de arginina en
299,7 g de solución salina (suero fisiológico). A la solución, se
le añadieron 200 mg de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada, seguido mediante agitación durante un suficiente
transcurso de tiempo, dando como resultado la preparación del
enema.
La presente invención, proporciona
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada, que tiene una actividad de protección del tracto
gastrointestinal, incluyendo el colon. Con las características de no
higroscopicidad, el compuesto de la presente invención, tiene
ventajas en la manipulación y el almacenaje, bajo una humedad
normal. Así, de este modo, para la producción de una medicina, ésta
nos permite el controlar la consistencia y la cantidad de
especificidad de un ingrediente activo, en cada dosis. El
procedimiento de preparación para la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada de la presente invención, reduce las largas etapas de
la síntesis total, mediante la utilización del
3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido,
el cual es fácilmente obtenible, en la naturaleza, como un
esqueleto básico del compuesto pretendido como objetivo o diana. La
presente solicitud, posibilita, también, la preparación de un
compuesto, bajo unas suaves condiciones de presión atmosférica,
para la metilación, y facilita la producción en masa industrial, de
un compuesto pretendido como objetivo, sin un proceso especial de
purificación tal como la recristalización o la cromatografía de
columna.
Claims (12)
1.
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, representada por la fórmula 1
Fórmula
1
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\vskip1.000000\baselineskip
2. Un solvato de
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona,
representado por la fórmula
Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, el disolvente, es etanol
anhidro.
3. Un procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
mono-hidratada, representada por la fórmula 1 de la
reivindicación 1, el cual se caracteriza por el proceso de
agitar un compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua,
tal y como se muestra en el esquema 4 que se facilita abajo
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. El procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la reivindicación, tal y como se representa en la
reivindicación 3, en donde, el medio que contiene agua, es etanol o
acetona.
5. Un procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación
1, en el cual, el compuesto de la fórmula 2, se ha emplazado bajo
una atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 5
que se facilita abajo
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación
1, que comprende el proceder a agitar el compuesto 2, en alcohol
anhidro, para proporcionar solvato de
7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
representado por la fórmula 1a; y emplazar el compuesto de la
fórmula 1a, bajo una atmósfera humidificada, tal y como se muestra
en el esquema 6, que proporciona abajo
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El procedimiento de preparación de la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la reivindicación 1, tal y como se presenta en la
reivindicación 6, en donde, el alcohol anhidro, es etanol
anhidro.
8. Una composición farmacéutica para la
protección del tracto gastrointestinal y para el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales, que contiene la
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la reivindicación 1, como un ingrediente
efectivo.
9. La composición farmacéutica tal y como se
presenta en la reivindicación 6, en donde, las enfermedades
gastrointestinales, se seleccionan de entre el grupo consistente en
la gastritis, la úlcera gástrica, la colitis ulcerante y la
enfermedad de Crohn.
10. La composición farmacéutica tal y como se
presenta en las reivindicaciones 8 ó 9, en donde, la enfermedad
gastrointestinal, es el colon.
11. La
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
mono-hidratada de la reivindicación 1, para el uso
en la protección del mucus del tracto gastrointestinal.
12. La
7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
mono-hidratada de la reivindicación 11, en donde, el
tracto gastrointestinal, es el colon.
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