KR20050108369A - 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물,이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대장을 포함한 위장관 보호작용을 갖는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 약학적 정량형의 제조에 적절한 비흡습성 생성물인 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 대장을 포함한 위 장관 보호작용을 가지고 있으며, 흡습성이 없어 통상적인 실내 습도 조건하에서도 취급 및 보관이 용이하고, 약제 제조시에 사용할 경우 활성 화합물을 일관성있게 포함하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 방법은 전합성의 여러 공정 단계를 단축시킬 수 있고, 메틸화 반응을 가압 조건에서 수행할 필요가 없어 온화한 조건에서 화합물을 제조할 수 있으며, 별도로 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 정제 과정이 필요 없이 대량으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 대장을 포함한 위장관 보호 작용을 갖는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 약학적 정량형(metered dose)의 제조에 적절한 비흡습성 생성물인 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
화학식 2로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본은 플라본 또는 플라바논 화합물의 일종으로서, 대장을 포함한 위장관 보호작용이 있다고 알려져 있다(WO 98/04541, 한국 대응 특허 96-30494호). 구체적으로 플라본 또는 플라바논 화합물은 위염 또는 위궤양과 같은 위장관 질병과 궤양성 대장염 또는 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장 질병에도 효능을 가지고 있는 것으로 알려져 있고, 특히 하기 화학식 2로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본은 그 효과가 매우 우수하다고 보고되었다.
화학식 2
그러나, 본 발명자들은 상기 화학식 2로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본은 무수물 형태의 화합물로서 흡습성이 있는 것을 발견하였다. 약물의 제조시에는 약학적 정량형으로 제조하여 일정 중량으로 활성 화합물이 함유되도록 해야 한다. 그러나, 활성 화합물이 주위로부터 물을 흡수하는 흡습성을 가질 경우에는 약물로부터 일정량의 활성 화합물이 일관성있게 포함되도록 할 수 없으며, 흡습성이 있는 물질은 취급 및 관리에 있어서 어려운 점이 있기 때문에, 약물의 제조에 사용할 경우 문제점이 있어서 본 발명자들은 흡습성이 없는 약물 개발에 노력하게 되었다.
한편, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 제조방법으로 WO 98/04541(한국 대응 특허 96-30494호)에 하기 반응식 1과 같은 공정이 알려져 있다. 상기 제조방법에서는 2,4,6트리히드록시 아세토페논을 출발 물질로 하여 9단계를 거치는 전합성을 기본 골격으로 하고 있다.
[반응식 1]
상기 제조방법은 치환기의 형태가 다른 여러 종류의 유도체들을 만드는 데는 유용하다. 그러나, 출발 물질로 사용되는 2,4,6트리히드록시 아세토페논이 고가의 물질이므로 비경제적이며, 반응 단계가 9단계로서 산업적인 이용 가치가 떨어지고, 전체적인 반응 수율도 낮은 문제점이 있다. 또한, 히드록시기의 보호기로 쓰인 벤질기를 제거하기 위해 팔라듐 촉매(Pd/C) 하에서 수소 가압 반응을 실시하는 단계가 두 번 이상 포함되는데, 이 때 압축된 기체를 취급하기 위한 특수한 장치가 필요하여 작업이 복잡하고 팔라듐 촉매가 고가라는 점에서 비경제적이며 수소 및 촉매를 산업적으로 이용하는 경우 위험성이 수반된다는 단점이 있다.
또한, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 제조방법으로 대한민국 특허출원 제 99-41205호에 하기 반응식 2로 나타내어지는 공정이 공지되어 있다.
[반응식 2]
상기 제조방법에서는 먼저 염기 조건하에서 화학식 3의 화합물과 메틸화 시약을 반응시켜 화학식 3의 탄소3'과 탄소5의 히드록시기를 메톡시기로 전환시키고 산 처리하여 화학식 3a의 화합물을 제조하였다. 구체적으로는, 출발 물질인 화학식 3의 3',5,7트리히드록시4'메톡시 플라본7루티노사이드를 디메틸포름아미드에 넣고, 탄산칼륨과 요오드화 메탄을 첨가한 후, 교반하면서 60℃에서 48시간 동안 밀폐 용기에서 반응시켜 화학식 3의 탄소3'과 탄소5의 히드록시기를 메톡시기로 전환시키고 산 처리하여 화학식 3a의 화합물을 제조하였다.
그런 후에 화학식 3a의 화합물에서 탄소7의 히드록시기를 알킬옥시카르보닐메틸옥시기로 전환시켜 화학식 3b의 화합물을 제조하고, 카르복시기의 보호기를 탈보호화시켜 화학식 2의 화합물을 제조하였다.
그러나, 상기 메틸화 반응은 가압 조건인 밀폐된 용기에서 수행해야 하므로 발생하는 압력으로 인해 생산시 별도의 장비를 필요로 하고, 위험을 수반하게 되며, 대량으로 생산할 경우에는 이에 필요한 가압 장비를 마련할 수 없어 효율적으로 생산할 수 없다. 또한, 화학식 3a의 화합물로부터 화학식 3b의 화합물을 제조할 때 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제를 해야하는 문제점이 있다. 따라서, 상기 제조방법은 고비용과 위험을 수반하게 된다.
이에 본 발명자들은 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물이 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물 또는 다른 용매화물에 비하여 약학적 정량형의 제조에 적절한 비흡습성 화합물임을 밝혔으며, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조시에 상기 반응식 2의 공정보다 더 온화한 공정으로 가압 반응을 사용하지 않고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않는 경제적으로 적합하고 편리하며, 대량으로 생산할 수 있는 제조 방법을 발견하였다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 열중량분석 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에서 에탄올 수용액을 이용하여 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 열중량분석 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에서 아세톤 수용액을 이용하여 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 열중량분석 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 3에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물의 열중량분석 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 비교 실시예에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물의 열중량분석 결과를 나타낸 도이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제공한다.
화학식 1
또한, 본 발명은 하기 화학식 1a로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·용매화물을 제공한다.
[화학식 1a]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 상기 화학식 2로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물의 일수화물 형태로서 이와 유사한 약효를 가지고 있다. 구체적으로 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물이 대장을 포함한 위장관 보호 작용을 가지고 있는 것으로 WO 98/0454l(한국 대응 특허 96-30494호)에 공지되어 있으며, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물도 대장을 포함한 위장관 보호 작용을 가지고 있다. 구체적으로는 본 발명에 따른 화합물은 트리니트로벤젠 술폰산으로 유도되는 염증성 대장 질환 모델에서 경구 또는 직장으로 투여되었을 때 탁월한 항대장염효과를 보여주었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 위점막 손상 모델에서도 좋은 위 점막 보호 효과를 나타내었다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물에 비하여 흡습성이 매우 낮다. 구체적으로 실험예 1에서 나타나는 바와 같이, 동일한 조건(25℃, 75％ 상대습도)에서 본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물과 그 무수물을 방치하였을 때, 무수물은 동일한 기간동안 4.6％ 정도 무게가 증가하였다. 이것은 무수물이 수분을 흡수한 것에 기인한다. 또한 용매화물, 예를들면 에탄올 용매화물의 경우에도 25℃, 75％ 상대습도 조건하에서 일수화물로 변화하는 것이 관찰되었다. 그러나, 본 발명에 따른 일수화물은 일정기간 동안 무게 변화가 거의 없었다. 이 결과는 본 발명에 따른 일수화물이 흡습성이 없고 안정한 물질임을 나타낸다.
따라서, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 유효성분으로 하는 약제를 제조시 본 발명에 따른 일수화물 형태의 화합물을 사용할 경우 약학적으로 정량형(metered dose)을 제조하여 활성 화합물을 일관성있게 포함하도록 할 수 있다. 또한, 약제를 제조시 본 발명에 따른 화합물은 취급 및 보관이 용이하다는 장점이 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에서 나타나는 바와 같이, 하기 화학식 3의 3',5,7트리히드록시4'메톡시 플라본-7-루티노사이드를 출발물질로 하여 하기 화학식 2의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 3]
(상기 식에서 R'은 보호기로서 에틸, 메틸, t-부틸, 벤질, 트리클로로에틸 또는 실릴기를 나타낸다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 4에서 나타나는 바와 같이, 상기 반응식 3의 단계 4에서 얻은 화학식 2의 화합물을 물을 함유하는 매질에서 교반시켜 하기 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 4]
또한, 본 발명은 하기 반응식 5에서 나타나는 바와 같이, 상기 반응식 3의 단계 4에서 얻은 화학식 2의 화합물을 습도 조건하에서 방치하여 하기 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 5]
또한, 본 발명은 하기 반응식 6에서 나타나는 바와 같이, 상기 반응식 3의 단계 4에서 얻은 화학식 2의 화합물을 무수 알콜에서 교반하여 하기 화학식 1a의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·용매화물을 제조한 후, 화학식 1a의 용매화물을 습도 조건하에서 방치하여 하기 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 6]
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법은, 화학식 3의 3',5,7트리히드록시4'메톡시 플라본7루티노사이드의 탄소3'의 히드록시기를 메톡시기로 전환시키고 산 처리한 후, 카르복시기가 보호된 알파할로아세테이트와 반응시키고, 화학식 5의 7알킬옥시카르보닐메틸옥시5히드록시3',4'디메톡시 플라본의 탄소5의 히드록시기를 메톡시기로 전환시킨 후, 카르복시기의 보호기를 탈보호화시켜서 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 얻고, 이를 물을 함유하는 매질과 접촉시키거나 직접 습도 조건하에서 방치하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 다른 제조방법은, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 무수 알콜과 반응시켜 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 용매화물을 얻은 후, 습도 조건하에서 방치하는 것으로 이루어진다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법은
(1) 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에 메틸화 시약과 반응시켜 탄소3'의 히드록시기를 메톡시기로 변형시킨 후, 산 처리하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
(2) 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 카르복시기가 보호된 알파할로아세테이트와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
(3) 화학식 5의 화합물을 메틸화 시약과 반응시켜 탄소5의 히드록시기를 메톡시기로 변형시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
(4) 화학식 6의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 2의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 제조하는 단계(단계 4); 및
(5) 화학식 2의 화합물을 물을 함유하는 매질에서 교반시키거나 직접 습도 조건하에서 방치하여 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 일수화물을 제조하는 단계(단계 5)로 이루어진다.
또한, 상기 단계 5에서 화학식 2의 화합물을 무수 알콜과 반응시켜 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 용매화물을 얻은 후, 습도 조건하에서 방치하는 것으로 이루어진다.
(단계 1)
단계 1에서는
첫째, 화학식 3의 3',5,7트리히드록시4'메톡시 플라본7루티노사이드를 용매 중에서 염기 존재하에 메틸화 시약과 반응시켜 탄소3'의 히드록시기를 메톡시기로 변형시켜 5,7디히드록시3',4'디메톡시 플라본7루티노사이드를 제조한다.
상기에서 반응 용매는 극성의 프로톤을 해리시킬 수 없는 용매(aprotic solvent)로서 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 염기는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 메틸화 시약은 요오드화 메탄(methyl iodide, CH3I) 또는 디메틸황산(Dimethyl Sulfate,(CH3)2SO4)을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼150℃가 바람직하고, 0∼90℃가 더욱 바람직하다.
상기 메틸화 반응을 통해 생성된 화합물은 재결정 또는 실리카겔 크로마토그래피와 같은 특별한 정제과정 없이 다음 반응에 그대로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 상기 화학식 2의 화합물에는 많은 히드록시기가 존재하지만, 본 발명에서는 가장 반응성이 큰 탄소3'의 히드록시기만을 메틸화하여 메톡시기로 전환시켰다. 종래 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에서 메틸화 반응(수득율 76％)은 가압 반응 조건인 밀폐된 용기에서 장시간 동안 반응시켜 히드록시기를 메톡시기로 전환시켜야 하므로 발생하는 압력으로 인해 별도의 장비를 필요로 하지만, 본 발명에서는 상압 조건에서 메틸화 반응을 수행할 수 있으며, 반응 수득율(82％)도 높다.
둘째, 상기에서 얻은 화합물을 용매 중에서 산 처리하여 화학식 4의 5,7디히드록시3',4'디메톡시 플라본을 제조한다.
상기에서 반응 용매는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 알콜성 수용액 또는 물을 사용할 수 있으며, 알콜성 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 산은 염산 또는 황산을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 100℃까지가 바람직하다.
(단계 2)
단계 2는 화학식 4의 5,7디히드록시3',4'디메톡시 플라본을 용매 중에서 염기 존재하에 카르복시기가 보호된 알파 할로 아세테이트와 반응시켜 화학식 5의 7알킬옥시카르보닐메틸옥시5히드록시3',4'디메톡시 플라본을 제조하는 단계이다.
상기에서 반응 용매는 극성의 프로톤을 해리시킬 수 없는 용매(aprotic solvent)로서 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세톤을 사용할 수 있다. 염기는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 소듐 에톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콜의 금속염; 수소화 나트륨인 알칼리 금속 수소화물(hydride); 또는 수소화 칼슘인 알칼리 토금속의 수소화물, 특히 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 카르복시기가 보호된 알파할로 아세테이트(R'OCOCH2X, 상기에서 R'는 에틸, 메틸, t-부틸, 벤질, 트리클로로에틸 또는 실릴기이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다)는 에틸 브로모아세테이트, 메틸 브로모아세테이트 또는 t-부틸 브로모아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
(단계 3)
단계 3은 화학식 5의 화합물을 메틸화 시약과 반응시킴으로써 탄소5의 히드록시기를 메톡시기로 변형시켜 화학식 6의 7알킬옥시카르보닐메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 제조하는 단계이다.
상기 메틸화 반응은 단계 1의 메틸화 반응과 동일한 조건에서 수행한다.
상기 메틸화 반응을 통해 생성된 화합물은 재결정 또는 실리카겔 크로마토그래피와 같은 특별한 정제과정 없이 다음 반응에 그대로 사용할 수 있다.
(단계 4)
단계 4는 화학식 6의 화합물을 탈보호화 반응시킨 후 화학식 2의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본을 제조하는 단계이다.
탈보호화 반응의 구체적인 방법 및 용매 등의 반응 조건은 화학식 6의 화합물의 카르복시기 보호기인 R'의 특성에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로 카르복시기 보호기가 에틸 또는 메틸인 경우에는 산 또는 염기 수용액으로 처리할 수 있고, 벤질기인 경우에는 팔라디움 촉매 존재하에 수소를 이용할 수도 있고, t-부틸, 벤질 또는 실릴기인 경우에는 산으로 처리할 수 있고, 트리클로로에틸인 경우에는 산 존재하에 아연으로 처리할 수 있다.
(단계 5)
단계 5는 화학식 2의 화합물을 물을 함유하는 매질에서 교반시키거나 직접 습도 조건하에서 방치하여 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 단계이다.
또한, 화학식 2의 화합물을 무수 알콜과 반응시켜 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 용매화물을 얻은 후, 습도 조건하에서 방치하여 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 물을 함유하는 매질은, 예를 들면 에탄올 또는 아세톤의 수용액을 사용한다. 물을 함유하는 매질에서 상기 단계 4에서 얻은 결정을 교반하여 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물 형태로 얻는다.
상기 무수 알콜은 무수 에탄올이 바람직하다.
또한, 무수물이나 용매화물을 습도 조건하에서 방치하여 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물 형태로 얻을 수도 있다.
본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법은, 상기 화합물의 주요 골격인 플라본을 천연으로부터 쉽게 얻을 수 있는 화학식 3의 3',5,7트리히드록시4'메톡시 플라본7루티노사이드를 이용함으로써 전합성의 여러 공정 단계를 단축시켜 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 대한민국 특허출원 제 99-41205호에 기술된 제조방법에 비하여 화학식 3의 화합물의 메틸화 반응을 가압 조건에서 수행할 필요가 없으며, 별도로 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 정제 과정이 필요없다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 가압 조건을 유지하기 위한 별도의 장비를 필요로 하지 않고, 온화한 조건에서 본 발명에 따른 화합물을 대량 합성할 수 있어 산업적으로 이용가치가 높다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메폭시 플라본·일수화물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 위점막 보호 효과와 항대장염 효과를 가지고 있어 대장을 포함한 위장관 보호제용 및 치료제용으로 사용될 수 있다. 구체적으로는 위염, 위궤양, 궤양성 대장염, 크론병 예방제 및 보호제용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 각종의 투여 경로를 통하여 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 함유한다. 보다 구체적으로 약제학적으로 허용되는 담체로는 멸균용액, 정제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 시럽제, 좌제 및 관장제와 같은 공지된 제형들에 사용될 수 있는 표준의 약제학적 담체라면 어느 것이든 가능하다. 통상적으로 담체는 전분, 밀크, 당, 특정 종류의 클레이, 젤라틴, 스테아린산, 탈크, 식물성 기름 또는 오일, 검, 글리콜류 등의 부형제 또는 기타 다른 공지의 부형제를 포함할 수 있으며, 또한 풍미제, 색소 첨가제 및 다른 성분들이 포함될 수 있다. 본 발명의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 유효성분으로 함유한 조성물을 상기한 범위 내로 투여하기 위한 제제는 통상적인 방법으로 경구제, 주사제, 좌제, 관장제 방법에 의해 투여할 수 있지만, 이들 방법에만 한정되는 것은 아니다. 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 멸균된 수용액, 비수용성 용제, 현탁제, 동결 건조제, 좌제 또는 관장제가 포함된다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 포함하여 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브오일과 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으며, 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 1일에 1회 내지 3회 나누어 투여할 수 있으며 바람직하기로는 1 ∼ 1000 ㎎/㎏의 농도로 투여되도록 제형화될 수 있다. 상기 제제의 정확한 양, 투여경로 및 횟수는 제제의 특성, 투여대상의 체중 및 상태, 그리고 사용하고자 하는 특정 유도체의 특성에 따라 용이하게 결정할 수 있다.
발명의 실시를 위한 형태
본 발명에서 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량 분광법, 열중량분석(TGA, Themogravimetric Analysis)과 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
〈실시예 1〉7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물
(단계 1) 5,7디히드록시3',4'디메톡시 플라본
3',5,7트리히드록시4'메톡시 플라본7루티노사이드 1㎏과 탄산칼륨 454g을 디메틸포름아미드 용액 10℃에 가하고 90℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 요오드화 메탄 1㎏을 첨가하고 교반하면서 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄을 3:2로 혼합한 용액 50ℓ를 첨가하고 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과한 고체에 메탄올 5.2ℓ와 진한 염산 5㎏을 첨가하고 8시간 동안 65℃에서 환류반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하여 노란색 고체인 목적 화합물 426g을 수득율 82％로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 4OO㎒):δ 3.833(s, 3H), 3.862(s, 3H), 6.18(d, 1H), 6.49(d, 1H), 6.93(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 10.82(s, 1H), 12.88(s, 1H)
IR(KBr): 1636, 1590cm-1
(단계 2) 7t부틸옥시카르보닐메틸옥시5히드록시3',4'디메톡시 플라본
상기 단계 1에서 제조한 화합물 중 425g을 디메틸포름아미드 4ℓ에 녹인 후 탄산칼륨 243g과 t부틸 브로모아세테이트 258g을 실온에서 첨가하고 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(부피비=1/3)의 혼합 용액을 잔류물에 투입하여 교반한 후 여과 건조하여 목적 화합물 567g을 수득율 98％로 제조하였다.
1H NMR(DMSOd6, 400㎒): δ1.45(s, 9H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.81(s, 2H), 6.34(d, 1H), 6.77(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.67(dd, 1H)
(단계 3) 7t부틸옥시카르보닐메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본
상기 단계 2에서 제조한 화합물 중 330g을 디메틸포름아미드 6ℓ에 넣고 30℃에서 완전히 용해 후 탄산칼륨 426g을 첨가하고 3시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 요오드화 메탄 330g을 천천히 첨가하고 교반하면서 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고 과량의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압 농축하였다. 생성된 고체에 에틸 아세테이트 3ℓ를 첨가하고 1 시간동안 환류 교반시켰다. 실온으로 냉각한 후 여과, 건조하여 목적 화합물 324g을 수득율 95％로 얻었다.
1H NMR (DMSOd6,400㎒): δ1.45(s, 9H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.82(s, 2H), 6.51(d, 1H), 6.76(s, 1H), 6.81(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.60(dd, 1H)
(단계 4) 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본
상기 단계 3에서 제조한 화합물 중 266g과 4톨루엔술폰산 172g을 클로로포름과 톨루엔의 1:1(부피비)혼합 용액 1ℓ에 첨가하였다. 3시간 동안 77℃에서 환류 교반시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과 건조한 후 결정을 물 및 아세톤으로 세척하였다. 세척한 결정을 건조시킨 후 클로로포름과 메탄올의 3:1(부피비)혼합 용액 8ℓ에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 위의 세척과정을 1회 반복하고 건조하여 목적화합물 220g을 수득률 95％로 얻었다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13,15 (br s, 1H)
(단계 5) 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물
상기 단계 41에서 제조한 결정 220g을 95％의 에탄올 4ℓ에 첨가하고 4시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하여 목적 화합물 225g을 수득율 98％로 얻었다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13.15 (br s, 1H)
원소분석 : 이론치 C: 59.41％, H: 4.99％;
실험치 C: 59.46％, H: 4.85％
열중량분석(TGA)(도 1 참조)
〈실시예 2〉 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물
(단계 1) 5,7디히드록시3',4'디메톡시 플라본
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 제조하였다.
(단계 2) 7에틸옥시카르보닐메틸옥시5히드록시3',4'디메톡시 플라본
상기 단계 1에서 제조한 화합물 325g을 디메틸포름아미드 3.3ℓ에 녹인 후 탄산칼륨 171g과 에틸 브로모아세테이트 137.2㎖를 실온에서 첨가하고 6시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1(부피비) 혼합 용액에 반응 용액을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 고체를 디클로로메탄 8.25ℓ에 넣고 30분 동안 환류 교반시켰다. 실온으로 냉각시켜 여과한 후 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1(부피비) 혼합 용액을 첨가하고 교반한 후, 여과 건조하여 목적 화합물 401g을 수득을 97％로 제조하였다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ1.22(t, 3H), 3.84(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.18(q, 2H), 4.93(s, 2H), 6.39(d, 1H), 6.83(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.69(d, 1H)
(단계 3) 7에틸옥시카르보닐메틸옥시3'.4', 5트리메톡시 플라본
상기 단계 2에서 제조한 화합물 중 210g과 탄산칼륨 575g을 아세톤 6ℓ에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응액을 디메틸 황산 54.1㎖에 천천히 첨가하고 교반하면서 17시간 동안 56℃에서 환류 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄을 첨가한 후 여과하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압 농축하였다. 생성된 고체에 에틸 아세테이트 4ℓ를 첨가하고 2시간 동안 환류교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 여과 건조하였다. 아세톤 2ℓ를 얻은 고체에 가하고 2시간 동안 56℃에서 환류 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고 여과 건조하였다. 위의 과정을 1회 반복하여 목적 화합물 220g을 수득율 96％로 제조하였다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ1.32(t, 3H), 3.93(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.31(s, 2H), 4.71(s, 2H), 6.47(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.47(dd, 1H)
(단계 4) 7카르보닐메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본
상기 단계 3에서 제조한 화합물 중 165g을 테트라하이드로퓨란 800㎖에 용해시켰다. 반응 용액에 1N수산화나트륨 용액 800㎖를 첨가하고 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 제거하였다. 얻은 물층을 에틸 아세테이트로 세척하고 0∼5℃에서 1N염산 수용액으로 산성화시켰다. 생성된 결정을 여과 건조한 후 결정을 물 및 아세톤으로 세척하였다. 세척한 결정을 건조시킨 후 클로로포름과 메탄올의 3:1(부피비) 혼합 용액 8ℓ에 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 위의 세척과정을 1회 반복하고 건조하여 목적화합물 152g을 수득률 99％로 얻었다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13.15(brs, 1H)
(단계 5)(A 방법) 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물
상기 단계 41에서 제조한 결정 134g에 95％의 에탄올 2.5ℓ를 첨가하고 4시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과 후 60℃에서 5시간 건조하여 142.6g의 목적 화합물을 99％의 수득율로 얻었다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13.15(br s, 1H)
원소분석 : 이론치 C: 59.41％, H: 4.99％;
실험치 C: 59.17％, H: 5.10％
열중량분석(TGA)(도2 참조)
(단계 5)(B방법) 7카르보닐메틸옥시3',4', 5트리메톡시 플라본·일수화물
상기 단계 41에서 제조한 결정 14g에 아세톤/상수 혼합용액 400㎖를 첨가하고 4시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과 후 60℃에서 5시간 건조하여 14.5g의 목적 화합물을 99％의 수득율로 얻었다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H),7,08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13.15 (br s, 1H)
원소분석 : 이론치 C: 59.41％, H: 4.99％;
실험치 C: 59.22％, H: 5.16％
열중량분석(TGA)(도3 참조)
〈실시예 3〉 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물
실시예 1 또는 실시예 2의 단계 42에서 95％의 에탄올 대신에 무수 에탄올을 사용하고 60℃에서 3시간 동안 감압 건조하여 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물을 제조하였다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ1.04(t, 3H), 3.42(q, 2H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13.15 (br s, 1H)
원소분석 : 이론치 C: 61.11％, H: 5.59％
실험치 C: 61.25％, H: 5.32％
열중량분석(TGA)(도4 참조)
〈비교 실시예〉 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물
상기 실시예 3에서 얻어진 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물을 80℃에서 5시간 동안 감압 건조하여 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물을 제조하였다.
또는 실시예 1, 2에서 얻어진 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 100℃에서 3시간 동안 감압 건조하여 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물을 제조하였다.
1H NMR (DMSOd6, 400㎒): δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 13.15(br s, 1H)
원소분석 : 이론치 C: 62.18％, H: 4.70％
실험치 C: 62.15％, H: 4.73％
열중량분석(TGA)(도5 참조)
〈실험예 1〉 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물, 에탄올 용매화물 및 무수물의 무게변화 실험
1. 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물 및 무수물의 흡습성 실험
상기 실시예 1 또는 실시예 2에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 측량용기(weighing bottle, 직경 6㎝)로 1g을 정확하게 측량하여 시료를 준비하였다. 준비된 시료들을 25℃, 75％ 상대습도가 유지되는 용기에서 보관하였다. 시료를 보관한 후 2시간, 4시간, 6시간, 1일, 3일 및 6일이 경과 될 때마다 보관된 시료를 꺼내어 그 무게 변화를 측정하였다. 무게 변화는 시료의 최초 무게에 대한 시료 무게의 변화량을 백분율로 계산하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
또한, 상기 비교 실시예에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물에 대해서도 상기와 동일한 방법을 실시하여 무게 변화를 구하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
* 무수물 : 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물
* 일수화물 : 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물은 시간이 경과함에 따라 일정량의 수분을 흡수하여 무게가 증가하였다. 구체적으로, 2시간 경과후에는 3.4％ 무게가 증가하였고, 4시간 이후부터는 평균 4.6％ 무게가 증가하였다. 이것은 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·무수물의 흡습성에 기인한다. 그러나, 본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 동일한 조건에서도 무게 함량의 변화가 없었다.
2. 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물의 일수화물로의 변환 실험
상기 실시예 1 또는 실시예 2에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 측량용기(weighing bottle, 직경 6㎝)로 1g을 정확하게 측량하여 시료를 준비하였다. 준비된 시료들을 25℃, 75％ 상대습도가 유지되는 용기에서 보관하였다. 시료를 보관한 후 1일, 2일, 3일 및 6일이 경과될 때마다 보관된 시료를 꺼내어 그 무게 변화를 측정하였다. 무게 변화는 시료의 최초 무게에 대한 시료 무게의 변화량을 백분율로 계산하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
또한, 상기 실시예 3에서 제조한 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물에 대해서도 상기와 동일한 방법을 실시하여 무게 변화를 구하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
* 에탄올 용매화물 : 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물
* 일수화물 : 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·에탄올 용매화물은 시간이 경과함에 따라 에탄올 용매화물이 일수화물로 변환되면서 무게가 감소하였다. 구체적으로, 1일 경과후에는 4.1％ 무게가 감소하였고, 2일 경과한 후에는 실험에 사용한 함량 전부가 일수화물로의 변화에 따른 무게변화에 해당하는 평균 6.5％ 무게가 감소한 후에 항량이 되었다. 그러나, 본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 동일한 조건에서도 무게 함량의 변화가 없었다.
따라서, 본 발명에 따른 일수화물은 장기간 동안 공기 중에 방치하였을 때에도 수분을 흡수하지 않아 취급 및 보관이 용이하고, 이를 사용하여 약제를 제조할 경우 일정한 양의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
〈실험예 2〉 염산성 에탄올에 의한 위점막 손상 모델에 대한 효력평가실험
본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물이 대장을 포함한 위장관 보호제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 염산을 함유하는 에탄올로 유도되는 위점막 손상 모델, 트리니트로벤젠 술폰산으로 유도되는 염증성 대장염 모델을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
SD계 웅성랫트(250-350g)를 24시간 절식시켰다. 경구로 약물을 5％ HPMC에 현탁시켜 투여하고 1시간후 150mM HCl80％ 에탄올을 1.5㎖씩 경구투여 하였다. 1시간후 위를 적출하여 Ulcer index를 측정하였다. Ulcer index는 출혈병변의 면적(㎟)으로 나타내었다(Mizui, T, et al., Jpn.J.Pharmacol. 1983, 33: 939).
대조 약물로 레바미피드 [2(4클로로벤조일아미노)3(2(1H)퀴놀리논4일)프로파노익산](상품명: 뮤코스타)를 사용하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 기존의 위점막 보호제로 알려진 레바미피드보다 100배 이상의 뛰어난 위점막 손상저해효과를 나타내고 있다.
〈실험예 3〉 TNBS를 이용한 염증성 대장 질환(Inflammatory Bowl Disease) 모델에 대한 효력평가 실험
Shibata 등(Dig. Endosc. 1993, 5: 13)의 방법을 응용하여 7주령의 웅성 SD랫트(CRJ)를 하루전 절식한 후 에테르 마취하고 항문에서 8㎝ 깊이만큼 고무관(canula, 직경 3㎜)을 삽입하여 50％ 에탄올용액에 용해시킨 트리니트로벤젠술폰산(TNBS, Trinitrobenzene sulfonic acid)을 마리당 25㎎/㎖의 용량으로 투여한 후 1분간 꼬리를 위로한 자세로 적용하고 흘러나오는 여액를 제거한 후 1.5㎖의 생리식염수로 세척해주는 방법으로 1회 적용하였다. 유발 후 1일부터 6일까지 본 발명에 따른 화합물인 약물을 경구 또는 직장으로 투여하였다. 경구 투여시 대조약물로서 설파살라진(5아미노 살리실산)을, 직장 투여시는 프레드니솔론을 사용하였다. 또한, 대조군으로서 5％ HPMC를 투여하였다. 시험 7일에 각 군의 동물들을 에테르로 마취하여 부검을 실시하고 대장을 적출하였다. 적출된 대장의 내강에 1％ 포르말린액을 주입하여 팽대(inflation)시킨 후 양쪽단을 결찰하고 1％ 포르말린액에서 2시간 동안 전고정한 후 전고정된 대장을 길이 방향으로 절개하여 생리식염수로 잘 씻어주고 주변 지방 및 결재직을 제거하였다. 맹장(cecum)을 제거하고 나머지 결장과 직장의 무게를 측정한 후 궤양 및 병변의 면적과 염증상태 등의 육안병변을 기준에 의하여 점수화한 다음 10％ 중성 포르말린액에 고정하고 통상적인 방법을 거쳐 병변부위의 조직검사를 실시하고 기준에 의하여 점수화하였다.
임상증상 : 연일 임상증상과 동물의 폐사여부를 관찰하고, 시험 개시일과 시험 3일 및 시험 8일에 동물의 체중을 측정하였다.
육안검사 : 대장에 형성된 궤양 및 병변의 면적과 갯수를 측정하여 기록하고 Wallace(Can. J. Physiol. Pharmacol., 1988, 66: 422)의 방법을 응용하여 육안병변을 점수화한 후 각 군의 평균을 비교하였다. Wallace(1988)에 의한 결장 손상 기준인 병변점수의 기준은 다음과 같다.
(0: 정상 즉 무손상, 1: 궤양이 없는 충혈, 2: 궤양이 없는 상태의 장벽의 충혈 및 비후, 3: 장벽의 비후없는 한개의 궤양소, 4: 두 군데 이상의 궤양 또는 염증, 5: 두군데 이상의 궤양/염증 또는 궤양/염증의 길이가 1㎝ 이상, 610: 병변의 길이가 2㎝를 초과 할 경우 1㎝ 증가시 1점씩 증가, 예: 궤양이 3㎝일 경우 7점)
병리조직검사 : 직장으로 부터 맹장 쪽으로 3㎝ 간격으로 육안병변이 관찰된 부위가 포함되도록 결장의 각 부위를 절취(trimming)하여 한 개체당 4개 이상의 표본을 제작하였다. 제작된 표본에 대하여 병리조직검사를 실시하고 Moyama(Ann. Clin. Lab. Sci., 1990, 20: 420)의 방법을 응용하여 점수화한 다음 가장 높은 점수를 보이는 표본을 개체의 점수로 인정하였다. 육안병변이 인정되지 않는 경우는 3㎝ 간격으로 다른 개체에서 병변이 주로 발생되는 부위를 절취하여 검사하였다.
결과는 표 4 및 표 5에 나타내었다.
표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물은 경구와 직장 투여시 트리니트로벤젠 술폰산으로 유도되는 염증성 대장염 모델에서 저해효과를 나타내었다. 또한, 항대장염 치료제로 널리 사용되는 설파살라진이나 프레드니솔론보다 적은 용량에서 효력이 뛰어남을 알 수 있다.
〈제제예 1〉 좌제
50℃에서 미리 가온 용융된 Suppocire AP(Gatterfosse 사) 1280㎎에 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물 20㎎을 넣고 5℃에서 20분간 교반한 다음 혼합물을 36℃로 냉각한 다음 플라스틱 좌제 컨테이너에 충전하여 5∼0℃에서 냉각하여 좌제를 제조하였다.
〈제제예 2〉 관장제
생리식염수 299.7g에 아르기닌(Arginine) 70㎎을 가하여 녹인 후, 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물 200㎎을 혼합하고 충분한 시간동안 교반하여 관장제를 제조하였다.
기술적 과제
본 발명의 목적은 통상적인 실내 습도 조건하에서 취급이 용이하며 가혹한 습도 조건에서도 화학적으로 안정한 비흡습성 물질인 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물, 이의 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 대장을 포함한 위장관 보호 작용을 가지고 있으며 흡습성이 없는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제공함으로써 통상적인 실내 습도 조건하에서도 취급 및 보관이 용이하고, 약제 제조시에 사용할 경우 활성 성분을 일관성있게 포함하도록 할 수 있는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 제조하는 방법은 주요 골격인 플라본을 천연으로부터 쉽게 얻을 수 있는 3',5,7트리히드록시4'메톡시플라본7루티노사이드를 이용함으로써 전합성의 여러 공정 단계를 단축시킬 수 있고, 메틸화 반응을 가압 조건에서 수행할 필요가 없어 온화한 조건에서 화합물을 제조할수 있으며, 별도로 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 정제 과정이 필요 없어 산업적으로 대량 생산할 수 있다.
Claims (15)
- 대장을 포함한 위장관 보호작용을 갖는 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물.〈화학식 1〉
- 하기 화학식 1a로 표시되는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·용매화물.〈화학식 1a〉
- 제 2항에 있어서, 상기 용매는 무수 에탄올인 것을 특징으로 하는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·용매화물.
- 하기 반응식 3에서 나타나는 바와 같이(1) 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에 메틸화 시약과 반응시켜 탄소3'의 히드록시기를 메톡시기로 변형시킨 후, 산 처리하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);(2) 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 카르복시기가 보호된 알파할로아세테이트와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);(3) 화학식 5의 화합물을 메틸화 시약과 반응시켜 탄소5의 히드록시기를 메톡시기로 변형시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및(4) 화학식 6의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)로 이루어지는 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 제조방법.〈반응식 3〉(상기 식에서 R'은 보호기로서 에틸, 메틸, t부틸, 벤질, 트리클로로에틸 또는 실릴기를 나타낸다)
- 제 4항에 있어서, 상기 단계 1에서 사용되는 반응 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 염기는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 메틸화 시약은 요오드화 메탄 또는 디메틸황산이고, 산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서, 반응 온도는 0∼150℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6항에 있어서, 반응 온도는 0∼90℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 단계 2에서 사용되는 염기가 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 소듐 에톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콜의 금속염; 수소화 나트륨인 알칼리 금속 수소화물; 또는 수소화 칼슘인 알칼리 토금속의 수소화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 하기 반응식 4에서 나타나는 바와 같이상기 제 4항의 단계 4에서 얻은 화학식 2의 화합물을 물을 함유하는 매질에서 교반시켜 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 일수화물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법.〈반응식 4〉
- 제 9항에 있어서, 상기 물을 함유하는 매질이 에탄올 또는 아세톤 수용액인 것을 특징으로 하는 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법.
- 하기 반응식 5에서 나타나는 바와 같이상기 제 4항의 단계 4에서 얻은 화학식 2의 화합물을 습도 조건하에서 방치하여 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 일수화물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법.〈반응식 5〉
- 하기 반응식 6에서 나타나는 바와 같이상기 반응식 3의 단계 4에서 얻은 화학식 2의 화합물을 무수 알콜에서 교반하여 하기 화학식 1a의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·용매화물을 제조한 후, 화학식 1a의 용매화물을 습도 조건하에서 방치하여 화학식 1의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본의 일수화물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법.〈반응식 6〉
- 제 12항에 있어서, 상기 무수 알콜은 무수 에탄올인 것을 특징으로 하는 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물의 제조방법.
- 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 유효 성분으로 하는 대장을 포함한 위장관 보호제용 및 치료제용 약학적 조성물.
- 제 1항의 7카르복시메틸옥시3',4',5트리메톡시 플라본·일수화물을 유효 성분으로 하는 위염, 위궤양, 궤양성 대장염, 크론병 예방제용 및 보호제용 약학적 조성물.
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