RU2302416C2 - Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4' 5-триметоксифлавона, способ его получения и применения - Google Patents
Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4' 5-триметоксифлавона, способ его получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2302416C2 RU2302416C2 RU2006102956/04A RU2006102956A RU2302416C2 RU 2302416 C2 RU2302416 C2 RU 2302416C2 RU 2006102956/04 A RU2006102956/04 A RU 2006102956/04A RU 2006102956 A RU2006102956 A RU 2006102956A RU 2302416 C2 RU2302416 C2 RU 2302416C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- carboxymethyloxy
- compound
- monohydrate
- group
- Prior art date
Links
- FVVKFCKXYJWGDM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid;hydrate Chemical compound O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OCC(O)=O)C=C2O1 FVVKFCKXYJWGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 29
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- BCPQOBQIVJZOFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OCC(O)=O)C=C2O1 BCPQOBQIVJZOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 7
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 17
- -1 7-carboxymethyloxy-3 ', 4', 5-trimethoxy flavone anhydride Chemical class 0.000 description 15
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 15
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 description 7
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- GNGXBEYCVOGROF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid;ethanol Chemical compound CCO.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OCC(O)=O)C=C2O1 GNGXBEYCVOGROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 5
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 4
- DANYIYRPLHHOCZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-4'-methoxyflavone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 DANYIYRPLHHOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLEYFDVVXLMULC-UHFFFAOYSA-N 2',4',6'-trihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O XLEYFDVVXLMULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOLOMULCAJQEIG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dihydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 AOLOMULCAJQEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTWYRVYYBVPQH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-7-(2-oxoethenoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OC=C=O)C=C2O1 HWTWYRVYYBVPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQCDTLMWNYXNB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-7-(2-oxoethenoxy)chromen-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OC=C=O)C=C2O1 IEQCDTLMWNYXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIOQEHSFZUYICM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=CC=C2O1 IIOQEHSFZUYICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940124315 agent for gastritis Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXUAAMBSPZFOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KAXUAAMBSPZFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWCYFQCMFMHLJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC(OC)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BWCYFQCMFMHLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- MDQMRHXRQDPOOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(=O)OC(C)(C)C)C=C2O1 MDQMRHXRQDPOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXGHVZZSMXYPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OCC(=O)OC(C)(C)C)C=C2O1 AGXGHVZZSMXYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к моногидрату 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, который представляет собой негигроскопичный продукт, обладающий защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, а также к способам его получения и фармацевтической композиции на его основе. Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона имеет такие преимущества как защищающая слизистую оболочку активность в отношении желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, удобство манипулирования и хранения в условиях обычной влажности благодаря отсутствию у него гигроскопичности и способность постоянно содержать активное соединение для изготовления композиции лекарственного средства. Кроме того, способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона является более доступным, т.к. осуществляется в мягких условиях ввиду того, что в этом случае не требуются проводить процесс метилирования в условиях автоклава, и обеспечивает возможность массового производства без какого-либо способа очистки, такого как перекристаллизация или колоночная хроматография. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к моногидрату 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, к способу его получения и применению, точнее к моногидрату 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, который представляет собой негигроскопический продукт, подходящий с получением отмеренной дозы 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, обладающего защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, и к способу его получения и применению.
Известно, что 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавон формулы 2 обладает защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку (WO 98/04541, патент Кореи № 96-30494). Указанный флавон проявлял терапевтические эффекты в отношении желудочно-кишечных заболеваний, таких как гастрит или язва желудка, и воспалительных кишечных заболеваний, таких как язвенный колит или болезнь Крона.
Формула 1
Авторы обнаружили, что 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавон указанной выше формулы 2 является гигроскопичным. Каждая доза лекарственного средства должна включать определенное количество активного соединения. Однако в случае, если активное соединение является гигроскопичным, что означает тенденцию к поглощению влаги из атмосферы, нелегко достичь того, чтобы отмеренная доза последовательно соответствовала определенному количеству активного соединения. Гигроскопичный материал также создает трудность манипулирования и создания условий хранения. То есть такая характеристика, как гигроскопичный материал, представляет собой большой недостаток для изготовления в виде лекарственного средства. Таким образом, авторы предприняли упорные попытки поиска устойчивой формы активного ингредиента без гигроскопичности.
Способ синтеза 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона был описан в WO 98/04541 (патент Кореи № 96-30494), как показано на схеме 1, состоящей из синтеза, включающего в общем 9 стадий, начиная с 2,4,6-тригидроксиацетофенона.
Схема 1
Этот способ синтеза используется с получением производных с разнообразными различными заместителями. Но 2,4,6-тригидроксиацетофенон, используемый в качестве исходного материала, настолько дорог, что он неэкономичен для промышленного производства, кроме того, принимая во внимание длительность реакции в 9 стадий и низкий выход, что ухудшает ситуацию. Для удаления бензильной группы, используемой для защитной группы гидроксила, по схеме 1 дважды использовался газообразный водород под давлением в присутствии палладиевого катализатора (Pd/C). Для этой реакции гидрирования необходимо специальное устройство для манипулирования сжатым газом и палладиевый катализатор, который также очень дорог, что делает способы сложными и неэкономичными. Промышленное использование газообразного водорода и катализатора также является также опасным.
Другой способ получения 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона описан в патенте Кореи № 99-41205, как показано на схеме 2.
Схема 2
В указанных выше способах соединение формулы 3 подвергали взаимодействию с метилирующим агентом в основных условиях. Превращение гидроксильных групп в углероде-3' и углероде-5 формулы 3 в метоксигруппы с последующей обработкой кислотой давало соединение формулы 3а. Смесь 3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида формулы 3 с диметилформамидом, карбонатом калия и йодметаном перемешивали в закрытом сосуде при 60°С в течение 48 ч, что приводило к преобразованию гидроксильных групп углерода-3' и углерода-5 формулы 3 в метоксигруппы. После обработки полученного соединения кислотой получали соединение формулы 3а.
Затем гидроксильную группу углерода-7 соединения формулы 3а превращали в алкилоксикарбонилметилоксигруппу с получением соединения формулы 3b. Снятие защиты карбоксильной группы давало соединение формулы 2.
Приведенное выше метилирование требует специального устройства и представляет опасность, потому что реакция должна проводиться в закрытом сосуде, вызывая очень высокое давление. Поэтому массовое получение соединение становится неэффективным. С получением соединения формулы 3b из соединения формулы 3а неизбежна колоночная хроматография. Поэтому описанный выше способ получения связан с опасностью и высокими затратами.
Таким образом, авторы обнаружили, что моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона представляет собой негигроскопичное соединение, которое больше подходит с получением отмеренной дозы, чем ангидрид 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, и создали способ его синтеза, который является более экономичным, удобным и пригодным для массового производства, а также лишен дорогостоящей процедуры очистки колоночной хроматографией.
Целью настоящего изобретения является предоставление моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, негигроскопичного соединения, которое характеризуется как химически устойчивое в условиях обычной или повышенной влажности помещения, способа его получения и применению.
Фиг.1 представляет собой график, показывающий результат термогравиметрического анализа моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного в примере 1 настоящего изобретения.
Фиг.2 представляет собой график, показывающий результат термогравиметрического анализа моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного при использовании водного раствора этанола в примере 2 настоящего изобретения.
Фиг.3 представляет собой график, показывающий результат термогравиметрического анализа моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного при использовании водного раствора ацетона в примере 2 настоящего изобретения.
Фиг.4 представляет собой график, показывающий результат термогравиметрического анализа этанолсольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного в примере 3 настоящего изобретения.
Фиг.5 представляет собой график, показывающий результат термогравиметрического анализа ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного в сравнительном примере настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, представленный следующей формулой 1
Формула 1
Настоящее изобретение также предоставляет сольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, представленный следующей формулой 1а
Формула 1а
Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона указанной выше формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением представляет собой моногидрат ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона указанной выше формулы 2 и оказывает аналогичные ему фармацевтические эффекты. В частности, в WO 98/04541 (патент Кореи № 96-30494) описано, что ангидрид 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона обладает активностью, защищающей слизистые оболочки желудочно-кишенчого тракта, включая толстую кишку. Оказалось также, что и соединение формулы 1 по настоящему изобретению обладает активностью, защищающей слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку. Например, соединение по настоящему изобретению проявило эффект против колита при пероральном или ректальном введении на модели воспалительного заболевания кишечника, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой. Соединение по настоящему изобретению также проявило защитный эффект на поврежденную слизистую оболочку желудка.
Соединение указанной выше формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением не проявило гигроскопичности в отличие от ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, который проявил гигроскопичность. Как объяснено в экспериментальном примере 1, когда моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона и его соответствующий ангидрид помещали в одинаковые условия (25°С, относительная влажность 75%), масса ангидрида увеличилась на 4,6%, указывая на то, что ангидрид поглощал влагу для преобразования в моногидрат. Наблюдалось также, что сольват, в частности этанолсольват, превращался в моногидрат в тех же условиях (25°С, относительная влажность 75%). Однако моногидрат настоящего изобретения не проявил изменения массы, указывая на то, что моногидрат по настоящему изобретению представляет собой очень устойчивое вещество, не обладающее гигроскопичностью.
Поэтому соединения моногидрата по настоящему изобретению обеспечивает возможность отмеренной дозе последовательно удерживать определенное количество активного соединения, что представляет собой большое преимущество с получением композиции лекарственного средства, содержащей в качестве активного ингредиента 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона. Другое преимущество соединения по настоящему изобретению состоит в содействии манипулированию и хранению лекарственного средства, содержащего это соединение.
Настоящее изобретение также предоставляет способ синтеза 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона указанной ниже формулы 2 с использованием 3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида указанной ниже формулы 3 в качестве исходного вещества, как показано на схеме 3.
Схема 3
(где R' представляет собой карбоксил-защитную группу, выбранную из группы, состоящей из этила, метила, трет-бутила, бензила, трихлорэтила и силила).
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1, который характеризуется процессом перемешивания соединения формулы 2, полученного на стадии 4 схемы 3, в среде, содержащей воду, как показано на схеме 4.
Схема 4
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1, в котором соединение формулы 2, полученное на стадии 4 схемы 3, просто помещают в увлажненную атмосферу, как показано на схеме 5.
Схема 5
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1, который включает стадию перемешивания соединения формулы 2, полученного на стадии 4 указанной выше схемы 3, в безводном спирте с получением сольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1а, и стадию, на которой полученный сольват формулы 1а оставляют в условиях увлажненной атмосферы, как показано на схеме 6.
Схема 6
А именно получение моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона в соответствии с настоящим изобретением, представленного формулой 1, состоит из следующих стадий: 1) гидроксильная группа углерода-3' 3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида формулы 3 преобразуют в метоксигруппу с последующей обработкой кислотой; 2) полученное соединение подвергают взаимодействию с альфа-галогенацетатом, в котором карбоксильную группу защищают; 3) гидроксильная группа углерода-5 7-алкилоксикарбонилметилокси-5-гидрокси-3',4'-диметиоксифлавона формулы 5 преобразуют в метоксигруппу; 4) снимают защиту карбоксильной группы с получением 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона и 5) полученное соединение подвергают контакту со средой, содержащей воду, или просто оставляют в увлажненной атмосфере.
Другой способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона в соответствии с настоящим изобретением, представленного формулой 1, состоит из стадий взаимодействия 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона с безводным спиртом с получением сольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона и помещения продукта в увлажненную атмосферу.
В частности, способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона в соответствии с настоящим изобретением, представленного формулой 1, состоит из следующих стадий:
(1) взаимодействие соединения формулы 3 с метилирующим агентом в присутствии основания для преобразования гидроксильной группы углерода-3' в метоксигруппу с последующей обработкой кислотой с получением соединения формулы 4 (стадия 1);
(2) взаимодействие соединения формулы 4 в присутствии основания с альфа-галогенацетатом, у которого карбоксильная группа защищена, с получением соединения формулы 5 (Стадия 2);
(3) взаимодействие соединения формулы 5 с метилизрующим агентом для преобразования гидроксильной группы углерода-5 в метоксигруппу, с получением соединения формулы 6 (Стадия 3);
(4) снятие защиты соединения формулы 6 с получением 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 2 (Стадия 4); и
(5) перемешивание соединения формулы 2 в среде, содержащей воду, или помещения в условия влажности с получением моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1 (стадия 5).
На стадии 5 соединение формулы 2 может быть подвергнуто взаимодействию с безводным спиртом вместо перемешивания в среде, содержащей воду, с получением сольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, который затем помещают в условия увлажненной атмосферы.
Стадия 1
На стадии 1 3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозид формулы 3 подвергают взаимодействию с метилирующим агентом в растворителе в присутствии основания, приводя к преобразованию гидроксильной группы углерода-3' в метоксигруппу, ведущему к получению 5,7-дигидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида.
При этом растворитель реакции должен представлять собой апротонный растворитель, который не может диссоциировать полярный протон, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилсульфоксида и ацетона. Основание выбирают из группы, состоящей из карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия и карбоната натрия. Метилирующий реагент может быть выбран из группы, состоящей из метилйодида (CH3I) и диметилсульфата ((CH3)2SO4). Температура реакции составляет от 0°С до 90°С и более предпочтительно 0°С-90°С.
Продукт, полученный в результате указанного выше метилирования, можно использовать в том виде, как он есть, без дальнейшей очистки, такой как кристаллизация или хроматография на силикагеле.
В соответствии со способом получения по настоящему изобретению, более реакционноспособную гидроксильную группу углерода-3', чем гидроксильная группа углерода-5 формулы 2, преобразуют в метоксигруппу. Старый способ получения соединения формулы 1 требует специального оборудования для того, чтобы справиться с давлением, вызванным метилированием (выход: 76%), которое выполняется в закрытом сосуде в течение длительного времени, для преобразования обеих гидроксильных групп в метоксигруппу. Но способ получения по настоящему изобретению обеспечивает возможность метилирования в условиях атмосферного давления с высоким выходом (82%).
Во-вторых, неочищенное соединение, полученное выше, обрабатывают кислотой с получением 5,7-дигидрокси-3'-4'-диметоксифлавона формулы 4.
При этом реакционный растворитель может быть выбран из группы, состоящей из диметилформамида, тетрагидрофурана, водного спиртового раствора или воды. Для кислотной обработки можно использовать хлористоводородную кислоту или серную кислоту. Температура реакции составляет 0°С-100°С.
Стадия 2
На стадии 2 5,7-дигидрокси-3'-4'-диметоксифлавон формулы 4 подвергают взаимодействию с альфа-галогенацетатом, при этом карбоксильную группу защищают в растворителе в присутствии основания с получением 7-алкилоксикарбоксиметилокси-5-гидрокси-3',4'-диметоксифлавона формулы 5.
При этом реакционный растворитель представляет собой апротонный растворитель, который не может диссоциировать полярный протон, такой как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон. Основание выбирают из группы, состоящей из неорганического основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат натрия; спиртовой соли металла, такой как метоксид натрия и этоксид натрия; гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, и гидрида щелочноземельного металла, такого как гидрид кальция, и предпочтительно представляет собой один из карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия или карбоната натрия. В качестве альфа-галогенацетата, имеющего защитную группу карбоксильной группы (R'-OCOCH2X, где R' представляет собой этильную, метильную, трет-бутильную, бензильную, трихлорэтильную или силильную группу, и Х представляет собой хлор, бром или йод), предпочтительно используют этилбромацетат, метилбромацетат или трет-бутилбромацетат.
Стадия 3
На стадии 3 соединение формулы 5 подвергают взаимодействию с метилирующим агентом для преобразования гидроксильной группы углерода-5 в метоксигруппу с получением 7-алкилоксикарбонилметилокси-3'.4',5-триметоксифлавона формулы 6.
Это метилирование выполняют по аналогичной методике, как описано на стадии 1.
Соединение, полученное на метилировании, можно использовать для следующей реакции в том виде, как он есть, без дальнейшей очистки, такой как кристаллизация или хроматография на силикагеле.
Стадия 4
На стадии 4 производят снятие защиты соединения формулы 6 с получением 7-карбоксиметилокси-3'.4',5-триметоксифлавона формулы 2.
Условия реакции снятия защиты различны в зависимости от значений R', которые представляют собой защитную группу для карбоксильной группы соединения формулы 6. Например, в случаях, когда защитная группа представляет собой этил или метил, соединение обрабатывают кислотой или щелочным водным раствором, и в случаях, когда защитная группа представляет собой бензильную группу, соединение обрабатывают в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора. Когда защитная группа представляет собой трет-бутильную, бензильную или силильную группу, соединение обрабатывают кислотой, и когда защитная группа представляет собой трихлорэтил, соединение обрабатывают цинком в присутствии кислоты.
Стадия 5
На стадии 5 соединение формулы 2 перемешивают в среде, содержащей воду, или оставляют в условиях влажности с получением моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1.
Также соединение формулы 2 подвергают взаимодействию с безводным спиртом с получением сольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, который затем помещают в увлажненную атмосферу с получением моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1.
Этанол или ацетон используют в качестве среды, содержащей воду. Кристаллы, полученные на стадии 4, перемешивают в водной среде, что приводит к получению моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона.
В качестве безводного спирта предпочтительным является этанол. Можно также оставить ангидрид или сольват в увлажненной атмосфере для получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона.
Способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению уменьшает длинные стадии общего синтеза с использованием 3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида формулы 3, который легко получить из природного в виде основного каркаса для целевого соединения. По способу получения в соответствии с настоящим изобретением, в отличие от способа, описанного в патенте Кореи № 99-41205, метилирование соединения формулы 3 проводят при нормальном давлении и без специальной процедуры очистки, такой как перекристаллизация или хроматография. Таким образом, способ получения в соответствии с настоящим изобретением не требует специального оборудования для регулирования давления и способствует массовой продукции в мягких условиях, так что он может найти широкое применение.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, представленного формулой 1, в качестве активного ингредиента. Поскольку фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, проявляет эффект, защищающий слизистую оболочку, и эффект против колита, его можно эффективно применять для защиты желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, а также для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. В частности, его можно применять в качестве защитного и профилактического средства при гастрите, язве желудка, язвенном колите и болезни Крона.
Для эффективной дозировки моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению можно вводить различными путями. Композиция настоящего изобретения дополнительно включает фармацевтически приемлемые носители. Точнее для композиции можно использовать любой фармацевтически приемлемый носитель для известной композиции, такой как стерилизованный раствор, таблетка, гранула, капсула, суспензия, сироп, суппозиторий и раствор для введения в виде клизмы. В основном носители могут включать разбавители, такие как крахмал, молоко, сахар, определенная глина, желатин, стеариновая кислота, тальк, растительное масло, смола, гликоли или другие известные разбавители. Могут также включаться ароматизирующие агенты, красящие добавки и другие компоненты. Композицию, содержащую моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона в качестве активного ингредиента, можно вводить в композициях в виде пероральных лекарственных форм, растворов для инъекций, суппозиторий и растворов для введения в виде клизм, но не всегда ограничиваются ими. В частности, композицию можно получить для перорального или внутривенного введения смешиванием с обычно используемыми наполнителями, агентами для увеличения объема, смачивающими агентами, разрыхлителями, разбавителями, такими как поверхностно-активное вещество, или эксципиентами. Твердые композиции для перорального введения представляют собой таблетки, пилюли, порошки и капсулы. Эти твердые композиции получают смешиванием одного или нескольких подходящих эксципиентов, таких как крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза, желатин и т.д. Кроме простых эксципиентов, можно использовать смазывающие агенты, например стеарат магния, тальк и т.д. Жидкие композиции для перорального введения представляет собой суспензии, растворы, эмульсии и сиропы, и указанные выше композиции могут содержать различные эксципиенты, такие как смачивающие агенты, подслащивающие вещества и консерванты, в дополнение к обычно используемым простым разбавителям, таким как вода и жидкий парафин.
Композиции для внутривенного введения представляют собой стерильные водные растворы, нерастворимые в воде эксципиенты, суспензии, эмульсии, суппозитории или растворы для введения в виде клизмы. Нерастворимые в воде эксципиенты и суспензии могут содержать в дополнение к активному соединению или соединениям пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, подобное оливковому маслу, инъецируемый сложный эфир, подобный этилату, и т.д. Суппозитории могут содержать в дополнение к активному соединению или соединениям витепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лауриновое масло, глицерин, желатин и т.д.
Эффективную дозировку композиции по настоящему изобретению можно определить в соответствии с массой, возрастом, полом, состоянием здоровья, рационом пациента, частотой ведения, способом введения, выведения и тяжестью заболевания. В целом эффективная доза соединения составляет предпочтительно от 1 до 1000 мг/кг и вводится 1-3 раза в день. Точную дозировку, способ введения и частоту введения можно определить характеристиками фармацевтической формы.
Молекулярная структура соединения по настоящему изобретению подтверждается инфракрасной спектроскопией, УФ-спектроскопией, ядерной магнитнорезонансной спектроскопией, масс-спектрометрией, термогравиметрическим анализом (TGA) и сравнением теоретической величины элементного анализа соединения и его экспериментальной величины.
Практические и предпочтительные в настоящее время варианты осуществления настоящего изобретения являются иллюстративными, как показано в следующих примерах. Однако следует понимать, что специалисты в данной области после ознакомления с настоящим описанием могут внести модификации и усовершенствования в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
Пример 1. Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5 триметоксифлавона
Стадия 1. 5,7-Дигидрокси-4'-метоксифлавон
1 кг 3',5,7-Тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида и 454 г карбоната калия растворяют в диметилформамиде при 10°С и раствор нагревают и перемешивают при 90°С в течение 8 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. К раствору добавляют 1 кг йодметана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции к раствору добавляют 50 л смешанного раствора этилацетата и дихлорметана (3:2). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют. 5,2 л Метанола и 5 кг концентрированной хлористоводородной кислоты добавляют к отфильтрованному твердому веществу с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником при 65°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством метанола с получением требуемого соединения (твердое желтое вещество, 426 г, выход: 82%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 3,833 (с, 3H), 3,862 (с, 3H), 6,18 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,63 (дд, 1H), 10,82 (с, 1H), 12,88 (с, 1Н).
ИК (KBr): 1636, 1590 см-1
Стадия 2. 7-Трет-бутилоксикарбонилметилокси-5-гидрокси-3',4'-диметоксифлавон
425 г Соединения, полученного на указанной выше стадии 1, растворяют в 4 л диметилформамида. К раствору добавляют 243 г карбоната калия и 258 г трет-бутилбромацетата при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Смешанный раствор этилацетата и гексана (объемное соотношение = 1:3) добавляют к остатку с последующим перемешиванием. Затем продукт собирают фильтрованием с получением требуемого соединения (567 г, выход: 98%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 1,45 (с, 9H), 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,81 (с, 2H), 6,34 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H).
Стадия 3. 7-Трет-бутилоксикарбонилметилокси-3',4',5-триметоксифлавон
330 г Соединения, полученного на указанной выше стадии 2, полностью растворяют в 6 л диметилформамида при 30°С. К раствору добавляют 426 г карбоната калия с последующим перемешиванием в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, медленно добавляют 330 г йодметана и перемешивают в течение 17 ч. После завершения реакции добавляют воду и экстрагируют избыточным количеством этилацетата. Органический слой промывают водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляют 3 л этилацетата с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием с получением требуемого соединения (324 г, выход: 95%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 1,45 (с, 9H), 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,82 (с, 2H), 6,51 (д, 1Н), 6,76 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,49 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н).
Стадия 4. 7-Карбонилметилокси-3',4',5-триметоксифлавон
266 г Соединения, полученного на указанной выше стадии 3, и 172 г п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к 1 л смеси хлороформа и толуола (1:1 об/об), которую нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием, промывают водой и ацетоном и сушат. Высушенные кристаллы растирают в 8 л смешанного растворителя из хлороформа и метанола (3:1 об/об) для дальнейшего перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч. Процесс промывания повторяют еще один раз. Получают 220 г требуемого соединения (выход: 95%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 13,15 (уш.с, 1H).
Стадия 5. Моногидрат 7-карбонилметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
220 г соединения, полученного на указанной выше стадии 4, добавляют к 4 л 95% этанола и перемешивают в течение 4 ч. Осажденный продукт фильтруют с получением целевого соединения (225 г, выход: 98%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 13,15 (уш.с, 1H).
Элементный анализ:
Вычислено: С 59,41%, Н 4,99%;
Найдено: С 59,46%, Н 4,85%
Термогравиметрический анализ (TGA) (см. фиг.1)
Пример 2. Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
Стадия 1. 5,7-дигидрокси-3',4'-диметоксифлавон
Целевое соединение получают по аналогичной методике, как описано на указанной выше стадии 1 примера 1.
Стадия 2. 7-этилоксикарбонилметилокси-5-гидрокси-3',4'-диметоксифлавон
325 г Соединения, полученного на указанной выше стадии 1, растворяют в 3,3 л диметилформамида. К раствору добавляют 171 г карбоната калия и 137,2 мл этилбромацетата при комнатной температуре, который перемешивают в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь добавляют к смешанному растворителю из этилацетата и гексана (1:1 об/об). Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и затем помещают в 8,25 л дихлорметана и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой целлита и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в смешанном растворителе из этилацетата и гексана (1:1 об/об). Продукт фильтруют и сушат с получением требуемого соединения (401 г, выход: 97%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 1,22 (т, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,18 (кв, 2H), 4,93 (с, 2H), 6,39 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,69 (д, 1Н).
Стадия 3. 7-этилоксикарбонилметилокси-3',4',5-триметоксифлавон
210 г соединения, полученного на указанной выше стадии 2, и 575 г карбоната калия добавляют к 6 л ацетона с последующим перемешиванием в течение 3 ч. К смеси медленно добавляют 54,1 мл диметилсульфата и нагревают при кипячении с обратным холодильником при 56°С в течение 17 ч. После завершения реакции раствор охлаждают до комнатной температуры и к нему добавляют дихлорметан с последующим фильтрованием через слой целлита. Фильтрат промывают последовательно водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество помещают в 4 л этилацетата и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и сушат. К полученному твердому веществу добавляют 2 л ацетона и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и сушат. Указанные процессы повторяют еще 1 раз с получением требуемого соединения (220 г, выход: 96%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 1,32 (т, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,31 (кв, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,47 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,24 (с, 1Н), 7,28 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H).
Стадия 4. 7-карбонилметилокси-3',4',5-триметоксифлавон
165 г соединения, полученного на указанной выше стадии 3, растворяют в 800 мл тетрагидрофурана. К реакционному раствору добавляют 800 мл 1н. раствора гидроксида натрия и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем к реакционному раствору добавляют этилацетат и органический слой удаляют. Полученный водный слой промывают этилацетатом и подкисляют водным раствором 1н. хлористоводородной кислоты при 0-5°С. Полученные кристаллы фильтруют и сушат с последующим промыванием водой и ацетоном. Промытые кристаллы снова сушат и добавляют к 8 л смешанного раствора хлороформа и метанола (3:1 об/об) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Процесс промывания повторяют еще один раз и сушат с получением требуемого соединения (152 г, выход: 99%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 13,15 (уш.с, 1H).
Стадия 5. (Способ А) Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
2,5 л 95% этанола добавляют к 134 г кристаллов, полученных на указанной выше стадии 4-1, и перемешивают в течение 4 ч. После фильтрования кристаллы сушат при 60°С в течение 5 ч с получением целевого соединения (142,6 г, выход: 99%).
lH ЯМР (DMSO-d6, 400МГЦ): δ 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 13,15 (уш.с, 1H).
Элементный анализ:
Вычислено: С 59,41%, Н 4,99%;
Найдено: С 59,17%, Н 5,10%
Термогравиметрический анализ (TGA) (см. фиг.2)
Стадия 5. (Способ В) Моногидрат 7-карбонилметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
400 мл смешанного раствора ацетона и воды добавляют к 14 г кристаллов, полученных на указанной выше стадии 4-1, и перемешивают в течение 4 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при 60°С в течение 5 ч с получением целевого соединения (14,5 г, выход: 99%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1Н), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1Н), 13,15 (уш.с, 1H).
Элементный анализ:
Вычислено: С 59,41%, Н 4,99%;
Найдено: С 59,22%, Н 5,16%
Термогравиметрический анализ (TGA) (см. фиг.3)
Пример 3. Этанолсольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
Этанолсольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона получают при использовании безводного этанола вместо 95% этанола и сушат при 60°С в течение 3 ч при пониженном давлении. Другие процессы аналогичны описанным выше в примере 1 или примере 2 (стадия 4-2).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 1,04 (т, 3H), 3,42 (кв, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1Н), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 13,15 (уш.с, 1H).
Элементный анализ:
Вычислено: С 61,11%, Н 5,59%;
Найдено: С 61,25%, Н 5,32%
Термогравиметрический анализ (TGA) (см. фиг.4)
Сравнительный пример. Ангидрид 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
Этанолсольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученный в приведенном выше примере 3, сушат при пониженном давлении при 80°С в течение 5 ч с получением ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона.
Или моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученный в приведенном выше примере 1 или примере 2, сушат при пониженном давлении при 100°С в течение 3 ч с получением ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400МГц): δ 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,77 (с, 1Н), 6,85 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,65 (дд, 1Н), 13,15 (уш.с, 1H).
Элементный анализ:
Вычислено: С 62,18%, Н 4,70%;
Найдено: С 62,15%, Н 4,73%
Термогравиметрический анализ (TGA) (см. фиг.5)
Экспериментальный пример 1. Исследование изменений массы моногидрата, этанолсольвата и ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
1. Тест на гигроскопичность моногидрата и ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона
Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученный в приведенном выше примере 1 или примере 2, точно измеряют, используя колбу для взвешивания (диаметром 6 см). 1 г Моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона получают в качестве образца. Образец выдерживают в сосуде, в котором температура установлена 25°С, и поддерживается относительная влажность 75%. Изменения массы образца измеряют через 2, 4 и 6 ч и на 1-й, 3-й и 6-й день. Величину изменения массы рассчитывают в виде процентной доли исходной массы образца, и результаты показаны в таблице 1.
Изменения массы ангидрида 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного в сравнительном примере, измеряют аналогичным способом, как указано выше, и результаты показаны в таблице 1.
|
Таблица 1
Изменения массы в соответствии с прошедшим периодом времени (%) |
|||||||
| Образец | 0 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 1 день | 3 день | 6 день |
| Ангидрид | 0 | +3,4 | +4,7 | +4,7 | +4,6 | +4,5 | +4,6 |
| Моногидрат | 0 | -0,2 | -0,3 | +0,2 | -0,3 | +0,3 | +0,3 |
| * Ангидрид: ангидрид 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона * Моногидрат: моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона |
|||||||
Как показано в таблице 1, ангидрид 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона прибавлял массу с течением времени, указывая на то, что он поглощал влагу. Через 2 ч его масса увеличилась на 3,4%, и с 4-го ч наблюдалось среднее увеличение массы 4,6%. Эти результаты можно объяснить гигроскопичностью при переходе от безводной формы в моногидрат, и степень изменения массы 4,6% соответствует точному изменению массы от безводной формы в моногидрат. Однако моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению не проявил никакого изменения массы в таком же состоянии.
2. Тест превращения этанолсольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона в моногидрат
Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученный в приведенном выше примере 1 или примере 2, измеряют, используя колбу для взвешивания (диаметром 6 см). 1 г Моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона получают в виде образца. Образец выдерживают в приемном сосуде, в котором температура установлена 25°С, и поддерживается относительная влажность 75%. Массу образца измеряют на 1-й, 3-й и 6-й день. Степень изменения массы рассчитывают в виде процентной доли исходной массы, и результаты показаны в таблице 2.
Изменения массы этанолсольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, полученного в приведенном выше примере 3, также исследуют аналогичным способом, как указано выше, и результаты показаны в таблице 2.
|
Таблица 2
Изменения массы в соответствии с прошедшим периодом времени (%) |
|||||
| Образец | 0 день | 1 день | 2 день | 3 день | 6 день |
| Этанолсольват | 0 | -4,1 | -6,5 | -6,5 | -6,5 |
| Моногидрат | 0 | -0,3 | +0,3 | +0,3 | +0,3 |
| * Этанолсольват: этанолсольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона * Моногидрат: моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона |
|||||
Как показано в таблице 2, этанолсольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона становился легче с течением времени, указывая на то, что он терял массу во время превращения этанолсольвата в моногидрат. В частности, через 1 день наблюдения среднее уменьшение массы составило 4,1%, через 2 дня наблюдения среднее уменьшение массы составило 6,5% и в последующим было постоянным. Это изменение массы точно соответствует потере массы при преобразовании этанолата в моногидрат. Однако моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению не проявил никакого изменения массы в тех же условиях.
Поэтому было подтверждено, что моногидрат по настоящему изобретению имеет преимущества при манипулировании и хранении, потому что он не поглощает влагу из воздуха даже в течение длительного воздействия влажности. Таким образом, когда его используют для изготовления композиции лекарственного средства, он обеспечивает лекарственным средством при постоянном включении определенного количества активного соединения.
Экспериментальный пример 2. Воздействие на модель повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного этанольным HCl
Для подтверждения превосходного защитного эффекта моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению на желудочно-кишечный тракт, включая толстую кишку, для следующих экспериментов использовали модель повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного этанольным HCl, и модели воспалительного колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой.
Самцы крыс SD (250-350 г) голодали в течение 24 ч. Соединение по настоящему изобретению перорально вводили в суспензии 5% НРМС и через 1 ч перорально вводили 1,5 мл 150 мМ HCl-80% этанола. Через 1 ч крыс умерщвляли, и желудки удаляли для измерения язвенного индекса. Язвенный индекс определялся по площади (мм2) поражения в виде кровоизлияния (Mizui, T., et al., Jpn. J. Pharmacol. 1983, 33: 939).
В качестве контрольного лекарственного средства использовали ребамипид [2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-(1Н)-хинолинон-4-ил)пропаноновая кислота] (торговое название: Mucosta).
Результаты показаны в таблице 3
|
Таблица 3
Воздействия на повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные этанольным HCl, у крыс |
|
| Соединение | ED50 (мг/кг) |
| Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона | 0,33 |
| Ребамипид | 44,2 |
Как показано в таблице 3, моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению оказывает защитный эффект против повреждения слизистой оболочки желудка, по меньшей мере, в 100 раз превышающий эффект ребамипида, который известен как средство, защищающее слизистую оболочку желудка.
Экспериментальный пример 3. Эксперимент на модели воспалительных заболеваниях кишечника, вызванных TNBS
Использовали модифицированный способ Shibata et al. (Dig. Endosc. 1993, 5: 13). 7-недельные самцы крыс SD (CRJ) голодали в течение суток, их подвергали анастезии и в анус на глубину 8 см вводили канюлю (диаметром 3 мм). Каждой крысе вводили 25 мг/мл TNBS (тринитробензолсульфоновой кислоты), растворенной в 50% растворе этанола, и на 1 мин помещали в положение с поднятой вверх хвостовой частью. Вытекающий раствор удаляли и крыс однократно промывали 1,5 мл солевого раствора. После того как был вызван колит, соединение по настоящему изобретению вводили перорально или ректально со следующего дня после индукции колита до 6-го дня. В качестве контрольного лекарственного средства использовали сульфасалазин (5-аминосалициловую кислоту) для перорального введения и преднизолон использовали для ректального введения. Контрольной группе вводили 5% HPMC. На 7-й день эксперимента каждую группу крыс подвергали анастезии эфиром для проведения вскрытия. Удаляли толстую кишку. После инъекции 1% формалина в полость иссеченной толстой кишки для ее расправления оба ее конца соединяли друг с другом и затем фиксировали в 1% растворе формалина в течение 2 ч. Полностью фиксированную кишку рассекали в продольном направлении и промывали для удаления окружающих жировых тканей и соединительных тканей. Слепую кишку удаляли и измеряли массу ободочной и прямой кишки. Площадь язвенного поражения и области воспаления измеряли для регистрации балльных оценок в соответствии с критерием. Затем их фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина и исследование ткани участка поражения выполняли обычным способом для регистрации балльных оценок в соответствии с критерием.
Клинические симптомы: ежедневно наблюдали клинические симптомы и выживание животных. Массу животных измеряли в день начала, на 3-й и на 8-й день эксперимента.
Наблюдение невооруженным глазом: измеряли и регистрировали количество и ширину язвы и площадь поражения, образовавшегося в толстой кишке. Используя модифицированный метод Wallace (Can. J. Physiol. Pharmacol., 1988, 66: 422), давали балльную оценку поражения, исследованного невооруженным глазом, и сравнивали среднюю величину в каждой группе. Стандарт балльных оценок повреждения как критерий повреждения ободочной кишки по методу Wallace (1999) был следующим:
(0: нормальная, неповрежденная, 1: отек без язвы, 2: отек и утолщение кишечной стенки без язвы, 3: язвенное поражения без утолщения кишечной стенки, 4: более двух язвенных/воспалительных поражений, 5: более двух язвенных/воспалительных поражений или длина язвенного/воспалительного поражения составляет более 1 см, 6-10: когда длина составляет более 2 см, один балл - увеличение длины язвенных/воспалительных поражений каждый раз на 1 см, например, когда длина язвы составляет 3 см, количество баллов составляет 7).
Патоморфологическое исследование ткани: ободочную кишку подрезали через интервалы 3 см от прямой кишки до слепой кишки, включая участок поражения, и исследовали невооруженным глазом для изготовления, по меньшей мере, 4 образцов на каждую крысу. Выполняли патоморфологическое исследование образцов и результаты оценивали в баллах модифицированным методом Moyama (Ann. Clin. Lab. Sci., 1990, 20: 420). Самую высокую балльную оценку рассматривали как балльную оценку у крысы. Когда поражение нельзя было исследовать невооруженным глазом, отсекали другой образец, имеющий поражение, через интервал 3 см у другой крысы.
Результаты показаны в табл. 4 и 5.
|
Таблица 4
Воздействия соединений при пероральном введении на модели колита, вызванного TNBS |
||
| Соединение | Количество (мг/кг) перорально | Балльная оценка поражения |
| 5% HPMC | 9,0 | |
| Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона | 0,3 | 7,5 |
| 3 | 5,9 | |
| Сульфасалазин | 100 | 7,7 |
|
Таблица 5
Воздействия соединений при ректальном введении на модели колита, вызванного TNBS |
||
| Соединение | Количество (мг/кг) перорально | Балльная оценка поражения |
| 5% HPMC | 5,3 | |
| Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона | 0,3 | 2,0 |
| 3 | 5,9 | |
| Преднизолон | 1 | 4,8 |
Как показано в табл.4 и 5, моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению проявляет ингибирующий эффект на модели воспалительного колита, вызванного TNBS, при пероральном и ректальном введении. Было также подтверждено, что соединение по настоящему изобретению оказывает лучший эффект при меньшей дозе, чем широко используемые обычные препараты сульфасалазин или преднизолон.
Пример изготовления 1. Суппозитория
20 мг Моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона добавляют к 1280 мг Suppocire AP (Gatterfosse Co.), растворяют предварительным нагреванием при 50°С и затем раствор перемешивают при 5°С в течение 20 мин. Раствор охлаждают до 36°С и выливают в пластиковый контейнер для суппозиториев с последующим дальнейшим охлаждением при от -5 до 0°С, с получением суппозиториев.
Пример изготовления 2. Раствор для клизм
70 мг Аргинина растворяют в 299,7 г солевого раствора. К раствору добавляют 200 мг моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона с последующим перемешиванием в течение достаточно длительного времени, что приводит к получению раствора для клизм.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение предоставляет моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, обладающий активностью защиты желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку. Имея характеристики гигроскопичности, соединение по настоящему изобретению имеет преимущества при манипулировании и хранении в условиях нормальной влажности. При изготовлении лекарственного средства оно обеспечивает возможность регулировать постоянство определенного количества активного ингредиента в каждой дозе. Способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по настоящему изобретению уменьшает длинные стадии общего синтеза при использовании 3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рутинозида, который легко получить из природного в качестве основного каркаса целевого соединения. Настоящее изобретение также обеспечивает возможность получения соединения в мягких условиях атмосферного давления для метилирования и содействует промышленному массовому производству целевого соединения без специального процесса очистки, такого как перекристаллизация или колоночная хроматография.
Claims (15)
1. Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1, обладающий защитной активностью для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку,
формула 1
2. Сольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1а.
формула 1а
3. Сольват 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по п.2, где растворитель представляет собой безводный этанол.
4. Способ получения 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, представленный в схеме 3, включающий следующие стадии:
(1) взаимодействие соединения формулы 3 с метилирующим агентом в присутствии основания для преобразования гидроксильной группы углерода-3' в метоксигруппу с последующей обработкой кислотой с получением соединения формулы 4 (стадия 1);
(2) взаимодействие соединения формулы 4 в присутствии основания с альфа-галогенацетатом с защищенной карбоксильной группой с получением соединения формулы 5 (стадия 2);
(3) взаимодействие соединения формулы 5 с метилирующим агентом для преобразования гидроксильной группы углерода-5 в метоксигруппу с получением соединения формулы 6 (стадия 3);
(4) снятие защиты соединения формулы 6 с получением 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 2 (стадия 4)
схема 3
где R' представляет собой карбоксилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из этила, метила, третбутила, бензила, трихлорэтила и силила.
5. Способ получения по п.4, где реакционный растворитель, используемый на стадии 1, выбирают из группы, состоящей из диметилформамида, диметилсульфоксида и ацетона, основание выбирают из группы, состоящей из карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия и карбоната натрия, метилирующий агент выбирают из группы, состоящей из метилйодида (СН3I) и диметилсульфата ((СН3)2SO4), и кислоту выбирают из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты и серной кислоты.
6. Способ получения по п.4, где температура реакции составляет 0-150°С.
7. Способ получения по п.6, где температура реакции составляет 0-90°С.
8. Способ получения по п.4, где основание, используемое на стадии 2, выбирают из группы, состоящей из неорганического основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат натрия; спиртовой соли металла, такой как метоксид натрия и этоксид натрия; гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, и гидрида щелочноземельного металла, такого как гидрид кальция.
9. Способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1 по п.1, включающий процесс перемешивания соединения формулы 2, полученного на стадии 4 по п.4, в среде, содержащей воду, как показано ниже на схеме 4
схема 4
10. Способ получения по п.9, где среда, содержащая воду, представляет собой этанол или ацетон.
11. Способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1 по п.1, в котором соединение формулы 2, полученное на стадии 4 по п.4, помещают в увлажненную атмосферу, как показано ниже на схеме 5
схема 5
12. Способ получения моногидрата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1 по п.1, включающий стадию перемешивания соединения формулы 2, полученного на стадии 4 схемы 3, в безводном спирте с получением сольвата 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона формулы 1а, и стадию, на которой полученный сольват оставляют в условиях увлажненной атмосферы, как показано на схеме 6
схема 6
13. Способ по п.12, где безводным спиртом является безводный этанол.
14. Фармацевтическая композиция для защиты желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, и лечения желудочно-кишечных заболеваний, содержащая моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по п.1 в качестве активного ингредиента в эффективном количестве.
15. Фармацевтическая композиция для защиты желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, и лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как гастрит, язва желудка, язвенный колит и болезнь Крона, содержащая моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона по п.1 в качестве активного ингредиента в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-0061938 | 2003-09-04 | ||
| KR1020030061938A KR20050024121A (ko) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시 플라본.일수화물, 이의 제조방법 및 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006102956A RU2006102956A (ru) | 2006-06-10 |
| RU2302416C2 true RU2302416C2 (ru) | 2007-07-10 |
Family
ID=36087516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006102956/04A RU2302416C2 (ru) | 2003-09-04 | 2004-09-04 | Моногидрат 7-карбоксиметилокси-3',4' 5-триметоксифлавона, способ его получения и применения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7371775B2 (ru) |
| EP (2) | EP1660074B1 (ru) |
| JP (2) | JP2007504217A (ru) |
| KR (2) | KR20050024121A (ru) |
| CN (2) | CN100591332C (ru) |
| AT (1) | ATE451918T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004270065B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0413163A (ru) |
| CA (1) | CA2533301C (ru) |
| DE (1) | DE602004024687D1 (ru) |
| DK (1) | DK1660074T3 (ru) |
| ES (1) | ES2336000T3 (ru) |
| HK (1) | HK1089962A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA06002383A (ru) |
| NZ (2) | NZ575796A (ru) |
| PT (1) | PT1660074E (ru) |
| RU (1) | RU2302416C2 (ru) |
| SG (1) | SG136960A1 (ru) |
| TR (2) | TR200600987T1 (ru) |
| WO (1) | WO2005023244A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100930467B1 (ko) * | 2007-06-07 | 2009-12-08 | 동아제약주식회사 | 점액분비를 촉진시키는 3',4',5-트리메톡시 플라본 유도체화합물, 그의 제조방법 및 약학적 용도 |
| KR101381999B1 (ko) * | 2007-07-06 | 2014-04-14 | 동아에스티 주식회사 | 위염 치료제의 효력을 극대화시키기 위한 가용화 위체류시스템 매트릭스 제제 |
| EP3002274A1 (en) * | 2008-05-08 | 2016-04-06 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil monohydrate |
| JP7121986B2 (ja) * | 2018-08-16 | 2022-08-19 | 株式会社常磐植物化学研究所 | アルコキシフラボン誘導体の製造方法 |
| WO2023014117A1 (ko) | 2021-08-05 | 2023-02-09 | 지엘팜텍주식회사 | 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102356603B1 (ko) | 2021-08-05 | 2022-02-08 | 지엘팜텍주식회사 | 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 |
| KR102583151B1 (ko) | 2021-08-05 | 2023-09-26 | 지엘팜텍주식회사 | 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623808B1 (fr) * | 1987-12-01 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1245371B (it) * | 1991-03-28 | 1994-09-20 | Geymonat Spa | Derivati di flavoni, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5399584A (en) * | 1992-05-05 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Use of flavone derivatives for gastroprotection |
| US5525072A (en) | 1995-01-10 | 1996-06-11 | Molex Incorporated | Electrical connector assembly for interconnecting a flat cable to a circuit board |
| KR100447918B1 (ko) | 1996-07-25 | 2005-09-28 | 동아제약주식회사 | 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물 |
| KR19990041205A (ko) | 1997-11-21 | 1999-06-15 | 이종수 | 전자 브레이크장치 |
| KR100327621B1 (ko) * | 1999-09-22 | 2002-03-15 | 유충식 | 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본의 제조방법 |
-
2003
- 2003-09-04 KR KR1020030061938A patent/KR20050024121A/ko not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-04 CA CA2533301A patent/CA2533301C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-04 DK DK04774508.8T patent/DK1660074T3/da active
- 2004-09-04 MX MXPA06002383A patent/MXPA06002383A/es active IP Right Grant
- 2004-09-04 AT AT04774508T patent/ATE451918T1/de active
- 2004-09-04 KR KR1020057016164A patent/KR100644928B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-04 EP EP04774508A patent/EP1660074B1/en not_active Not-in-force
- 2004-09-04 PT PT04774508T patent/PT1660074E/pt unknown
- 2004-09-04 NZ NZ575796A patent/NZ575796A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-04 CN CN200480020608A patent/CN100591332C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-04 US US10/564,128 patent/US7371775B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-04 SG SG200717035-0A patent/SG136960A1/en unknown
- 2004-09-04 BR BRPI0413163-0A patent/BRPI0413163A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-04 RU RU2006102956/04A patent/RU2302416C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-04 ES ES04774508T patent/ES2336000T3/es active Active
- 2004-09-04 EP EP08019101A patent/EP2065375A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-04 WO PCT/KR2004/002247 patent/WO2005023244A1/en active IP Right Grant
- 2004-09-04 TR TR2006/00987T patent/TR200600987T1/xx unknown
- 2004-09-04 CN CN2009102043829A patent/CN101684113B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-04 AU AU2004270065A patent/AU2004270065B2/en not_active Ceased
- 2004-09-04 DE DE602004024687T patent/DE602004024687D1/de active Active
- 2004-09-04 JP JP2006525281A patent/JP2007504217A/ja active Pending
- 2004-09-04 NZ NZ544761A patent/NZ544761A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-04 TR TR2006/03833T patent/TR200603833T2/xx unknown
-
2006
- 2006-09-26 HK HK06110706.8A patent/HK1089962A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-08 JP JP2010051121A patent/JP2010138193A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0915864B1 (en) | Gastroprotective flavone/flavanone compounds with therapeutic effect on inflammatory bowel disease | |
| KR100839136B1 (ko) | 클로피도그렐 황산수소염의 다형 | |
| JP2010138193A (ja) | ７−カルボキシメチルオキシ−３’，４’，５−トリメトキシフラボン一水和物、その製造方法及び用途 | |
| CA2256687C (en) | Benzimidazole derivatives for treating gastrointestinal inflammatory diseases | |
| US20200071321A1 (en) | Methods and uses of compounds for treating disease | |
| JPH04210963A (ja) | ピロール酢酸アミド | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
| WO2006121104A1 (ja) | ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法 | |
| US4500731A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them | |
| AU2007203259B2 (en) | 7-carboxymethyloxy-3', 4', 5-trimethoxy flavone-monohydrate, the preparation method and uses thereof | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| JPS6354338A (ja) | ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 | |
| JPH0625213A (ja) | フラボン誘導体 | |
| KR20210004643A (ko) | 케르세틴 유도체, 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 합성 방법 | |
| JPH0323526B2 (ru) | ||
| PL182361B1 (pl) | Pochodne 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzaniai kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JPS6310722A (ja) | キサントン誘導体を含有する医薬 | |
| JPS5879924A (ja) | ４―フェニル―４―オキソ―２―ブテン酸の一置換誘導体よりなる薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150905 |