JP2007504217A - 7−カルボキシメチルオキシ−3’,4’,5−トリメトキシフラボン一水和物、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Abstract
本発明による7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物は、大腸を含む胃腸管保護作用を有していて、吸湿性が無く通常的な室内湿度条件下でも取扱い及び保管が容易であり、薬剤製造時に使用する場合、活性化合物を一貫性をもって包含するようにできる。また、本発明の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を製造する方法は、合成全体の様々な工程段階を短縮させることができ、メチル化反応を加圧条件下で行う必要がなく穏和な条件で化合物を製造でき、別途の再結晶またはクロマトグラフィーのような精製過程が必要ないので大量製造が可能である。
Description
(1)式3の化合物を塩基存在下でメチル化試薬と反応させて炭素-3'のヒドロキシル基をメトキシ基に変換した後、酸処理して式4の化合物を製造する工程(工程1)、
(2)式4の化合物を塩基存在下でカルボキシル基が保護されたα-ハロアセテートと反応させて式5の化合物を得る工程(工程2)、
(3)式5の化合物をメチル化試薬と反応させて炭素-5のヒドロキシル基をメトキシ基に変換し、式6の化合物を得る工程(工程3)、
(4)式6の化合物の脱保護を行い、式2の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンを得る工程(工程4)、及び
(5)式2の化合物を、水を含む媒質中で撹拌するかまたは湿潤下で放置して、式1の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンの一水和物を製造する工程(工程5)
からなる。
工程1では、式3の3',5,7-トリヒドロキシ-4'-メトキシフラボン-7-ルチノシドを溶媒中で塩基存在下においてメチル化試薬と反応させ、炭素-3'のヒドロキシル基をメトキシ基に変換し、5,7-ジヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボン-7-ルチノシドを製造する。
工程2では、式4の5,7-ジヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボンは、溶媒中、塩基存在下において、カルボキシ基が保護されたα-ハロアセテートと反応させ、式5の7-アルキルオキシカルボニルメチルオキシ-5-ヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボンを製造する。
工程3においては、式5の化合物をメチル化試薬と反応させることによって、炭素-5のヒドロキシル基をメトキシル基に変換して、式6の7-アルキルオキシカルボニルメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンを得る。
工程4において、式6の化合物を脱保護し、式2の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンを得る。
工程5では、式2の化合物を、水を含有する媒質中で撹拌するか湿潤下に放置して、式1の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を得る。
[実施例]
(工程1) 5,7-ジヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボン
3',5,7-トリヒドロキシ-4'-メトキシフラボン-7-ルチノシド1kgと炭酸カリウム454gを10℃でジメチルホルムアミドに溶解し、加熱して90℃で8時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。この溶液に、ヨードメタン1kgを添加して、室温で12時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチル及びジクロロメタン(3:2)の混合溶液50lをこれに加えた。得られた溶液を30分間撹拌した後、ろ過した。ろ過した固体にメタノール5.2lと濃塩酸5kgとを添加し、次いで加熱して8時間65℃で還流させた。反応混合物を常温に冷却した。沈殿した固体をろ過により回収し、少量のメタノールで洗浄し、所望の化合物を得た(黄色固体、426g、収率:82%)。
IR(KBr):1636, 1590 cm-1
前記工程1で製造した、化合物のうち425gを4lのジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム243gとt-ブチルブロモアセテート258gを室温で添加した。得られた溶液を5時間室温で撹拌した。反応完了後、水を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去した。酢酸エチルおよびヘキサン(体積比=1:3)の混合溶液を残渣に加えて撹拌した後、ろ過により生成物を回収して、目的化合物を得た(567g、収率:98%)。
前記工程2で製造した化合物のうち330gを30℃でジメチルホルムアミド6lに溶解した。炭酸カリウム426gをこの溶液に添加して、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヨードメタン330gをゆっくりと添加して室温で17時間攪拌した。反応完了後、水を添加して過量の酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒は減圧下で除去した。生成した固体に酢酸エチル3lを添加して1時間還流撹拌し、室温に冷却した。ろ過により生成物を回収し、目的化合物を得た(324g、収率:95%)。
前記工程3で製造した、化合物のうち266gとp-トルエンスルホン酸172gをクロロホルムとトルエン(1:1、v/v) の混合溶液1lに添加した。3時間加熱還流させた後、室温に冷却した。生成物をろ過し、水及びアセトンで洗浄して乾燥させた。乾燥させた結晶をクロロホルムとメタノール(3:1、v/v)の混合溶液8l中で粉砕し、さらに2時間室温で撹拌した。上記の洗浄過程をもう1回繰り返した。目的化合物220gを得た(収率:95%)。
前記工程4-1で製造した、化合物220gを95%のエタノール4lに添加して4時間撹拌した。沈殿生成物をろ過して目的化合物を得た(225g、収率:98%)。
実験値 C:59.46%、H:4.85%
熱重量分析(TGA)(図1参照)
(工程1) 5,7-ジヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボン
前記例1の工程1と同一の方法により目的化合物を製造した。
前記工程1で製造した、化合物325gをジメチルホルムアミド3.3lに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム171gとエチルブロモアセテート137.2mlを室温で添加して、6時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルとヘキサン(1:1 v/v)の混合溶液に反応混合物を添加した。得られた固体をろ過により回収した後、ジクロロメタン8.25lに入れて30分間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、セライトパッド(celite pad)上でろ過して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサン(1:1 v/v)の混合溶液中で粉砕した。生成物をろ過し、乾燥して目的化合物を得た(401g、収率:97%)。
前記工程2で製造した、化合物のうち210gと炭酸カリウム575gをアセトン6lに添加して室温で3時間撹拌した。混合物にジメチル硫酸54.1mlをゆっくりと添加して撹拌しながら17時間56℃で加熱還流させた。反応完了後、溶液を室温に冷却してジクロロメタンを添加した後、セライトパッド上でろ過した。ろ液を水及び飽和食塩水で引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル4l中に入れて、2時間還流撹拌させた。溶液を室温に冷却してろ過し、乾燥させた。生成した固体にアセトン2lを加えて、2時間56℃で還流撹拌させた。室温に冷却させてろ過し、乾燥させた。上記過程をもう1回繰り返して目的化合物を得た(220g、収率:96%)。
前記工程3で製造した化合物のうち165gをテトラヒドロフラン800mlに溶解させた。反応溶液に1Nの水酸化ナトリウム溶液800mlを添加して、2時間加熱還流させた。反応溶液を室温に冷却した後、酢酸エチルを反応溶液に添加して有機層を除去した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄して、0〜5℃で1Nの塩酸水溶液で酸性化させた。生成した結晶をろ過し、乾燥させた後、水及びアセトンで洗浄した。洗浄した結晶を再度乾燥させ、クロロホルムとメタノール(3:1 v/v)の混合溶液8lに添加して、3時間室温で撹拌した。上記の洗浄過程をもう1回繰り返し、乾燥させて、目的化合物を得た(152g、収率:99%)。
前記工程4-1で得られた結晶のうち134gに95%のエタノール2.5lを添加して4時間撹拌した。ろ過後、結晶を60℃で5時間乾燥させて目的化合物を得た(142.6g、収率:99%)。
実験値 C:59.17%、H:5.10%
熱重量分析(TGA)(図2参照)
前記工程4-1で得られた結晶のうち14gにアセトンおよび水の混合溶液400mlを添加して、4時間撹拌した。固体をろ過により回収し、60℃で5時間乾燥させて、目的化合物を得た(14.5g、収率:99%)。
実験値 C:59.22%、H:5.16%
熱重量分析(TGA)(図3参照)
95%のエタノールの代わりに無水エタノールを使用することにより、7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンエタノール溶媒和物を製造し、60℃で3時間減圧乾燥させた。他の工程は、上記例1または例2(工程4-2)において記載されているのと同じであった。
実験値 C:61.25%、H:5.32%
熱重量分析(TGA)(図4参照)
前記例3で製造された7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン エタノール溶媒和物を80℃で5時間減圧乾燥させて、7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン無水物を得た。
実験値 C:62.15%、H:4.73%
熱重量分析(TGA)(図5参照)
1.7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物及び無水物の吸湿性試験
前記例1または例2で製造した7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を重量測定ボトル(weighing bottle, 直径6cm)を用いて正確に測定した。1gの7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を試料として準備した。温度が25℃に設定され、かつ相対湿度75%に維持された容器中で、試料を保管した。2、4および6時間後、ならびに1日目、3日目及び6日目に試料の重量変化を測定した。重量変化の量は、試料の最初の重量に対する百分率で計算して、その結果を表1に示した。
前記例1または例2で製造した7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を重量測定ボトル(直径6cm)を用いることにより測定した。の1gの7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を試料として準備した。温度が25℃、相対湿度75%に設定された容器中で試料を保管した。1、2、3及び6日目試料の重量を測定した。重量変化の程度は最初の重量に対する百分率として計算して、その結果を表2に示した。
本発明の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物の、大腸を含む胃腸管における優れた保護効果を確認するために、塩酸を含むエタノールで誘導される胃粘膜損傷モデル、およびトリニトロベンゼンスルホン酸で誘導される炎症性大腸炎モデルを下記の実験に使用した。
柴田ら(Dig. Endosc. 1993年,第5巻,13頁)の方法を改変して使用した。7週齢の雄性SDラット(CRJ)を一日絶食させ、ラットを麻酔して、肛門に8cmの深さまでカニューレ( 直径3mm)を挿入した。50%エタノール溶液に溶解した TNBS (トリニトロベンゼンスルホン酸)を各ラットに25mg/ml注入し、ラットを、1分間尾を上にした姿勢にした。流れ出る溶液を除去し、ラットを1.5mlの生理食塩水で1回洗浄した。大腸炎誘発後、誘発の翌日から6日まで、本発明の化合物を経口投与または直腸投与した。対照薬物として、経口投与にはスルファサラジン(5-アミノサリチル酸)を、直腸投与にはプレドニゾロンを使用した。また、対照群として5%HPMCを投与した。実験7日目に各群のラットをエーテルで麻酔して解剖した。大腸を摘出した。摘出した大腸の内腔に1%ホルマリン溶液を注入して膨ませた後、その両側を互いに結んで、1%ホルマリン液で2時間固定した。全固定した大腸を長さ方向に切って、周辺の脂肪組織及び結合組織を除去した。盲腸を除去して結腸と直腸の重量を測定した。潰瘍病変および炎症領域の面積を基準にしたがって点数化した。その後、10%中性ホルマリン溶液中で固定して、一般的な方法により病変部位の組織検査を実施し、基準にしたがって点数化した。
結果は、表4及び表5に示した。
50℃で予め加温により溶解したスポシア(Suppocire)AP(Gatterfosse社)1280mgに、7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物20mgを加えた後、5℃で20分間撹拌した。溶液を36℃に冷却して、プラスチック坐薬容器に注ぎ、-5〜0℃に冷却して坐薬を製造した。
生理食塩水299.7gにアルギニン70mgを溶解した。この溶液に、7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物200mgを加え、充分な時間撹拌して浣腸を製造した。
Claims (15)
- 溶媒が、無水エタノールである、請求項2記載の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン溶媒和物。
- 7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンの製造方法であって、
下記工程:
(1)式3の化合物を塩基存在下でメチル化試薬と反応させて炭素-3'のヒドロキシル基をメトキシ基に変換した後、酸処理して式4の化合物を製造する工程(工程1)、
(2)式4の化合物を塩基存在下でカルボキシ基が保護されたα-ハロアセテートと反応させて式5の化合物を得る工程(工程2)、
(3)式5の化合物をメチル化試薬と反応させて炭素-5のヒドロキシル基をメトキシル基に変換し、式6の化合物を得る工程(工程3);及び
(4)式6の化合物の脱保護を行い、式2の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボンを得る工程(工程4)
を含む、スキーム3において表される前記方法。
- 工程1で使用される反応溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びアセトンからなる群から選択され、塩基が、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸ナトリウムからなる群から選択され、メチル化試薬がヨードメタン(CH3I)およびジメチル硫酸((CH3)2SO4)からなる群から選択され、酸が塩酸および硫酸からなる群から選択される、請求項4記載の製造方法。
- 反応温度が、0〜150℃である請求項4記載の製造方法。
- 反応温度が、0〜90℃である請求項6記載の製造方法。
- 工程2で使用される塩基が、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドなどのアルコールの金属塩;水素化ナトリウムなどのアルカリ金属の水素化物;および水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水素化物からなる群から選択される、請求項4記載の製造方法。
- 水を含有する媒質が、エタノールまたはアセトンであることを特徴とする、請求項9記載の、請求項1の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物の製造方法。
- 無水アルコールが、無水エタノールである、請求項12記載の、請求項1の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物の製造方法。
- 請求項1の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を有効成分として含有する、大腸を含む胃腸管の保護及び胃腸疾患の処置のための医薬組成物。
- 請求項1の7-カルボキシメチルオキシ-3',4',5-トリメトキシフラボン一水和物を有効成分として含有する、大腸を含む胃腸管の保護ならびに胃炎、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの胃腸疾患の処置のための医薬組成物。
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