JPH11514015A - 胃腸管保護作用により炎症性腸疾病で治癒効果を有するフラボン及びフラバノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は胃炎、潰瘍、炎症性腸疾病に対して胃腸管保護作用を有するフラボン、フラバノン化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩、そしてこれらの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 胃腸管保護作用により炎症性腸疾病で治癒効果を有するフラボン及びフラバノン 化合物 発明の目的 本発明は胃炎、潰瘍、炎症性腸疾病に対する胃腸管保護作用を有するフラボン 及びフラバノン化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、そしてこれらの製 造方法に関する。 発明の背景 胃炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍はここ１０年間発病率が減少しているが、全 人口の１０％ほどが一生に一度ほどは経験する発病率の高い疾病ある。疾病の原 因は未だ詳しく明かされていないが、胃または十二指腸内で攻撃する因子と自己 消化から組織を防御する過程との不均衡から生じると説明されている。 胃炎、胃潰瘍に関する従来の治療方法は主に制酸剤もしくはＨ₂拮抗薬、プロ トンポンプ阻害剤のような酸分泌抑制剤を使用し、攻撃因子を減少させることで 治療効果を促進することであった。しかし、オメフラゾールあるいは持続時間が 長いＨ₂拮抗薬の場合、酸分泌抑制作用が長すぎて(２４時間以上)、ネズミに長 時間投与したとき、胃腸管粘膜表皮細胞で異形成症を誘発するとの報告や(Ekman 、L．et al.、Scand．J．Gastroentrol．１９８５、２０suppl．１０８：５３） 、動物への酸分泌抑制剤の長期投与は胃癌の形成と関係があるとの報告もある(G arner、A.、Advances in Drug Therapy of Gastroinestinal Ulceration；Garne r、A．and Whittle、B．J．R．(Eds.)、Wiley & Sons、１９８９，２７５−８８ )。また、実際として胃潰瘍患者達の大部分は正常的な酸分泌量を示しているた め(Baron，J．H.，Clinical Tests of Gastric Secretion．Macmillan、London 、１９７８、８６−１１９)、制酸剤または酸分泌抑制剤による治療は潰瘍の治 癒速度を著しく増加させるにはさせるが、原因的治療ではなく、潰瘍の再発防止 には効果がない。 反面、スクラルフェイトのような粘膜保護効果を有する物質は臨床的に低再発 率を示している(Marks、I．N.、et al.、Scand．J．Gastroentrol．１９８３， １８ Suppl.：５３；．Shorrock、C．J.、et al.、Gut １９９０、３１：２６) 。このことから、これらの疾病において攻撃因子の減少よりは防御因子の強化が より望ましいことが示唆される。 酸分泌に影響を与えずに示す抗潰瘍効果を″cytoprotection″という。このよ うな防御効果は胃粘膜内で分泌されるプロスタグランジンにより生じることが知 られている(Robert、A.、1981．Gastroenterology、１６ Suppl．６７：２２３) 。実際にPEI₂、PGE₂のような様々な種類のプロスタグランジンは胃粘膜から分泌 され、様々な腫瘍原因から誘発された潰瘍を実験的に抑制させている(Robert．A .、1976．Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research、Raven Press 、New York、Vol ２，p．５０７)。また、プロスタグランジン化合物であるミソ プロストールがNSAID薬物により誘導された胃潰瘍に対して予防効果を示すこと が臨床的に証明された(Graham、D．Y.、et al.、Lancet １９８８，２：１２７ ７；Edelson、J．T.、et al.，JAMA １９９０，２６４：４１)。 プロスタグランジンの防御効果の機転は粘膜血流量増加(Guth、P．H.、et al. 、Gastroenterology、１９８４，８７：１０８３)、粘液分泌促進(Allen、A.、e t al.、Gut １９８０、２１：２４９；Rees、W．d．W.、et al.、Clin．Sci．１ ９８２、６２：３４３)、胃アルカリ分泌促進(Dayton、M．T.、et al.、Dig．Di s．Sci．１９８３、２８；４４９；Miller、T．A.、et al.、ibid １９８３、２ ８；６４１)、胃粘膜防御因子破壊に対する抑制効果(Cheung、L．Y.、Prostagla ndins １９８１、２１：１２５)、ナトリウムの能動輸送促進(Chaudhury、T．K. 、et al.、Dig．Dis．Sci．１９８０、２５：８３０)、リゾチームの安定化（Fe rguson、W．W.、et al.、Am．Surg．１９７３，１７７：６４８）などがあげら れる。 また、多くの器官の組織損傷原因に対しては活性酸素種から誘導された遊離ラ ジカルと細胞膜過酸化脂質で説明することもある(Fridrich J.、Science、１９ ７８、２０１：８７５；Halliwell B，et al.、Lancet １９８４、１：１３９６ ；Freeman BA、et al.、Lab Invest、１９８２、４７：４１２)。実 際に、遊離ラジカル消去剤が虚血性灌流で誘導された粘膜損傷に保護効果を示し (Peery、M．A.、et al.、Gastoenterology、１９８６，９０：３６２)、そのと き抗酸化剤であるSODやカタラーゼがNSAID薬物により損傷を受けた胃粘膜を保護 する効果を示している(Pihan、G.、et al.、Dig Dis Sci、１９８７、３２：１ ３９５)。インドメタシンのようなNSAID薬物は導管内皮細胞への白血球の付着を 誘導し、胃腸管を損傷させる活性酸素の放出により好中球を活性化させるものと して知られている(Klebanoff、S．J.、Inflammation：Basic Principles and Cl inical Correlates、New York：Raven、１９８８，p．３９１−４４４；Vaanane n P．M．et al.、Am．J．Physiol.、１９９１、２５６：G ４７０−G ４７５)。 特に炎症性腸疾病(Simmonds N．J、et al.、Gastroenterology、１９９２、１ ０３：１８６)、十二指腸潰瘍(Salim A ．S、Dig．Dis．Sci.、１９８９、３５ ：７３)、Helicobacter pyloriによる胃潰瘍（Mooney C.、et al.、Gut、１９９ １、３２：８５３）でこのような活性酸素などの役割が明かされている。 炎症性腸疾病は再発率が高い特発性の慢性難治性疾病で、潰瘍性大腸炎とクロ ン病が含まれている。潰瘍性大腸炎やクロン大腸炎のような炎症性腸疾病の原因 または病態生理は確実に明かされていないが、粘膜炎症の持続させうる化学的仲 介物であるロイコトリエン（Rachmilewitz、D.、et al.、Gastroenterology、１ ９８９、９７：３２６）が活性酸素種と同様に（Keshavarzian A.、et al.、Gas troenterology、１９９２、１０３：１７７）病因として指目され、ロイコトリ エン抑制剤などは（Wallace J．L.、et al.、Gastroenterology、１９８９、９ ６：２９；Zingarelli B、et al.、Agents Actions １９９３、３９：１５０） 効果的に大腸損傷を減少させる。 一方、天然に存在するフラボノイド化合物は多様な効果を示し、これら天然に 存在するフラボノイドとしてヒポレアチン−８−グルコシド、アピゼニン−７， ４′−ジメチルエーテル、ケンペロール、ケルセチン、ナリンゼニン、ヘスペリ ジンなどが抗潰瘍効果を有することが知られている(J．Pharm．Pharmcol．１９ ８４、３６：８２０；Ind．J．Pharm．Sci．１９８１、４３；１５９；Ind．J． Exp．Biol．１９８８、２６：１２１；Phytotherapy Res．１９９２、６： １６８；ibid、１９８８，２：１３７)。 また、Aresら（１９９５）は天然でない合成されたフラボン誘導体として４′ −フルオロ−５−メトキシフラボンなどの物質が胃粘膜保護作用を有すると報告 している(USP ５，３９９，５８４)。 そこで、本発明者達は微小構造の変化により多様な異なる効果を示す多くのフ ラボノイド化合物を合成し、スクリーニングした。その結果、構造式（Ｉ）の適 切に置換されたフラボン、フラバノン化合物及びそれらの塩が大腸を含んだ胃腸 管で既存のフラボン、フラバノン化合物より効力がもっとも高い粘膜保護作用の ある事実を発見し、本発明を完成した。 発明の概略 本発明は構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物及びそれらの薬学的 に許容可能な塩に関する。 化学式Ｉ 構造式（Ｉ）でA、B、Cはそれぞれ同一または異なり、水素、ヒドロキシ、置 換されないまたは一つ置換されたアルキルオキシ、シクロアルキルオキシである 。望ましいアルキルオキシの置換基としてはヒドロキシ、カルボキシ、カルボキ シのアルキルエステル、カルボキサミド、N−モノまたはジアルキルカルボキサ ミド、N−ヒドロキシカルボキサミド、N−ヒドロキシ−N−アルキルカルボキサ ミド、置換または置換されないベンゼン環である。 D、Eはそれぞれ同一または異なり、水素、ヒドロキシ、１個〜６個の炭素から なる直鎖または側鎖を有する低級アルキルオキシである。 ２−と３−位の結合は単一または二重結合である。 また、本発明は構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物及びそれらの 薬学的に許容可能な塩の製造に関する。 また、本発明は構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物及びそれらの 薬学的に許容可能な塩が胃炎、胃潰瘍等の胃腸疾病、潰瘍性大腸炎またはクロン 病等の炎症性腸疾病の治療剤として使用される用途に関する。 発明の詳細記述 本発明の構造式（Ｉ）のフラボン及びフラバノン誘導体は次の方法で製造され る。命名時の置換基の位置に関する番号は前記の構造式（Ｉ）に表示された通り である。 Ａ、Ｂ、Ｃが適切に置換された２−ヒドロキシアセトフェノンとＤ、Ｅが適切 に置換されたベンズアルデヒドをアルドール反応させてカルコンを得、これを環 化して構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノンの骨格構造を作り、２−ヒドロ キシアセトフェノンとベンズアルデヒドに適切に置換された保護基を脱保護化し て、これに目的の置換基を導入すれば構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン 誘導体を得ることができる。 この際、構造式（IV）のカルコンに二酸化セレニウムと共にイソアミルアルコ ールまたはジメチルスルホキシドを反応溶媒で沸点まで加熱撹拌すれば２−と３ −位置の結合が二重結合であるフラボン誘導体が得られ、構造式（IV）のカルコ ンに硫酸を添加し、還流させれば２−と３−位の結合が単一結合であるフラバノ ン誘導体が得られる。 製造方法はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅの置換状態にしたがい、次のように大別するこ とができる。 ＜１＞Ａ、Ｃがそれぞれヒドロキシまたは置換または置換されないアルキルオキ シの場合は次の経路で合成される。 反応式Ｉ Ｂが水素でなくアルキルオキシである場合、水酸化ナトリウム水溶液またはテ トラアルキルアンモニウムヒドロキシド水溶液をベースとして用い、Elbの過硫 酸酸化法で化合物IIにヒドロキシを導入する(J．Org．Chem．１９８４、４９： ６４５)。導入されたヒドロキシを適当なアルキル化剤でアルキル化すれば適切 に置換された化合物IIIを得ることができる。そして、化合物IIIとＲ₃、Ｒ₄で適 切に置換されたベンズアルデヒドとアルドール反応して化合物IVを得ることがで きる。この反応の溶媒としてはメタノール、エタノールのような低級アルコール または水とアルコールの混合溶媒を使用する。 このようにして得られた化合物IVを二酸化セレニウムと共にイソアミルアルコ ールまたはジメチルスルホキシドを反応溶媒として沸点まで加熱撹拌すれば２− と３−位の結合が二重結合であるフラボン誘導体（化合物Ｖ）が得られ、化合物 IVを硫酸と反応させれば２−と３−位の結合が単一結合であるフラバノン誘導体 （化合物Ｖ）を得ることもできる。 Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ同一または異り、メチル、ベンジル、ベンゾイル基などの フェノキシの適切な保護基であるか適当なアルキルまたはシクロアルキル基であ る。Ｒ₁、Ｒ₂にそれぞれ異なる保護基を使用した時には必要に応じて反応条件を 異にすることで順次的に（Ｖ→VI→VII）または一気に（Ｖ→VII）進行すること がでる。例えば、Ｒ₁がメチル基、Ｒ₂がベンジル基である場合、Ｒ₁は塩化アル ミニウムのようなルイス酸で完全に除去され、Ｒ₂は金属触媒を用いて水素と反 応させることにより選択的に除去することができる。そして、三塩化ホウ素また は塩酸と酢酸を用いれば同時にＲ₁、Ｒ₂を除去することができる。 フェノキシの保護基は前述した通り必要に応じて順次的にまたは一気に除去す ることができる。VIまたはVIIの化合物に一当量のα−ハロアセテートを塩基存 在下に極性溶媒中で反応させれば７−位のヒドロキシのみ選択的にアルキル化さ れ、化合物VIIIが得られる。 VIIIの化合物をＤＭＦのような極性溶媒中で塩基存在下でハロゲン化アルキル Ｒ₄Ｘと反応させれば５位のヒドロキシがアルキル化され、化合物IXが得られる 。 使用されたカルボキシル保護基にしたがい適当な脱保護基除去方法を利用すれ ば化合物IXから化合物Ｘが得られ、得られた化合物ＸにＲ₇Ｒ₈ＮＨを縮合反応す れば化合物ＸＩになる。このときＲ₇、Ｒ₈はそれぞれ同一または異なり、水素、 アルキル、ヒドロキシ、アルコキシである。縮合反応はＤＣＣ(dicyclohexylcar bodiimide)またはＥＤＣ（１−（３−dimethylaminopropyl）−３−ethyl−carb odiimide）を利用したジハイドレーション反応により行った。化合物Ｘを酸無水 物または酸塩化物のような反応性の強いカルボン酸誘導体に変換後、Ｒ₇Ｒ₈ＮＨ と反応させ、化合物Ｘが得られる。 ＜２＞Ａ、Ｂ、Ｃがそれぞれ水素である場合、一連の化合物はそれに対応する適 切に置換された２−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として前記の反応式Ｉ と類似する経路を通して合成される。 以下、本発明を実施例により説明する。実施例は前記の内容と共にその誘導体 製造方法をもっと詳しく説明するものであって、本発明の範囲が実施例により限 定されるのではない。 Ｉ．Ａがヒドロキシ、Ｂがアルコキシ、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素、ヒドロキシまたはア ルコキシである場合 １．フラボン誘導体の製造 ＜実施例１＞７−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン １）４−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノン の製造 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノン（１４． ８３ｇ、５４．５mmol）をピリジン（３３．４mL、７．６当量）と３５％テトラ エチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（２９１．７mL、１３当量）に溶解し、 この混合溶液に過硫酸カリウム（２６ｇ、１．７当量）を３００mLの水に懸濁さ せたものを徐々に添加し、室温で２４時間撹拌する。その時、濃塩酸を用いて０ ℃でpＨ１〜２に調整し、減圧濾過する。その後、余液をジエチルエーテルで一 回洗浄し、ここに亜硫酸ナトリウム５．８ｇ、濃塩酸５６．４mL、ベンゼン１１ ３mLを添加し、３０分間還流させる。 室温で冷却し、ジエチルエーテルまたはエチルアセテートで抽出後、有機溶媒 層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留して除去し、生成物７ｇ（４ ５％）を得る。 NMR(CDCl₃)：13.11(s、1H)、7.3(m、5H)、6.32(s、1H)、5.11(s、2H)、4.64(b r s、1H)、3.95(s、3H)、2.66(s、3H) ２）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノン の製造 ４−ベンジルオキシ−２,５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノン(２ ．１ｇ、７．３mmol)をアセトン２４mLに溶解し、ジメチル硫酸（０．６８mL、 ０．９当量）を添加し、５時間還流後、室温で冷却させる。アセトンを減圧蒸留 により除去後、残留物をエチルアセテートに希釈し、水で洗浄する。有機溶媒層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留して除去し、生成物１．７ ｇ（７７％）を得る。 NMR(CDCl₃)：13.36(s、1H)、7.33(m、5H)、6.27(s、1H)、5.11(s、2H)、3.99( s、3H)、3.78(s、3H)、2.63(s、3H) ３）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキ シカルコンの製造 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノン（ １．６ｇ、５．３mmol）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１ｇ、１．２ 当量）を１５mLのエタノールに懸濁し、水酸化カリウム３ｇを１５mLの水に溶か したものを徐々に添加する。２４時間室温で撹拌後、溶媒を濃縮して残留物をク ロロホルムで希釈し、重硫酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄する。有機溶媒 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をエタノール下で 再結晶化し、生成物１．８ｇ（７５％）を得る。 NMR(CDCl₃)：13.66(s、1H)、7.80(s、2H)、7.4(m、5H)、7.19(m、2H)、6.89(d 、J＝8.3Hz、1H)、6.34(s、1H)、5.13(s、2H)、3.92(s、6H)、3.90(s、3H)、3.8 4(s、3H) ４）７−ベンジルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボンの製造 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシ カルコン（１．６２３５ｇ、３．６mmol）をイソアミルアルコール５２mLに懸濁 後、二酸化セレニウム（４ｇ、１０当量）を室温で添加し、６〜７時間還流させ る。室温で冷却後、セライトを通して減圧濾過し、余液中のイソアミルアルコー ルを減圧蒸留して除去後、残留物をクロロホルムで希釈し、水、飽和重炭酸ナト リウム水溶液、塩水で洗浄する。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、溶媒を除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーに通し、生成物１．２４ｇ （７７％）を得る。 NMR(CDCl₃)：7.33(m、7H)、6.93(d、J＝8.6Hz、1H)、6.83(s、1H)、6.55(s、1 H)、5.20(s、2H)、3.98(s、3H)、3.92(s、3H)、3.90(s、3H) ５）７−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボンの製造 ７−ベンジルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン（５．６ ２ｇ、１２．５mmol）をクロロホルムに溶解後、１０％パラジウム／カーボン（ １．０６ｇ、０．０８当量）を添加し、水素圧力下、室温で撹拌する。反応後、 反応溶液をセライトに通し、減圧蒸留して溶媒を除去し、生成物４．４４ｇ（９ ８％）を得る。 NMR(CDCl₃)：7.35(dd、1H)、7.29(d、J＝2.0Hz、1H)、6.94(d、J＝8.5Hz、1H) 、6.87(s、1H)、6.56(s、1H)、4.01(s、3H)、3.96(s、3H)、3.94(s、3H)、3.92( s、3H) ＜実施例２＞５，７−ジヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン（４．４４ｇ 、１２．４mmol）を８８mLのアセトニトリルに懸濁し、三塩化アルミニウム（８ ．２７ｇ、５当量）を室温で添加する。１．５時間還流後、反応溶媒を減圧蒸留 して除去し、残留物に１０％塩酸水溶液とクロロホルムを入れ、溶液が透明にな るまで還流させる。室温で冷却後、有機溶媒層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留して除去する。残留物をメタノールで再 結晶化し、生成物３．１８ｇ（７４％）を得る。 NMR(CDCl₃)：13.05(s、1H)、7.50(dd、J＝8.6、2.2Hz、1H)、7.31(d、J＝2.1H z、1H)、6.96(d、J＝8.5Hz、1H)、6.59(s、1H)、6.56(s、1H)、6.48（br s、1H ）4.03(s、3H)、3.96(s、3H)、3.95(s、1H) ＜実施例３＞７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−プロピ ルオキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例１の２)、３)、４)、５）と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−ｎ−プロピルア セトフェノンの製造 NMR(CDCl₃)：13.34(s、1H)、7.37(m、5H)、6.28(s、1H)、5.09(s、2H)、3.98( s、3H)、3.85(t、J＝6.6Hz、1H)、2.63(s、3H)、1.74(m、2H)、0.98(t、J＝7.5H z、1H) ２）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシ−５ −ｎ−プロピルオキシカルコンの製造 NMR(CDCl₃)：13.70(s、1H)、7.80(q、2H)、7.39(m、5H)、7.23(dd、1H)、7.14 (d、J＝1.8Hz、1H)、6.89(d、J＝8.3Hz、1H)、6.34(s、1H)、5.12(s、1H)、3.9( m、11H)、1.77(m、2H)1. 00(t、J＝7.4Hz、3H) ３）７−ベンジルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−プロピルオ キシフラボンの製造 NMR(CDCl₃)：7.42(m、7H)、6.95(d、J＝8.4Hz、1H)、6.84(s、1H)、6.56(s、1 H)、5.20(s、2H)、3.99(t、2H)、3.98(s、3H)、3.95(s、3H)3.94(s、3H)、1.77( m、2H)、1.01(t、J＝7.3Hz、3H) ４）７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−プロピルオキシ フラボンの製造 NMR(CDCl₃)：7.48(dd、1H)、7.30(d、J＝2.2Hz、1H)、6.95(d、J＝8.5Hz、1H) 、6.56(s、1H)、6.38(s、1H)、4.17(t、J＝6.6Hz、1H)、3.95(s、6H)、3.94(s、 3H)、1.80(m、2H)、1.03(t、J＝7.3Hz、3H) ＜実施例４＞５，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ−プロピ ルオキシフラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−プロピルオキシフ ラボンを出発物質にして実施例２と同一な方法により製造する。 NMR(CDCl₃)：13.04(s、1H)、7.48(dd、1H)、7.32(d、J＝2.1Hz、1H)、6.96(d 、J＝8.5Hz、1H)、6.59(s、1H)、6.55(s、1H)、6.49(s、1H)、4.21(t、J＝6.8Hz 、2H)、3.96(s、3H)、3.95(s、3H)、1.80(m、2H)、1.03(t、J＝7.4Hz、3H) ＜実施例５＞７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−ペンチ ルオキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例３と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−ｎ−ペンチルオ キシアセトフェノンの製造 NMR(CDCl₃)：13.36(s、1H)、7.37(m、5H)、6.28(s、1H)、5.08(s、2H)、3.97( s、3H)、3.88(t、J＝6.6Hz、2H)、2.63(s、3H)、1.71(m、2H)、1.36、(m、4H)0. 86(t、J＝6.8Hz、3H) ２）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシ−５ −ｎ−ペンチルオキシカルコンの製造 NMR(CDCl₃)：13.69(s、1H)、7.80(q、2H)、7.40(m、5H)、7.22(dd、1H)、7.14 (d、J＝1.8Hz、1H)、6.34(s、1H)、5.11(s、2H)、3.94(t、2H)、3.93(s、3H)、3 .92(s、6H)、1.74(m、2H)、1.31(m、4H)、0.87(t、J＝6.9Hz、3H) ３）７−ベンジルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−ペンチルオ キシフラボンの製造 NMR(CDCl₃)：7.39(m、7H)、6.95(d、J＝8.4Hz、1H)、6.84(s、1H)、6.56(s、1 H)、5.19(s、2H)、4.03(t、J＝6.5Hz、2H)、3.97(s、3H)、3.95(s、3H)3.94(s、 3H)、1.77(m、2H)、1.39(m、4H)、0.86(t、J＝6.9Hz、3H) ４）７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−ペンチルオキシ フラボンの製造 NMR(CDCl₃)：7.48(dd、1H)、7.30(d、J＝2.1Hz、1H)、6.95(d、J＝8.6Hz、1H) 、6.87(s、1H)、6.56(s、1H)、6.40(s、1H)、4.20(t、J＝6.8Hz、2H)、3.95(s、 6H)、3.94(s、3H)、1.77(m、2H)、1.42(m、4H)、0.91(t、3H) ＜実施例６＞５，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ−ペンチ ルオキシフラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフ ラボンを出発物質にして実施例２と同一な方法により製造する。 NMR(CDCl₃)：13.01(s、1H)、7.47(dd、J＝8.4、2.1Hz、1H)、7.29(d、J＝2.0H z、1H)、6.94(d、J＝8.5Hz、1H)、6.58(s、1H)、6.57(s、1H)、6.53(s、1H)、4. 22(t、J＝6.7Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.93(s、3H)、1.77(m、2H)、1.39(m、4H) 、0.91(t、J＝6.9Hz、3H) ＜実施例７＞６−エトキシ−７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフ ラボン ４−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例３と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ−６−メトキシアセト フェノンの製造 NMR(CDCl₃)：13.35(s、1H)、7.35(m、5H)、6.27(s、1H)、5.10(s、2H)、3.99( s、3H)、3.97(q、2H)、2.63(s、3H)、1.34(t、J＝6.9Hz、1H) ２）４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，６−ト リメトキシカルコンの製造 NMR(CDCl₃)：13.64(s、1H)、7.80(s、2H)、7.36(m、5H)、7.23(dd、1H)、7.14 (d、J＝2.0Hz、1H)、6.89(d、J＝8 3Hz、1H)、6.34(s、1H)、5.12(s、2H)、4.03 (q、J＝7.1Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.93(s、3H)、3.92(s、3H)、1.37(t、J＝6.5 Hz、3H) ３）７−ベンジルオキシ−６−エトキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボ ンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.37(m、7Ｈ)、6.95(d、Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.84(s、1Ｈ) 、6.56(s、1Ｈ)、5.20(s、2Ｈ)、4.13(q、Ｊ＝7.1Ｈz、2Ｈ)、3.99(s、3Ｈ)、3. 96(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、1.37(t、Ｊ＝6.9Ｈz、3Ｈ) ４）６−エトキシ−７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボンの 製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.48(dd、1Ｈ)、7.30(d、Ｊ＝2.1Ｈz、1Ｈ)、6.95(d、Ｊ ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.87(s、1Ｈ)、6.55(s、1Ｈ)、6.38(s、1Ｈ)、4.30(q、Ｊ＝7. 0Ｈz、1Ｈ)、3.96(s、3Ｈ)、3.95(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、1.39(t、Ｊ＝7.0Ｈz 、3Ｈ) ＜実施例８＞６−エトキシ−５，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシフ ラボン ６−エトキシ−７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボンを出 発物質として実施例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.03(s、1Ｈ)、7.48(dd、Ｊ＝8.5、2.0Ｈz、1Ｈ)、7.30( d、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、6.95(d、Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.58(s、1Ｈ)、6.56(s、1Ｈ )、6.54(s、1Ｈ)、4.31(q、Ｊ＝7.0Ｈz、2Ｈ)、3.95(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、1 .38(t、Ｊ＝6.9Ｈz、3Ｈ) ＜実施例９＞６−ｎ−ブチルオキシ−７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメ トキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンを 出発物質として実施例３と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−５−ｎ−ブチルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メトキ シアセトフェノンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.33(s、1Ｈ)、7.35(m、5Ｈ)、6.28(s、1Ｈ)、5.09(s、2 Ｈ)、3.97(s、3Ｈ)、3.87(t、2Ｈ)、2.63(s、3Ｈ)、1.69(m、2Ｈ)、1.45(m、2Ｈ )、0.90(t、3Ｈ) ２）４−ベンジルオキシ−５−ｎ−ブチルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′ ，６−トリメトキシカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.69(s、1Ｈ)、7.80(d、2Ｈ)、7.37(m、5Ｈ)、7.23(dd、 1Ｈ)、7.14(d、Ｊ＝1.9Ｈz、1Ｈ)、6.89(d、Ｊ＝8 ．3Ｈz、1Ｈ)、6.34(s、1Ｈ) 、5.11(s、2Ｈ)、3.94(t、2Ｈ)、3.93(s、3Ｈ)、3.92(s、6Ｈ)、1.71(m、2Ｈ)、 1.42(m、2Ｈ)、0.91(t、Ｊ＝7.3Ｈz、3Ｈ) ３）７−ベンジルオキシ−６−ｎ−ブチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキ シフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.38(m、7Ｈ)、6.95(d、Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.84(s、1Ｈ) 、6.57(s、1Ｈ)、5.19(s、2Ｈ)、4.04(t、Ｊ＝6.4Ｈz、2Ｈ)、3.97(s、3Ｈ)、3. 96(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、1.75(m、2Ｈ)、1.52(m、2Ｈ)、0.90(t、Ｊ＝7.3Ｈz 、3Ｈ) ４）６−ｎ−ブチルオキシ−７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフ ラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.50(dd、1Ｈ)、7.32(d、1Ｈ)、6.95(d、1Ｈ)、6.87(s、1 Ｈ)、6.56(s、1Ｈ)、6.37(s、1Ｈ)、4.21(t、2Ｈ)、3.95(s、6Ｈ)、3.94(s、3Ｈ )、1.76(m、2Ｈ)、1.51(m、2Ｈ)、0.97(t、Ｊ＝7.3Ｈz、3Ｈ) ＜実施例１０＞６−ｎ−ブチルオキシ−５，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジ メトキシフラボン ６−ｎ−ブチルオキシ−７ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボ ンを出発物質にして実施例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.00(s、1Ｈ)、7.47(dd、1Ｈ)、7.29(d、1Ｈ)、6.93(d、 Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.57(br s、1Ｈ)、6.56(s、1Ｈ)、6.53(s、1Ｈ)、4.22(t、 Ｊ＝6.66Ｈz、2Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、1.73(m、2Ｈ)、1.45(m、2Ｈ )、0.95(t、Ｊ＝7.3Ｈz、3Ｈ) ＜実施例１１＞７−ヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例３と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシカルコ ンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.66(s、1Ｈ)、7.82(s、2Ｈ)、7.58(d、Ｊ＝8.7Ｈz、2Ｈ )、7.38(m、5Ｈ)、6.92(d、Ｊ＝8.7Ｈz、2Ｈ)、6.33(s、1Ｈ)、5.13(s、2Ｈ)、3 .92(s、3Ｈ)、3.84(s、6Ｈ) ２）７−ベンジルオキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.78(d、2Ｈ)、7.38(m、5Ｈ)、6.97(d、2Ｈ)、6.82(s、1 Ｈ)、6.54(s、1Ｈ)、6.21(s、2Ｈ)、3.98(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ)、3.86(s、3Ｈ ) ３）７−ヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.79(d、Ｊ＝9.1Ｈz、2Ｈ)、6.98(d、Ｊ＝8.9Ｈz、2Ｈ)、 6.85(s、1Ｈ)、6.55(s、1Ｈ)、6.46(s、1Ｈ)、4.02(s、3Ｈ)、3.96(s、3Ｈ)、3. 86(s、3Ｈ) ＜実施例１２＞５，７−ジヒドロキシ−４′，６−ジメトキシフラボンの製造 ７−ヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボンを出発物質にして実施 例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.08(s、1Ｈ)、7.82(d、Ｊ＝9.0Ｈz、2Ｈ)、7.00(d、Ｊ ＝8.9Ｈz、2Ｈ)、6.57(s、1Ｈ)、6.55(s、1Ｈ)、6.49(s、1Ｈ)、4.03(s、3Ｈ)、 3.87(s、3Ｈ) ＜実施例１３＞７−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例１の３)、４)、５）と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.55(s、1Ｈ)、7.95(d、1Ｈ)、7.80(d、1Ｈ)、7.45(m、1 0Ｈ)、6.34(s、1Ｈ)、5.14(s、2Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、3.84(s、3Ｈ) ２）７−ベンジルオキシ−５，６−ジメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.86(m、2Ｈ)、7.45(m、8Ｈ)、6.85(s、1Ｈ)、6.64(s、1 Ｈ)、5.22(s、2Ｈ)、3.99(s、3Ｈ)、3.92(s、3Ｈ) ３）７−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.84(m、2Ｈ)、7.49(m、3Ｈ)、6.88(s、1Ｈ)、6.64(s、1 Ｈ)、6.42(s、1Ｈ)、4.03(s、3Ｈ)、3.97(s、3Ｈ) ＜実施例１４＞５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシフラボン ７−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシフラボンを出発物質にして実施例２と同 一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.99(s、1Ｈ)、7.87(m、2Ｈ)、7.52(m、3Ｈ)、6.64(s、1 Ｈ)、6.60(s、1Ｈ)、6.50(s、1Ｈ)、4.03(s、3Ｈ) ＜実施例１５＞３′，７−ジヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例１の３)、４)、５）と同一な方法により製造する。 １）３′，４−ジベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキ シカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.61(s、1Ｈ)、7.72(s、2Ｈ)、7.33(m、12Ｈ)、6.90(d、 Ｊ＝8.3Ｈz、1Ｈ)、6.33(s、1Ｈ)、5.20(s、2Ｈ)、5.13(s、2Ｈ)、3.92(s、3Ｈ) 、3.85(s、3Ｈ)、3.84(s、3Ｈ) ２）３′，７−ジベンジルオキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.41(m、12Ｈ)、6.96(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.78(s、1Ｈ )、6.49(s、1Ｈ)、5.21(s、2Ｈ)、5.20(s、2Ｈ)、3.98(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ) 、3.91(s、3Ｈ) ３）３′，７−ジヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃＋ＤＭＳＯ−d₆+Ｄ₂Ｏ)：7.27(m、2Ｈ)、6.82(d、Ｊ＝8.3Ｈz 、1Ｈ)、6.72(s、1Ｈ)、6.40(s、1Ｈ)、3.84(s、6Ｈ) ＜実施例１６＞３′，５，７−トリヒドロキシ−４′，６−ジメトキシフラボン ３′，７−ジヒドロキシ−４′，５，６−トリメトキシフラボンを出発物質に して実施例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.96(br s、1Ｈ)、10.45(br s、1Ｈ)、9.31(br s、1Ｈ) 、7.45(dd、Ｊ＝8.9、2.3Ｈz、1Ｈ)、7.37(d、Ｊ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、7.00(d、Ｊ=8 .5Ｈz、1Ｈ)、6.60(s、1Ｈ)、6.51(s、1Ｈ)、3.86(s、3Ｈ)、3.76(s、3Ｈ) ＜実施例１７＞７−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボン ２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノンを出発物質にして実施例 １と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロキシアセトフェノンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.41(s、1Ｈ)、7.35(m、5Ｈ)、7.21(s、1Ｈ)、6.51(s、1 Ｈ)、5.27(br s、1Ｈ)、5.12(s、2Ｈ)、2.51(s、3Ｈ) ２）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.54(s、1Ｈ)、7.35(m、5Ｈ)、7.09(s、1Ｈ)、6.47(s、1 Ｈ)、5.16(s、2Ｈ)、3.85(s、3Ｈ)、2.53(s、3Ｈ) ３）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシカル コンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.32(s、1Ｈ)、7.49(m、10Ｈ)、6.90(d、1Ｈ)、6.54(s、 1Ｈ)、5.18(s、2Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、3.89(s、3Ｈ) ４）７−ベンジルオキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.43(m、8Ｈ)、7.00(s、1Ｈ)、6.95(s、1Ｈ)、6.69(s、1 Ｈ)、5.26(s、2Ｈ)、3.97(s、3Ｈ) ５）７−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：7.63(dd、1Ｈ)、7.53(d、1Ｈ)、7.35(s、1Ｈ)、7.11( s、1Ｈ)、7.05(d、1Ｈ)、6.88(s、1Ｈ)、3.87(s、6Ｈ)、3.83(s、3Ｈ) ＜実施例１８＞３′，４′，７−トリヒドロキシ−５，６−ジメトキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例１の３)、４)、５）と同一な方法により製造する。 １）３′，４′，４−トリベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキ シカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.63(s、1Ｈ)、7.72(s、2Ｈ)、7.33(m、17Ｈ)、6.93(d、 Ｊ=8.1Ｈz、1Ｈ)、6.33(s、1Ｈ)、5.21(s、4Ｈ)、5.13(s、2Ｈ)、3.84(s、6Ｈ) ２）３′，４′，７−トリベンジルオキシ−５，６−ジメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.39(m、17Ｈ)、6.92(d、Ｊ＝8.2Ｈz、1Ｈ)、6.77(s、1Ｈ )、6.49(s、1Ｈ)、5.21(s、6Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ) ３）３′，４′，７−トリヒドロキシ−５，６−ジメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：10.67(bs、1Ｈ)、7.33(s、1Ｈ)、7.31(d、1Ｈ)、6.86 (d、1Ｈ)、6.84(s、1Ｈ)、6.42(s、1Ｈ)、3.78(s、3Ｈ)、3.76(s、3Ｈ) ＜実施例１９＞３′，４′，５，７−テトラヒドロキシ−６−メトキシフラボン ３′、４′、７−トリヒドロキシ−５、６−ジメトキシフラボンを出発物質に して実施例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：13.07(br s、1Ｈ)、10.68(br s、1Ｈ)、9.89(br s、1 Ｈ)、9.37(br s、1Ｈ)、7.39(d、1Ｈ)、7.38(s、1Ｈ)、6.87(d、Ｊ＝8.3Ｈz、1 Ｈ)、6.65(s、1Ｈ)、6.54(s、1Ｈ)、3.74(s、3Ｈ) ＜実施例２０＞５−ヒドロキシ−３′，４′，６，７−テトラメトキシフラボン ３′，４′，５，６，７−ペンタメトキシフラボンを出発物質にして実施例２ と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.73(s、1Ｈ)、7.50(dd、Ｊ＝8.5、2.1Ｈz、1Ｈ)、7.32( d、Ｊ＝2.1Ｈｚ、1Ｈ)、6.96(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.58(s、1Ｈ)、6.53(s、1 Ｈ)、3.97(s、3Ｈ)、3.96(s、3Ｈ)、 3.94(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ) ＜実施例２１＞７−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質にして実施例 １と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−ｎ−ペンチルオキシカルコンの 製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.29(s、1Ｈ)、7.58(m、13Ｈ)、6.53(s、1Ｈ)、5.14(t、 2Ｈ)、4.01(t、Ｊ＝6.5Ｈz、2Ｈ)、1.80(m、2Ｈ)、1.40(m、4Ｈ)、0.92(t、Ｊ＝ 6.6Ｈz、3Ｈ) ２）７−ベンジルオキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.60(m、11Ｈ)、7.01(s、1Ｈ)、6.75(s、1Ｈ)、5.25(s、2 Ｈ)、4.12(t、Ｊ＝6.6Ｈz、2Ｈ)、1.87(m、2Ｈ)、1.40(m、2Ｈ)、0.92(t、Ｊ＝6 .9Ｈz、3Ｈ) ３）７−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.90(m、2Ｈ)、7.56(s、1Ｈ)、7.50(m、3Ｈ)、7.07(s、1 Ｈ)、6.76(8、1Ｈ)、6.35(br s、1Ｈ)、4.17(t、Ｊ＝6.6Ｈz、2Ｈ)、1.83(m、2 Ｈ)、1.40(m、4Ｈ)、0.94(t、Ｊ＝6.9Ｈz、3Ｈ) ＜実施例２２＞７−ヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ−ペンチルオ キシフラボン ４−ベンジルオキシ−２ヒドロキシアセトフェノンを出発物質にして実施例１ と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシ−５−ｎ− ペンチルオキシカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.34(s、1Ｈ)、7.36(m、1Ｈ)、6.53(s、1Ｈ)、5.15(s、2 Ｈ)、4.00(t、2Ｈ)、3.95(s、3Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、1.75(m、2Ｈ)、1.43(m、4Ｈ )、0.92(t、3Ｈ) ２）７−ベンジルオキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフ ラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.21(m、10Ｈ)、6.69(s、1Ｈ)、5.25(s、3Ｈ)、4.11(t、2 Ｈ)、3.96(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、1.87(m、2Ｈ)、1.43(m、4Ｈ)、0.91(t、3Ｈ ) ３）７−ヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボ ンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.54(s、1Ｈ)、7.51(dd、Ｊ＝8.4、2.1Ｈz、1Ｈ)、7.33(d 、Ｊ＝2.1Ｈz、1Ｈ)、7.06(s、1Ｈ)、6.95(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.68(s、1Ｈ) 、6.95(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.68(s、1Ｈ)、6.42(br s、1Ｈ)、4.15(t、Ｊ＝6 .6Ｈz、2Ｈ)、3.95(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、1.85(m、2Ｈ)、1.42(m、4Ｈ)、0.9 2(t、Ｊ＝6.9Ｈz、3Ｈ) ＜実施例２３＞５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシ−４′−チオメトキシフラ ボン １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−４′−チオメ トシカルコンの製造 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトフェノンを 出発物質にして実施例１の３）と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.61(s、1Ｈ)、7.92(d、1Ｈ)、7.77(d、1Ｈ)、7.4(m、9 Ｈ)、6.33(s、1Ｈ)、5.13(s、2Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、3.83(s、3Ｈ)、2.59(s、3Ｈ ) ２）７−ベンジルオキシ−５，６−ジメトキシ−４′−チオメトキシフラボンの 製造 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−４′−チオメト キシカルコンを出発物質にして実施例１の４）と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.56(m、9Ｈ)、6.83(s、1Ｈ)、6.60(s、1Ｈ)、5.21(s、2 Ｈ)、3.98(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ)、2.52(s、3Ｈ) ３）５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシ−４′−チオメトキシフラボンの製造 ７−ベンジルオキシ−５，６−ジメトキシ−４′−チオメトキシフラボンを出 発物質にして実施例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.00(s、1Ｈ)、7.76(d、2Ｈ)、7.31(d、2Ｈ)、6.59(s、1 Ｈ)、6.58(s、1Ｈ)、4.02(s、3Ｈ)、2.52(s、3Ｈ) ２．フラバノン誘導体の製造 ＜実施例２４＞５，７−ジヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラバノ ン １）７−ベンジルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラバノンの製 造 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシ カルコン（２．５ｇ、５．５５mmol）を４％硫酸／メタノール（１５０ｍＬ）に 懸濁し、溶液が透明になるまでクロロホルムを添加する。５〜６時間還流後、反 応溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物をクロロホルムに希釈したあと、水で洗浄 する。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留して除去 する。残留物をカラムクロマトグラフィーに通して生成物１．５６ｇ（６２％） を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.39(m、5Ｈ)、6.93(m、3Ｈ)、6.38(s、1Ｈ)、5.30(dd、1 Ｈ)、5.11(s、2Ｈ)、3.93(s、3Ｈ)、3.89(s、3Ｈ)、 3.88(s、3Ｈ)、3.83(s、3Ｈ)、3.03(dd、1Ｈ)、2.75(dd、1Ｈ) ２）５，７−ジベンジルオキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラバノンの製 造 ７−ベンジルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラバノンを出発 物質にして実施例２と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.17(s、1Ｈ)、6.9(m、3Ｈ)、6.49(br s、1Ｈ)、6.11(s 、1Ｈ)、5.32(dd、Ｊ＝12.8、3.1Ｈz、1Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、3.90(s、3Ｈ)、3.8 8(s、3Ｈ)、3.10(dd、Ｊ＝12.8Ｈz、1Ｈ)、2.79(dd、Ｊ＝3.2Ｈz、1Ｈ) ＜実施例２５＞７−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラバノン １）７−ベンジルオキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラバノンの製造 ４−ベンジルオキシ−５−ｎ−ペンチルオキシ−２−ヒドロキシカルコンを出 発物質にして実施例２４の１）と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.35(m、1Ｈ)、6.53(s、1Ｈ)、5.40(dd、Ｊ＝13.2、3.2Ｈ z、1Ｈ)、5.14(s、2Ｈ)、4.01(t、Ｊ＝6.6Ｈz、2Ｈ)、3.00(dd、1Ｈ)、2.75(dd 、1Ｈ)、1.82(m、2Ｈ)、1.41(m、4Ｈ)、0.91(t、Ｊ＝6.8Ｈz、3Ｈ) ２）７−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラバノンの製造 ７−ベンジルオキシ−５−ｎ−ペンチルオキシフラバノンを出発物質にして実 施例１の５）と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.35(m、6Ｈ)、6.57(s、1Ｈ)、6.25(s、1Ｈ)、5.42(dd、 Ｊ＝12.8、3.4Ｈz、1Ｈ)、4.05(t、Ｊ＝6.6Ｈz、2Ｈ)、3.01(dd、1Ｈ)、2.80(dd 、1Ｈ)、1.81(m、2Ｈ)、1.38(m、4Ｈ)、0.92(t、3Ｈ) II．Ａがヒドロキシ、Ｂが水素、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素、ヒドロキシまたはアルキル オキシである場合 １．フラボン誘導体の製造 ＜実施例２６＞７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンを出発物 質にして実施例１の３)、４)、５）と同一な方法により製造する。 １）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシカル コンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：14.32(s、1Ｈ)、7.76(s、2Ｈ)、7.37(m、5Ｈ)、7.13(dd、 Ｊ＝8.4、2.0Ｈz、1Ｈ)、7.11(d、Ｊ＝1.8Ｈz、1Ｈ)、6.88(d、Ｊ＝8.3Ｈz、1Ｈ )、6.18(d、Ｊ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、6.03(d、Ｊ＝8.3Ｈz、1Ｈ)、5.07(s、2Ｈ)、3.9 2(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ)、3.89(s、3Ｈ) ２）７−ベンジルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.38(m、7Ｈ)、6.94(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.63(d、Ｊ＝ 2.2Ｈz、1Ｈ)、6.59(s、1Ｈ)、6.44(d、Ｊ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、5.14(s、2Ｈ)、3.95 (s、3Ｈ)、3.93(s、6Ｈ) ３）７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(＋ＤＭＳＯ−d₆)：7.24(dd、1Ｈ)、7.06(d、Ｊ＝2.1Ｈz、1Ｈ)、6.71( d、Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.41(br s、1Ｈ)、6.31(d、Ｊ＝2.2Ｈz、1Ｈ)、6.13(d、 Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、3.67(s、3Ｈ)、3.66(s、3Ｈ)、3.64(s、3Ｈ) ＜実施例２７＞５，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシフラボン ７−ベンジルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン（５６５mg、 １．３５mmol）をジクロロメタン１７ｍＬに溶解し、１Ｍ三塩化ホウ素（３．７ ９ｍＬ、３当量）を０℃で添加する。３０分間撹拌後、酢酸ナトリウム水溶液５ ｍＬを添加し、析出した黄色結晶にヘキサン（５０ｍＬ）を添加後、濾過し、生 成物２７１mg（６４ｇ）を得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：12.90(s、1Ｈ)、10.78(s、1Ｈ)、7.67(dd、Ｊ＝8.5、 2.0Ｈz、1Ｈ)、7.55(d、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、7.12(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.94(s 、1Ｈ)、6.52(d、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、6.19(d、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、3.88(s、3Ｈ) 、3.85(s、3Ｈ) ＜実施例２８＞３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−メトキシフラボン ４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンを出発物 質にして実施例１の３)、４）と同一な方法により３′，７−ジベンジルオキシ −４′，５−ジメトキシフラボンを製造し、これから下記の３）に明記した方法 の通り３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−メトキシフラボンを製造する。 １）３′，４−ジベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−４′，６−ジメトキシカル コンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：14.28(s、1Ｈ)、7.67(s、2Ｈ)、7.4(m、10Ｈ)、7.22(dd、 1Ｈ)、7.12(d、1Ｈ)、6.90(d、Ｊ＝8.3Ｈz、1Ｈ)、6.16(d、Ｊ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、 6.01(d、Ｊ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、5.19(s、2Ｈ)、5.06(s、2Ｈ)、3.95(s、3Ｈ)、3.92 (s、3Ｈ) ２）３′，７−ジベンジルオキシ−４′，５−ジメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.39(m、12Ｈ)、6.96(d、Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.58(d、Ｊ ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、6.53(s、1Ｈ)、6.44(d、Ｊ＝2.3Ｈz、1Ｈ)、5.20(s、2Ｈ)、5. 14(s、2Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)、3.93(s、3Ｈ) ３）３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−メトキシフラボンの製造 ３′，７−ジベンジルオキシ−４′，５−ジメトキシフラボン（４００mg、０ ．８１mmol）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０〜５℃で１Ｍ三塩化ホウ 素（２．７ｍＬ）を添加する。４０分間撹拌後、反応液中で析出した結晶をジク ロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄後、無水塩化マグネシ ウムで乾燥、濾過し、黄色結晶の生成物１８４．２mg（７６％）を得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：12.93(br s、1Ｈ)、10.88(br s、1Ｈ)、9.46(br s、1 Ｈ)、7.53(dd、1Ｈ)、7.41(d、Ｊ＝2.1Ｈz、1Ｈ)、7.08(d、Ｊ＝8.7Ｈz、1Ｈ)、 6.75(s、1Ｈ)、6.46(d、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、6.18(d、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、3.85(s 、3Ｈ) ２．フラバノン誘導体の製造 ＜実施例２９＞７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラバノン １）７−ベンジルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラバノンの製造 ４−ベンジルオキシ−３′，４′，６−トリメトキシ−２−ヒドロキシカルコ ンを出発物質にして実施例２４の１）と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.39(m、5Ｈ)、6.93(m、3Ｈ)、6.21(d、Ｊ＝2.2Ｈz、1Ｈ) 、6.16(d、Ｊ＝2.2Ｈz、1Ｈ)、5.33(dd、1Ｈ)、5.05(s、2Ｈ)、3.91(s、3Ｈ)、3 .89(s、3Ｈ)、3.87(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ)、3.89(s、3Ｈ)、3.87(s、3Ｈ)、3.0 3(dd、1Ｈ)、2.75(dd、1Ｈ) ２）７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラバノンの製造 ７−ベンジルオキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラバノンを出発物質に して実施例１の５）と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃＋ＤＭＳＯ−d₆)：9.75(br s、1Ｈ)、6.80(m、3Ｈ)、5.97(d 、Ｊ＝2.0Ｈz、1Ｈ)、5.92(d、Ｊ＝1.9Ｈz、1Ｈ)、5.18(dd、1Ｈ)、3.75(s、3Ｈ )、3.74(s、3Ｈ)、3.72(s、3Ｈ)、2.85(dd、1Ｈ)、2.56(dd、1Ｈ) III．Ａ、Ｂが水素、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素、ヒドロキシまたはアルキルオキシであ る場合 ＜実施例３０＞３′，４′，５−トリメトキシフラボン ６−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質にして実施例１の３ )、４）と同一な方法により製造する。 １）２−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：13.17(s、1Ｈ)、7.75(d、2Ｈ)、7.33(t、1Ｈ)、7.22(dd、 1Ｈ)、7.11(d、1Ｈ)、6.88(d、Ｊ＝8.3Ｈz、1Ｈ)、6.60(d、1Ｈ)、6.41(d、1Ｈ) 、6.41(d、1Ｈ)、3.93(s、3Ｈ)、3.92(s、3Ｈ)、3.91(s、3Ｈ) ２）３′，４′，５−トリメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.55(t、1Ｈ)、7.52(d、1Ｈ)、7.33(d、1Ｈ)、7.11(d、1 Ｈ)、6.95(d、1Ｈ)、6.80(d、1Ｈ)、6.65(s、1Ｈ)、3.99(s、3Ｈ)、3.95(s、3Ｈ )、3.94(s、3Ｈ) IV．Ａが水素、Ｂがアルキルオキシ、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素、ヒドロキシまたはアル コキシである場合 ＜実施例３１＞３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン ６−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質にして実施例１の１ )、２)、３)、４）と同一な方法により製造する。 １）２，５−ジヒドロキシ−６−メトキシアセトンフェノンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：11.96(s、1Ｈ)、7.12(d、Ｊ＝8.9Ｈz、1Ｈ)、6.68(d、Ｊ ＝9.2Ｈz、1Ｈ)、5.10(s、1Ｈ)、3.82(s、3Ｈ)、2.71 (s、3Ｈ) ２）２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシアセトンフェノンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.13(s、1Ｈ)、7.10(d、1Ｈ)、6.66(d、1Ｈ)、3.93(8、3 Ｈ)、3.82(s、3Ｈ)、2.70(s、3Ｈ) ３）２−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシカルコンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：11.92(s、1Ｈ)、7.80(d、Ｊ＝1.3Ｈz、2Ｈ)、7.16(m、3Ｈ )、6.86(d、1Ｈ)、6.72(d、1Ｈ)、3.91(s、6Ｈ)、3.85(s、3Ｈ)、3.84(s、3Ｈ) ４）３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボンの製造 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.51(ddＪ＝8.5、2.1Ｈz、1Ｈ)、7.33(d、Ｊ＝2.1Ｈz、1 Ｈ)、7.26(d、2Ｈ)、6.95(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、6.59(s、1Ｈ)、3.96(s、3Ｈ) 、3.95(s、3Ｈ)、3.94(s、3Ｈ)3.92(s、3Ｈ) ＜実施例３２＞５−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボン ３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボンを出発物質にして実施例２と同 一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：12.80(s、1Ｈ)、7.53(dd、1Ｈ)、7.35(d、1Ｈ)、7.23(d、 1Ｈ)、6.96(d、2Ｈ)、6.60(s、1Ｈ)、3.97(s、3Ｈ)、3.95(s、3Ｈ)、3.93(s、3 Ｈ) Ｖ．Ａがアルキルオキシカルボアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素またはア ルキルオキシである場合 ＜実施例３３＞７−メトキシカルボメチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキ シフラボン ７−ヒドロキシ−３’，４’，５−トリメトキシフラボン(１００mg、０．３ １mmol)、炭酸カルシウム(８４mg、２当量)、メチルブロモアセテート（４３μ ｌ、１．５当量）をジメチルホルムアミドに添加し、室温で２４時間撹拌後、反 応溶媒を減圧蒸留する。過剰の水を加え、結晶を析出させ、この固体を濾過、乾 燥し、生成物８７．４６mg（７２％）を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.48(dd、1Ｈ)、7.29(d、Ｊ＝2.1Ｈz、1Ｈ)、6.95(d、Ｊ ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.58(s、1Ｈ)、6.47(m、2Ｈ)、4.72(s、2Ｈ)、3.95(s、6Ｈ)、 3.94(s、3Ｈ)、3.84(s、3Ｈ) VI．Ａはカルボキシアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅは水素、ヒドロキシまたは アルキルオキシである場合 ＜実施例３４＞７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメト キシフラボン １）７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメ トキシフラボンの製造 ７−ヒドロキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン（２．１２ｇ 、５．９２mmol）をジメチルホルムアミド１９．７ｍＬに溶解し、炭酸カルシウ ム（１．６４ｇ、２当量）とｔ−ブチルブロモアセテート（１．０５ｍＬ、１． ２当量）を室温で添加する。２４時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで２回抽 出する。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留して除 去する。残留物をカラムクロマトグラフィーに通して生成物２．７７ｇ（９９％ ）を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.45(dd、Ｊ＝8.5、2.0Ｈz、Ｈ)、7.28(d、Ｊ＝2.0Ｈz、1 Ｈ)、6.94(d、Ｊ＝8.5Ｈz、1Ｈ)、6.66(s、1Ｈ)、6.55(s、1Ｈ)、4.66(s、2Ｈ) 、3.99(s、3Ｈ)、3.95(s、6Ｈ)、3.93(s、3Ｈ)、1.49(s、9Ｈ) ２）７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボ ンの製造 ７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメト キシフラボン（２．７６９ｇ、５．８６mmol）をベンゼンに溶解し、ｐ−トルエ ンスルホン酸一水和物１．１ｇ（１当量）を添加する。３時間還流後、得られた 生成物を減圧濾過し、ベンゼン及び水で洗浄し、乾燥させて生成物１．８９ｇ（ ７８％）を得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：13.3(br s、1Ｈ)、7.65(dd、1Ｈ)、7.53(d、1Ｈ)、7. 20(s、1Ｈ)、7.10(d、1Ｈ)、6.80(s、1Ｈ)、4.93(s、2Ｈ)、3.88(s、3Ｈ)、3.84 (s、1Ｈ)、3.81(s、6Ｈ) ＜実施例３５＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′，６ −トリメトキシフラボン ５，７−ジヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボンを出発物質に して実施例３４と同一な方法により製造する。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：12.90(br s、1Ｈ)、7.72(dd、Ｊ＝8.5、1.9Ｈz、1Ｈ) 、7.58(d、Ｊ＝1.9Ｈz、1Ｈ)、7.13(d、Ｊ＝8.6Ｈz、1Ｈ)、7.04(s、1Ｈ)、6.95 (s、1Ｈ)、4.91(s、2Ｈ)、3.88(s、3Ｈ)、3.85(s、3Ｈ)、3.77(s、3Ｈ) ＜実施例３６＞７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，６−トリメトキシフ ラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボンを出発物質にして実 施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：13.05(br s、1H)、7.68(dd、J＝8.6、2.1Hz、1H)、7.56(d、J ＝2.0Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.34(s、1H)、7.11(d、J＝8.6Hz、1H)、6.96(s、1 H)、4.90(s、2H)、3.88(s、6H)、3.84(s、3H) ＜実施例３７＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′，６ −トリメトキシフラバノン ５，７−ジヒドロキシ３′，４′，６−トリメトキシフラバノンを出発物質に して実施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(CDCl₃)：11.91(s、1H)、6.95(m、3H)、6.01(s、1H)、5.33(dd、1H)、4.72 (s、2H)、3.90(s、3H)、3.88(s、3H)、3.87(s、3H)、3.05(dd、J＝13.1Hz、1H) 、2.78(dd、J＝3.1Hz、1H) ＜実施例３８＞７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフ ラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキシフラボンを出発物質にして実 施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：13.5(br s、1H)、7.62(dd、1H)、7．50(d、1H)、7.09(d、J＝ 8.5Hz、1H)、6.83(d、J＝2.1Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.52(d、J＝2.1Hz、1H)、4 .85(s、2H)、3.87(s、3H)、3.83(s、6H) ＜実施例３９＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ− ４′−チオメチルフラボン ５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシ−４′−チオメチルフラボンを出発物質 にして実施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(CDCl₃＋DMSO−d₆)：12.63(br s、1H)、7.68(d、2H)、7.23(d、2H)、6.51( s、1H)、6.37(d、1H)、4.85(s、2H)、3.83(s、3H)、2.43(s、3H) ＜実施例４０＞７−カルボキシメチルオキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラバノ ン ７−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラバノンを出発物質にして実施例 ３４と同一な方法により製造する。 NMR(CDCl₃)：7.4(m、6H)、6.48(s、1H)、5.42(dd、J＝13.2、 3.3Hz、1H)、4.72(s、2H)、4.01(t、J＝6.8Hz、2H)、3.05(dd、J＝13.1Hz、1H) 、2.82(dd、J＝3.3Hz、1H)、1.82(m、2H)、1.41(m、4H)、0.91(t、3H) ＜実施例４１＞７−カルボキシメチルオキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボン ７−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボンを出発物質にして実施例３ ４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：8.1(m、2H)、7.6(m、3H)、7.38(s、1H)、7.33(s、1H)、6.96( s、1H)、4.92(s、2H)、4.07(t、J＝6.4Hz、2H)、3.33(br s、1H)、1.77(m、2H) 、1.40(m、4H)、0.90(t、J＝6．9Hz、3H) ＜実施例４２＞７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ −ペンチルオキシフラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシ−６−ｎ−ペンチルオキシフラボン を出発物質にして実施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：13.13(br s、1H)、7.66(dd、1H)、7.56(d、1H)、7.36(s、1H) 、7.30(s、1H)、7.10(d、J＝8.7Hz、1H)、6.93(s、1H)、4.90(s、2H)、4.05(t、 J＝6.4Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.84(s、3H)、1.76(m、2H)、1.40(m、4H)、0.90( t、J＝6.9Hz、3H) ＜実施例４３＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−６−メトキシフ ラボン ５，７−ジヒドロキシ６−メトキシフラボンを出発物質にして実施例３４と同 一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：12.77(br s、1H)、8.10(m、2H)、7.58(m、3H)、7.04(s、1H) 、6.96(s、1H)、4.92(s、2H)、3.78(s、3H) ＜実施例４４＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−６−エトキシ− ３′，４′−ジメトキシフラボン ５，７−ジヒドロキシ−６−エトキシ−３′，４′−ジメトキシフラボンを出 発物質にして実施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：12.86(br s、1H)、7.72(dd、1H)、7.58(d、J＝1.8Hz，1H)、7 .13(d、J＝8.5Hz、1H)、7.03(s、1H)、6.93(s、1H)、4.90(s、2H)、4.03(q、J＝ 6.93Hz、1H)、4.90(s、2H)、4.03(q、J＝6.9Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H )、1.27(t、J＝7.0Hz、3H) ＜実施例４５＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−４′，６−ジメ トキシフラボン ５，７−ジヒドロキシ４′，６−ジメトキシフラボンを出発物質にして実施例 ３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：12.85(br s、1H)、8.06(d、J＝8．9Hz、2H)、7.11(d、J＝8.9 Hz、2H)、6.94(s、1H)、6.93(s、1H)、4.91(s、2H)、3.86(s、3H) 3.77(s、3H) ＜実施例４６＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−６−ｎ−ブチル オキシ−３′，４′−ジメトキシフラボン ５，７−ジヒドロキシ−６−ｎ−ブチルオキシ−３′，４′−ジメトキシフラ ボンを出発物質にして実施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：12.88(s、1H)、7.72(dd、1H)、7.59(d、1H)、7.13(d、J＝8.6 Hz、1H)、7.03(s、1H)、6.93(s、1H)、4.88(t、J＝6.1Hz、2H)、3.97(t、J＝6.1 Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、1.65(m、2H)、1.45(m、2H)、0.91(t、J＝ 7.2Hz、3H) ＜実施例４７＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピ ルオキシ−３′，４′−ジメトキシフラボン ５，７−ジヒドロキシ６−ｎ−プロピルオキシ−３′，４′−ジメトキシフラ ボンを出発物質にして実施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：2.88(s、1H)、7.72(dd、1H)、7.59(d、1H)、7.13(d、J＝8.6H z、1H)、7.03(s、1H)、6.93(s、1H)、4.89(s、2H)3.93(t、J＝6.4Hz、2H)、0.97 (t、J＝7.4Hz、3H) ＜実施例４８＞７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′−ジ メトキシフラボン ５，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジメトキシフラボンを出発物質にして実 施例３４と同一な方法により製造する。 NMR(DMSO−d₆)：12.91(s、1H)、7.72(dd、1H)、7.58(d、J＝1.7Hz、1H)、7.13 (d、J＝8.60Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.82(d、J＝2.0Hz、1H)、6.37(d、J＝2.2Hz 、1H)、4.84(s、2H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H) ＜実施例４９＞５−ベンジルオキシ−７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′ −ジメトキシフラボン １）５−ベンジルオキシ−７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−３′，４ ′−ジメトキシフラボンの製造 ７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′−ジ メトキシフラボン(６０mg、０．１４mmol)、炭酸カリウム(３９mg、２当量)、ベ ンジルブロマイド（２５μｌ、１．５当量）をジメチルホルムアミドに溶解後、 加熱して還流させる。 反応後、過剰の水を加え、析出した生成物を減圧濾過し、水とヘキサンで洗浄 後、乾燥させ、生成物５９mg（８１％）を得る。 NMR(CDCl₃)：7.45(m、7H)、6.95(d、J＝8.5Hz、1H)、6.57(s、1H)、6.48(s、2 H)、5.23(s、2H)、4.55(s、2H)、3.95(s、3H)、3.93(s、3H)、1.49(s、9H) ２）５−ベンジルオキシ−７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′−ジメトキ シフラボンの製造 ５−ベンジルオキシ−７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−３′，４′ −ジメトキシフラボンを出発物質にして実施例３４の２）と同一な方法により製 造する。 NMR(DMSO−d₆):7.20(m、11H)、5.23(s、2H)、4.83(s、2H)、3.88(s、3H)、3.8 4(s、3H) ＜実施例５０＞５−ｎ−ブチルオキシ−７−カルボキシメチルオキシ−３′，４ ′−ジメトキシフラボン ７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′−ジ メトキシフラボンを出発物質にして実施例４９と同一な方法により製造する。 １）５−ｎ−ブチルオキシ−７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−３′， ４′−ジメトキシフラボンの製造 NMR(CDCl₃)：7.46(dd、1H)、7.29(d、J＝2.1Hz、1H)、6.94(d、J＝8.5Hz、1H) 、6.52(s、1H)、6.45(d、J＝2.3Hz、1H)、6.43(d、J＝2.4Hz、1H)、4.58(s、2H) 、4.06(t、J＝6.7Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.93(s、3H)、1.90(m、2H)、1.53(m、 2H)、1.50(s、9H)、0.98(t、J＝7.3Hz、3H) ２）５−ｎ−ブチルオキシ−７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′−ジメト キシフラボンの製造 NMR(DMSO−d₆)：7.62(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.10(d、1H)、6.81(d、1H)、6. 68(s、1H)、6.52(d、1H)、4.84(s、2H)、4.03(t、2H)、3.87(s、3H)、3.84(s、3 H)、1.73(m、2H)1.52(m、2H)、0.94(t、J＝7.2Hz、3H) ＜実施例５１＞７−カルボキシメチルオキシ−５−シクロペンテルオキシ−３′ ，４′−ジメトキシフラボン ７−ｔ−ブチルオキシカルボメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′−ジ メトキシフラボンを出発物質にして実施例４９と同一な方法により製造する。 １）７−ｔ−ブチルカルボメチルオキシ−５−シクロペンチルオキシ−３′，４ ′−ジメトキシフラボンの製造 NMR(CDCl₃)：7.45(dd、1H)、7.28(d、1H)、6.94(d、J＝8.5Hz、1H)、6.49(s、 1H)、6.43(d、J＝2.2Hz、1H)、6.40(d、J＝2.2Hz、1H)、4.80(m、1H)、4.57(s、 2H)、3.95(s、3H)、3.90(s、3H)、1.96(m、8H)、1.60(m、8H)、1.50(s、9H) ２）７−カルボキシメチルオキシ−５−シクロペンチルオキシ−３′，４′−ジ メトキシフラボンの製造 NMR(DMSO−d₆)：7.62(dd、1H)、7.50(d、J＝2.0Hz、1H)、7.10(d、J＝8.6Hz、 1H)、6.80(d、J＝2.2Hz、1H)、6.66(s、1H)、6.46(d、J＝2.1Hz、1H)、4.90(m、 1H)、4.84(s、2H)、3.88(s、3H)、3.84(s、3H)、1.7(m、8H) VII．ＡがＮ−アルキルアミドアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素またはア ルキルオキシである場合 ＜実施例５２＞７−（Ｎ−メチルアミドメチルオキシ）−３′，４′，５−トリ メトキシフラボン ７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン（１５ ４mg、０．４mmol）を７mLのジメチルホルムアミドに溶解し、ヒドロキシベンゾ トリアゾール（７４mg、１．３７当量）とジシクロヘキシルカルボジイミド（１ １３mg、１．３７当量）を室温で順に添加する。その時、反応溶液は一度透明に なり、再び懸濁する。３時間撹拌後、メチルアミン（methylamine in HCl、４５ ５mg、１．６６当量）とトリエチルアミン（９２μｌ、１．６５当量）を室温で 順に添加する。２４時間撹拌後、反応液中の沈殿物をセライトに通して濾過除去 し、余液を減圧蒸留して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ーに通し、生成物８６mg（５４％）を得る。 NMR(CDCl₃)：7.48(dd、1H)、7.30(d、J＝2.1Hz、1H)、6.95(d、J＝8.6Hz、1H) 、6.60(s、1H)、6.55(d、J＝2.3Hz、1H)、6.41(d、J＝2.3Hz、1H)、4.59(s、2H) 、3.96(s、6H)、3.94(d、3H)、2.93(s、J＝4.9Hz、3H)、1.23(br s、1H) ＜実施例５３＞７−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミドメチルオキシ）−３′ ，４′，５−トリメトキシフラボン ７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン（３１ ４mg、０．８１mmol）をジメチルホルムアミド（１４mL）に溶解し、ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（１３１mg、１．２当量）と１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド（in HCl、１８６mg、１．２当量）を添加す る。４時間後、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８１mg、１．２当量）と トリエチルアミン（１４７mL、１．３当量）を添加する。２４時間撹拌後、溶媒 を減圧蒸留し、残留物をクロロホルムに希釈する。１０％塩酸水溶液、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を減圧蒸留すれば結晶が析出する。これ を濾過、乾燥し、生成物１４１．６mg（４２％）を得る。 NMR(CDCl₃＋DMSO−d₆)：9.41(s、1H)、7.18(dd、J＝8.5、2.1Hz、1H)、7.01(d 、J＝2.0Hz、1H)、6.65(d、J＝8.5Hz、1H)、6.24(d、J＝2.2Hz、1H)、6.22(s、1 H)、6.18(d、J＝2.2Hz、1H)、4.66(s、2H)、3.63(s、3H)、3.60(s、6H)、2.95(s 、3H) VIII．Ａがヒドロキシアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅが水素またはアルキルオ キシである場合 ＜実施例５４＞７−ヒドロキシエチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフ ラボン ７−ヒドロキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン（２００mg、０．６ １mmol）をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（２５３mg、３当量） と２−ブロモエタノール（６５μｌ、１．５当量）を添加する。３〜４時間還流 後、溶媒を減圧蒸留させ、残留物をクロロホルムに希釈し、水で洗浄する。有機 溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去後、残留物 をカラムクロマトグラフィーに通して生成物１２５mg（５５％）を得る。 NMR(CDCl₃)：7.48(dd、J＝8.3、1.9Hz、1H)、7.30(d、J＝1.8Hz、1H)、6.94(d 、J＝8.5Hz、1H)、6.58(s、1H)、6.55(d、J＝2.1Hz、1H)、6.40(d、J＝2.0Hz、1 H)、4.19(t、J＝3.8Hz、1H)、4.02(m、2H)、3.95(s、6H)、3.93(s、3H)、2.02(b r s、1H) ＜実施例５５＞７−ヒドロキシエチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメト キシフラボン 実施例５４と同一な方法により製造する。 NMR(CDCl₃)：7.48(dd、1H)、7.30(d、J＝2.1Hz、1H)、6.95(d、J＝8.6Hz、1H) 、6.81(s、1H)、6.57(s、1H)、4.23(t、J＝4.2Hz、1H)、4.04(m、2H)、3.98(s、 3H)、3.96(s、3H)、3.94(s、3H)、3.91(s、3H)、2.21(t、1H) 本発明の構造式（Ｉ）で示した化合物の分子構造は赤外線分光法、紫外線−可 視光線分光法、核磁気共鳴法、質量分析法により確認した。 構造式（Ｉ）の化合物がカルボキシを含有する場合、これらの化合物は遊離酸 及び塩の形態で存在する。構造式（Ｉ）化合物の塩は遊離酸に塩基を添加して作 ることができるが、この際塩は薬学的に許容可能な塩でなければならない。本発 明において好ましい塩としてはナトリウム塩、カリウム塩などがある。 構造式（Ｉ）の化合物は一般的な医薬品製剤の形態として経口または非経口で 投与可能である。 実際に、これらの化合物は経口や非経口、すべての投与形態で投与されうる。 製剤化する場合には希釈剤として一般的に使用されている充填剤、結合剤、湿潤 剤、崩解剤、界面活性剤などが使用される。 経口投与のための固形製剤としては錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等 が包含される。このような固形製剤は前記の化合物から調製されたり、一つ以上 の前記の化合物と澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンな どの希釈剤の内少なくとも一つを混合し、調製する。希釈剤に加えて、ステアリ ン酸マグネシウムタルクのような潤滑剤も使用される。 経口のための液状製剤としては懸濁液、溶液、乳濁液、シロップなどが該当す るが、単純希釈剤である水、流動パラフィンの他に湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保 存剤などが含まれる。 非経口投与のための製剤としては滅菌水溶液、非水性溶液、懸濁液、乳濁液、 凍結乾燥製剤、座薬が含まれる。非水性用液、懸濁液としてはプロピレングリコ ール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチル オレートのような注射可能なエステルなどが使用されうる。座薬の基剤としては ウィテプソル(witepsol)、マクロゴル、トゥイーン（tween）６１、カカオ、ラ ウリン酸、グリセロゼラチンなどが含まれる。 構造式（Ｉ）の化合物の有効用量は０．１〜５０mg／kgであり、望ましくは０ ．１〜３０mg／kgである。構造式（Ｉ）の化合物は一日１〜３回投与することが できる。 構造式（Ｉ）の化合物などが炎症性腸疾病の治癒と胃腸管保護作用として優秀 な効果を示すことを確認するために、エタノール−塩酸で誘導される急性胃炎モ デル、トリニトロベンゼンスルホン酸で誘導される炎症性腸疾病モデルを利用し て次の通り実験した。 ＜実験例１＞エタノール−塩酸により誘導された胃炎モデルにおいての効果 SD系雄性ラット（２５０−３５０ｇ）を２４時間絶食させた。経口で薬物を５ ％HPMCに懸濁し、投与１時間後、１５０mM HCl−８０％エタノールを１．５mLず つ経口投与した。１時間後、胃を摘出し、潰瘍指標を評価した。その潰瘍指標は 出血病変の面積により示した(Mizui，T，et al.，Jpn．J．Pharmacol．1983，33 ：939)。 前記表１によると化合物が０．３〜３mgの用量で顕著な活性を示し、既存の胃 粘膜保護剤として知られているレバミピドより１０〜１００倍程度の優れた胃粘 膜損傷阻害効果を示している。 ＜実験例２＞胃粘膜測定 SD系雄性ラット（２００〜２５０ｇ）に薬物を経口投与し、１時間後、胃を摘 出した。摘出した胃を直ちに１０mLの冷たい０．２５Ｍスクロース溶液で洗浄し た。０．１％アルシアンブルー溶液で２時間胃粘膜を染色し、染色後、胃粘膜を ０．２５Mスクロース溶液で１５分間と４５分間２回洗浄した。染色された胃粘 膜を１０mLの３０％ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液で２時間処理し、 染色された粘液を完全に抽出した。抽出された染色物溶液の吸光度を波長６５５ nmで測定した。検量後、胃粘膜の粘液量をアルシアンブルーの量で示した(Kitag awa，H.，et al.，Drug Res．1986，36：1240−1244)。 化合物の抗潰瘍効果の機構を明らかにするため胃粘膜分泌量を測定した。本発 明による化合物は前記表２のように胃粘膜分泌を促進させた。 ＜実験例３＞FMLPによって誘導された好中球のルミノール依存性化学発光測定 成熟したラットに１２％カゼイン酸ナトリウム−０．９％塩化ナトリウム水溶 液２０mLを腹腔内に投与した（Newsby，A．C.，Biochem．J.，1980，186：907） 。２０時間後、エーテル麻酔下で腹腔内の滲出液を分離した。滲出液を遠心分離 し、低張性溶血させ、赤血球を除去後、好中球を洗浄した。Wrightの染色法によ り好中球を確認し、トリパンブルー排除試験で生存率を測定した。化学発光はト ップカウント（Packard Co.）で測定した。反応液（１mL）は１．５×１０⁶顆粒 性白血球、１μM FMLP、０．０７mMルミノールと化合物をHBSSに懸濁して使用し た。（Dahlgrern，C.，et al.，Infect.，Immun.，1985 47：326−328） 抗潰瘍効果の機構を明らかにするため好中球の化学発光における化合物の効果 を観察した。前記表３のようにヒドロキシラジカル消去剤として知られているレ バミピドのIC₅₀は９２μｇ／mLで、本発明による化合物のIC₅₀は０．４〜１．８ μｇ／mLを示し、レバミピドより５０〜７００倍優れた抑制効果があった。本発 明による化合物は好中球からの活性酸素の生成を抑制したり、生成された活 性酸素種を消去する。このような抗酸化活性が活性酸素種による胃粘膜損傷を防 御するようである。 ＜実験例４＞シクロオキシゲナーゼ活性測定 培養されたHUVECに化合物を添加し、３０分間、３７℃で保温後、アラキドン 酸（終濃度：３０μM）を添加し、３７℃で１５分間再び保温した。培溶液をと り、６−keto−PGF₁αとPGE₂に対するシクロオキシゲナーゼ活性を放射性免疫分 析法で測定した(Mitchell，J．A.，et al.，Pro．Natl．Acad．Sci．USA1994，9 0：11693−11697)。 本化合物の‘cytoprotection’効果を見るため本発明の構造式（Ｉ）の化合物 がプロスタグランジンの生合成を促進させるのかどうかを調べた。その結果、プ ロスタグランジンを生合成する酵素であるシクロオキゲナーゼはin vitroにおけ る活性を示した。 大部分のフラボノイドはアラキドン酸代謝経路に影響を与え、これらの化合物 がシクロオキゲナーゼ活性を促進することを前記の表４，５に示した。このよう なプロスタグランジン類合成促進効果が胃粘膜内のプロスタグランジンの分泌を 増加させ、胃粘膜損傷を抑制するのであろう。 ＜実験例５＞５−リポキシゲナーゼ活性測定 Safayhiらの（Safayhi，H.，et al.，Biochem．Pharmacol．1985，34：2691） 方法を改変して、この実験に使用した。カゼイン溶液で処理したラットから好中 球を分離し、好中球１０⁷cells（５×１０⁶cells／mL、２mL）に化合物を添加し た。２分後、Ca²⁺−イオノフォアであるＡ２３１８７（１μｇ／mL）を添加し、 １０分間、３７度でさらに反応させた。反応液を遠心分離して上澄液を採取し、 上澄液内のLTB₄量を放射性免疫分析法で測定した。 胃粘膜損傷は血管内皮への白血球の癒着や炎症細胞の活性化などの炎症反応カ スケードによって引き起こされ、特にインドメタシンのようなNSAID系薬物によ り誘発された胃潰瘍は胃粘膜内のロイコトリエン増加による炎症反応として知ら れている。本化合物はアラキドン酸代謝経路中のロイコトリエン合成酵素である ５−リポキシゲナーゼの活性を抑制するため、抗炎症効果を期待することができ る。 ＜実験例６＞酢酸で誘導された慢性胃炎モデルにおいての実験 Takagiらの方法で（Takagi，et al.，Jpn．J．Pharmacol．1969，19：418）SD 系雄性ラットの腹腔（２２０−２５０ｇ）をエーテル麻酔下で開腹し、胃幽門部 内壁に１０％酢酸溶液を注入し、縫合した。手術の翌日から１日１回２１日間化 合物を経口投与した。２１日後、エーテル麻酔下で胃を摘出し、１％ホルマリン 液に浸した。その後、胃病変部位の面積を測定した。胃病変面積測定後、１０％ ホルマリン液で２４時間以上処理し、胃病変部位を切り取り、標本を作製した。 作製した標本に対して病理組織検査を実施した。 メタノール−塩酸で誘導される急性胃炎モデルでの胃粘膜病変において化合物 は胃粘膜保護効果を示したが、人の胃腸管損傷は慢性的に示される疾病であるの で、慢性胃炎モデルでの胃粘膜病変においても化合物が保護効果を示すかどうか 確認を試みた。その結果、本発明による化合物はレバミピドの３分の１量で有意 性ある治療効果を示すことがわかった。すなわち、この化合物は抗酸化活性、抗 炎症活性を通して胃粘膜損傷に対する保護効果を持っている。 ＜実験例７＞TNBSで誘導された炎症性腸疾病モデルにおける実験 Shibataら（Dig．Endosc．1993，5：13）の方法を改変して、７週齢の雄性SD ラットを一日間絶食させた後、麻酔し、肛門から深さ８cmまでカニューレ（直径 ３mm）を挿入した。それぞれのラットに対して５０％エタノール溶液に溶解させ たTNBS（Trinitrobenzene sulfonic acid）を匹当り２５mg／mLの容量で投与し 、１分間尾を上にしたままの状態にした。その際、流れ出る余液を除去し、１． ５mLの生理食塩水で洗浄した。大腸炎を誘発後、１日１回１３日間化合物を経口 または結腸内に投与した。対照として経口投与時にはメサラジン（５−アミノサ リチル酸）、直腸投与時にはフレドニソロンを使用した。試験１４日目に各群の ラットをそれぞれ麻酔し、結腸を摘出し、大腸の癒着程度及び拡張程度を観察し て等級を記録した。摘出した大腸の内腔に１％ホルマリン液を注入し、膨大させ た後、両側端を結紮し、１％ホルマリン液で２時間全固定した。全固定した結腸 を長さ方向に切開し、洗浄により周辺脂肪及び結合組織を除去した。盲腸を除去 後、残りの結腸と直腸の重量を測定し、潰瘍、微小病変の面積を基準に従って点 数化した。そして、これらを１０％中性ホルマリン液で固定し、一般的な方法に より病変部位の組織検査を実施し、基準により点数化した。 臨床症状：連日、動物の臨床症状と生存を観察し、試験開始日と試験３日及び試 験８日目に動物の体重を測定した。 大腸の癒着程度：Kimら（Korean J．Med．1994，47：20）の方法のように、次の 基準に従い大腸の癒着程度を点数化し、各群の平均値を比較した。 （０：癒着なし、１：癒着はあるが手袋をした手で容易に剥離可能な程度、２ ：１よりは激しい癒着であるがハサミを用いて容易に剥離可能な程度、３：癒着 が非常に激しくてハサミを用いても穿孔の危険があるため剥離が難しい程度） 大腸の肥厚程度及び拡張程度：Kimら（１９９４）の方法のように、次の基準に 従い大腸の肥厚程度及び拡張程度を点数化して各群の平均値を比較した。 （０：病変部位なし、１：若干の病変、２：中間程度の病変、３：激しい病変 ） 肉眼検査：Wallace（Can．J．Physiol．Pharmacol.，1988，66：422）の方法を 改変し、大腸に形成された潰瘍及び病変の面積と個数を測定した。肉眼で病変を 点数化し、各群の平均を比較した。 Wallace（１９８８）による結腸損傷基準 である病変点数は次の通りである。 （０：正常即ち無損傷、１：潰瘍のない充血、２：潰瘍のない状態の腸壁の充 血及び肥厚、３：腸壁の肥厚がない一個所の潰瘍、４：二個所以上の潰瘍／炎症 、５：二個所以上の潰瘍／炎症または潰瘍／炎症の長さが１cm以上、６〜１０： 病変の長さが２cmを超過する場合１cm増加するごとに１点ずつ増加、例：潰瘍が ３cmである場合７点） 顕微鏡評価：直腸から盲腸側に３cm間隔に肉眼病変を包含されるように結腸をを 切り取り、一個体当り四個以上の標本を作製した。作製した標本に対して病理組 織検査を実施した。Moyama（Ann．Clin．Lab．Sci．，1990，20：420）の方法を 改変して点数化した後、もっとも高い点数を示す標本を個体の点数として定めた 。肉眼で病変が確認されない場合は、３cm間隔で病変を持つ他の標本を切り取り 検査した。 この化合物は前記表８、９のように経口と直腸投与の際、炎症性大腸炎モデル において阻害効果を示した。このような抗大腸炎効果は粘膜保護、抗酸化、ロイ コトリエン合成阻害の活性によるものであり、さらに、この化合物は広く使用さ れるメサラジンより優れた効力を持っている。 構造式（Ｉ）の化合物の急性毒性を調べるために次の通り実験した。 ＜実験例８＞マウスを利用した急性毒性実験 急性毒性実験はＩＣＲマウスを使用し、蒸留水に溶解した化合物を経口投与し た。群当り三匹ずつの動物にそれぞれ７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′ ，５，６−テトラメトキシフラボン及び７−カルボキシメチルオキシ−３′，４ ′，５−トリメトキシフラボンを５ｇ／kgずつ投与したが、全ての動物から特記 すべき臨床症状は観察されず、死亡例もなかった。 従って、本物質は経口投与によるLD₅₀が５ｇ／kg以上である安全な物質と判断 される。 本発明の構造式（Ｉ）のフラボン及びフラバノン誘導体はシクロオキシゲナー ゼ活性を促進する。アラキドン酸代謝経路において、シクロオキシゲナーゼは胃 粘膜保護作用を有するPGE₂、PGI₂のようなプロスタグランジン類の合成を触媒す る。本発明の化合物もまた５−リポキシゲナーゼ活性を阻害し、その結果、炎症 反応の主な媒介体であるロイコトリエンの合成を阻害する。また、これらの化合 物は免疫反応で活性化された炎症細胞から生成される活性酸素種の生成を抑制す る効果も有する。したがって、本発明の化合物の効果は以下の通りである。 第一に、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、NSAIDによる慢性漬瘍に おいての治療に優秀な効果を示した。これらの疾病はプロスタグランジン合成抑 制や炎症細胞の活性化で生成される活性酸素により引き起こされることが知られ ている。 第二に、炎症性大腸炎、回腸炎、局所回腸炎、潰瘍性大腸炎による関節炎、ブ ドウ膜炎においての治療に優れた効果を示す。これらの疾病は粘膜のロイコトリ エン合成の増加や炎症細胞の活性化で生成される活性酸素で引き起こされること が知られている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/32 Ｃ０７Ｄ 311/32 (72)発明者 ソン，ミ−ウォン 大韓民国，キョンキ−ドゥ 463―050，ス ンナム―シ，ブーンダン―ク，セオヒュン ―ドン 292，ヒョザチョン，イムクヮン エーピーティー．＃313―501 (72)発明者 キム，イク―ヨン 大韓民国，キョンキ−ドゥ 411―520，コ ヤン―シ，デオキャン―ク，ネーユー―ド ン 668―１ (72)発明者 キム，ウォン―ベ 大韓民国，ソウル 135―240，カンナム― ク，ケーポ―ドン，ヒュンダイ エーピー ティー．＃102―503 (72)発明者 キム，スーン―ホエ 大韓民国，キョンキ―ドゥ 440―330，ス ウォン―シ，ジャンガン―ク，チェオンチ ェオン―ドン 333，ジョーコン エーピ ーティー．＃139―106 (72)発明者 リー，サン―デゥク 大韓民国，ソウル 135―282，カンナム− ク，デーチ ２―ドン，エウンマ エーピ ーティー．＃21―604 (72)発明者 リム，ゲウン―ジョー 大韓民国，ソウル 156―070，ドンジャク ―ク，ヘウクスク−ドン，ミョウンソデー ヒュンダイ エーピーティー．＃105― 1501 (72)発明者 リム，ジョーン―イン 大韓民国，ソウル 137―130，セオチョー ―ク，ヤンジェ−ドン ９―38，イヨンヒ ー―ジョータク ＃302 (72)発明者 アーン，ビョウン―オク 大韓民国，キュンギ−ドゥ 449―810，ヨ ンギン―シ，ポゴック―ミョン，ドゥ−ン ジョン―リ 122―７，サン―ブ エーピ ーティー．＃６―502 (72)発明者 バイク，ナム―ギ 大韓民国，キョンキ―ドゥ 449―830，ヨ ンギン―シ，リードン―ミョン，チェオン ―リ 127，ドン―エー エーピーティー. ＃1108 (72)発明者 キム，ドン―スン 大韓民国，キュンキ―ドゥ 449―840，ヨ ンギン―シ，スージ−エウプ，プーンデオ クチョン―リ 700―１，ヒュンダイ エ ーピーティー．＃101―1204 (72)発明者 オー，タエ―ヨウン 大韓民国，キュンギ−ドゥ 463―010，セ オンナム―シ，ブンダン―ク，ジェオンジ ャ―ドン 603―906 (72)発明者 リュー，ビュン―クォン 大韓民国，ソウル 134―080，カンドン― ク，コデオク−ドン，シヨウン ヒュンダ イ エーピーティー．＃36―405 (72)発明者 ヤン，ジェ−スン 大韓民国，ソウル 137―040，セオチョー ―ク，バンプ−ドン，ハンシン 第23 エ ウンバンウール エーピーティー．＃30― 1017 (72)発明者 シン，ヒー―チャン 大韓民国，ソウル 151―080，クヮナク− ク，ナムヒュム−ドン 1055―５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物そしてこれらの薬学的 に許容可能な塩。 構造式Ｉ 前記構造式（Ｉ）でＡ、Ｂ、Ｃはそれぞれ同一または異なり、水素、ヒドロキ シ、置換されないまたは一つ置換されたアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ である。 D、Eはそれぞれ同一または異なり、水素、ヒドロキシ、１個〜６個の炭素から なる直鎖または側鎖を有する低級アルキルオキシである。 ２−と３−位間の結合は単一または二重結合である。 ２．アルキルオキシの置換基がヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシのアルキル エステル、カルボキサミド、N−モノまたはジアルキルカルボキサミド、N−ヒド ロキシカルボキサミド、N−ヒドロキシ−N−アルキルカルボキサミド、置換また は置換されていないベンゼン環でなるグループから選択されることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物そして これら薬学的に許容可能な塩。 ３．Ａがヒドロキシ、Ｂがアルキルオキシ、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素、ヒドロ キシ、アルキルオキシからなるグループから選択されることを特徴とする請求の 範囲第１項記載の構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物そしてこれら 薬学的に許容可能な塩。 ４．Ａがヒドロキシ、Ｂは水素、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素、ヒドロキシ、アル キルオキシからなるグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第１項 記載のフラボンまたはフラバノン化合物そしてこれら薬学的に許容可能な塩。 ５．Ａ、Ｂが水素、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素、ヒドロキシ、アルキルオキシか らなるグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載のフラボ ンまたはフラバノン化合物そしてこれらの薬学的に許容可能な塩。 ６．Ａが水素、Ｂがアルキルオキシ、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素、ヒドロキシ、 アルキルオキシからなるグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第 １項記載のフラボンまたはフラバノン化合物そしてこれらの薬学的に許容可能な 塩。 ７．Ａがアルキルオキシカルボアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素 、またはアルキルオキシであることを特徴とする請求の範囲第１項記載のフラボ ンまたはフラバノン化合物そしてこれらの薬学的に許容可能な塩。 ８．Ａがカルボキシアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素、ヒドロキ シまたはアルキルオキシであることを特徴とする請求の範囲第１項記載のフラボ ンまたはフラバノン化合物そしてこれらの薬学的に許容可能な塩。 ９．ＡがＮ−アルキルアミドアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素ま たはアルキルオキシであることを特徴とする請求の範囲第１項記載のフラボンま たはフラバノン化合物そしてこれらの薬学的に許容可能な塩。 １０．Ａがヒドロキシアルキルオキシ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅがそれぞれ水素またはア ルキルオキシであることを特徴とする請求の範囲第１項記載のフラボンまたはフ ラバノン化合物そしてこれらの薬学的に許容可能な塩。 １１．構造式（Ｉ）の化合物が ３′，４′，６−トリメトキシ−５，７ジヒドロキシフラボン、 ７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン ７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキ シフラボン ７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３′，４′，６−トリメトキ シフラバノン ７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン ７−カルボキシメチルオキシ−３′，４′−ジメトキシフラボン−６−ｎ−ペ ンチルオキシフラボン ７−カルボキシメチルオキシ−５−ヒドロキシ−６−ｎ−ブチルオキシ−３′ ，４′−ジメトキシフラボン ７−Ｎ−メチルアミドメチルオキシ−３′，４′、５−トリメトキシフラボン ７−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミドメチルオキシ−３′，４′，５−ト リメトキシフラボン、 ７−ヒドロキシエチルオキシ−３′，４′，５−トリメトキシフラボン及び ７−ヒドロキシエチルオキシ−３′，４′，５，６−テトラメトキシフラボン からなるグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載のフラ ボンまたはフラバノン化合物そしてこれら薬学的に許容可能な塩。 １２．構造式（Ｉ）のブラボンまたはフラバノン化合物そしてこれら薬学的に許 容可能な塩を有効成分とする胃腸管粘膜損傷に対する予防及び治療や炎症性腸疾 病に対する治療剤用薬学的組成物。 １３．Ａ、Ｂ、Ｃが適切に置換された２−ヒドロキシアセトフェノンとＤ、Ｅが 適切に置換されたベンズアルデヒドをアルドール反応させ、カルコンを得、これ を環化して構造式（Ｉ）のフラボンまたはフラバノン化合物の骨格構造を作り、 ２−ヒドロキシアセトフェノンとベンズアルデヒドにより適切に置換された保護 基を脱保護化し、目的の置換基を導入することを特徴とする構造式（Ｉ）の フラボンまたはフラバノン化合物の製造方法。