KR100868702B1 - 바이플라보노이드 유도체를 함유하는 항염증, 항알러지용조성물 - Google Patents

바이플라보노이드 유도체를 함유하는 항염증, 항알러지용조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증, 알러지성 질환의 치료용 조성물에 관한것으로서, 상세하게는 바이플라보노이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지 질환에 효과적인 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바이플라보노이드는 포스포리파아제 A2 저해능을 나타냄으로써, 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
바이플라보노이드, 염증, 알러지, 포스포리파아제

Description

바이플라보노이드 유도체를 함유하는 항염증, 항알러지용 조성물{Composition comprising biflavonoid derivative showing anti-inflammatory and anti-allergy effect}
본 발명은 포스포리파아제 A2 저해능 효과를 갖는 바이플라보노이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
염증이란 신체 국소에 일어나는 상해에 대하여 생체조직의 방어반응이다. 즉, 각종의 유해한 자극(stressor)에 응답하여, 자극에 의한 상해를 제거하여 원래의 상태로 회복하려는 생체방어반응이 염증반응이다. 염증의 자극에는, 감염 혹은 화학적, 물리적 자극 등이 있다. 염증반응에 관련된 생체구성인자는 자유라디칼(free radical), 단백질, 당질, 지질 등의 저분자나 고분자의 화학물질과, 혈장, 혈구, 혈관 및 결합조직 등이 있다. 염증의 과정은 보통 2가지로 나누며, 급성과 만성 염증으로 나눌 수 있다. 급성염증은 수일이내의 단기적인 반응이며, 혈장성분이나 혈구 등이 미소순환계를 게재하여 이물제거에 관련한다. 만성염증은 지속시간이 길며, 조직의 증식 등이 보여진다.
알러지성 질환은 대부분이 항원-항체 반응에 의해 활성화된 조직의 비만세포의 과립으로부터 유리되는 화학매개체들 (주로 histamine, prostaglandins, leukotrienes, TNFα, cytokines 등)에 의해서 야기된다. 현재 사용되는 알러지 치료 약물들의 용도는 증상완화에 머무르고 있기 때문에 보다 근본적인 치료 약물의 개발이 절실히 요구된다.
염증 및 알러지성 질환을 유도하는 핵심적인 매개물질은 프로스타글란딘류 (prostaglandindes), 류코티리엔류 (leukotriens), 혈소판활성화인자 (PAF) 등은 포스포리파제 A2 (phospholipase A2) 및 사이클로옥시게나제 (cyclooxygenase) 및 리폭시게나제 (lipoxygenase)에 의하여 전구체인 아라키돈산 (arachidonic acid)로부터 생성된다. 또한 니트릭옥사이드(nitric oxide; NO)를 발생시키는 효소인 니트릭옥사이드 신타제 (nitric oxide synthase; NOS) 생합성과 관련된 효소도 염증 반응을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있으며, 따라서 L-아르기닌(L-Arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소인 NOS나도 염증을 차단하는데 있어서 주된 목표가 되고 있다. 최근의 연구 결과에 따르면, NOS는 몇 가지 종류가 존재하는데 뇌에 존재하는 bNOS (brain NOS), 신경계에 존재하는 nNOS(neuronal NOS), 혈관계에 존재하는 eNOS (endothelial NOS) 등은 체내에 항상 일정수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는데 반하여, 각종 염증성 사이토카인(cytokines)이나 리포폴리사카라이드 (lipopolyssacharide, LPS)등과 같은 외부 자극물질에 의해 유도되는 iNOS(induced NOS)에 의해 급격히 과량 발생되는 NO는 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 만성 염증은 iNOS 활성의 증가와 관련 있다는 연구가 있다(Miller M. J. et al., Mediators of inflammation, 4, pp387-396, 1995 : Appleton L. et al., Adv . Pharmacol ., 35, pp27-28, 1996).
상기의 염증성 질환을 치료하기 위하여, 여러 종류의 염증성 질환 치료제가 개발되었는데, 현재까지 보고된 염증성 질환 치료물질은 급성염증에서 손상된 조직세포, 염증에 관여하는 세포 또는 주화인자 (Chemotactic factor)에 의해 유도되는 백혈구의 세포막으로부터 에이코사노이드이 생성을 억제하는 약물이다. 또한 알러지제도 항원-항체 반응시 유리되는 탈 과립 반응 억제 (히스타민 유리) 억제, 히스타민 수용체 차단, 류코트리엔 생성 억제 및 류코트리엔 수용체 차단을 억제하는 약물들이다.
플라보노이드 유도체들은 자연계의 식물에 널리 분포하며 다양한 구조의 성분들이 항염증작용을 보인다는 사실이 잘 알려져 있다. 그러나, 플라보노이드 2개가 결합된 바이플라보노이드 유도체들은 그 구조와 분포가 제한적이며 이들의 생물활성 또한 잘 알려져 있지 않다. 몇 종의 천연 바이플라보노이드들이 항바이러스 작용을 비롯한 수종의 약리 활성을 보인다고 보고되어 있고, 최근에는 수종의 합성 바이플라보노이드가 항결핵균 작용을 보인다는 것이 보고되었다. 본 연구자들은 새로운 항염증제를 찾기 위한 연구과정에서 1994년 오크나플라본(ochnaflavone), 징크게틴(ginkgetin)등 몇종의 천연 바이플라보노이드들이 염증유발 작용이 있는 포스포리파아제 A2 저해제라는 것을 발견하였고, 그 후 이들이 항염증작용을 보인다 는 것을 밝혔다. (Chang et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205, pp843-849, 1994; Kim et al., Planta Med. 65, pp465-467, 1999). 그러나 이들의 구조-할성 관계연구를 통한 최적 구조를 갖는 유도체의 발견은 이루어지지 않았다. 그러므로, 본 연구자들은 새로운 항염증제의 개발을 위하여 최근 다양한 구조의 바이플라보노이드를 합성하였으며, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 포스포리파아제 A2 저해능 효과를 갖는 신규 구조의 바이플라보노이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 포스포리파아제 A2 저해능 효과를 갖는 신규 구조의 바이플라보노이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
구체적으로는, 본 발명은 하기 일반식 (I)으로 표기되는 신규 바이플라보노이드 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112006043843417-pat00001
(I)
상기 식에서
R1, R2 및 R3 치환기중 임의의 2개의 치환기는 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며; 나머지 하나는 -X-A로 표기되는 치환기로서, 여기에서 X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이며, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이고, A 치환기는 하기 일반식 (II)이며;여기에서 일반식 (II)는 상기 일반식 (I) 화합물 중 R1, R2 및 R3 치환기가 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 화합물군이며,
(
Figure 112006043843417-pat00002
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식 (Ia) 내지 (Il)로 표기되는 바이플라보노이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112006043843417-pat00003
(Ia)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며,
(
Figure 112006043843417-pat00004
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00005
(Ib)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이며,
(
Figure 112006043843417-pat00006
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
삭제
삭제
삭제
삭제
Figure 112006043843417-pat00009
(Id)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이며,
(
Figure 112006043843417-pat00010
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00011
(Ie)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며,
(
Figure 112006043843417-pat00012
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00013
(If)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이며,
(
Figure 112006043843417-pat00014
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00015
(Ig)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며,
(
Figure 112006043843417-pat00016
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00017
(Ih)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이며,
(
Figure 112006043843417-pat00018
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00019
(Ii)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며,
(
Figure 112006043843417-pat00020
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00021
(Ij)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S- R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이며,
(
Figure 112006043843417-pat00022
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00023
(Ik)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며,
(
Figure 112006043843417-pat00024
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
Figure 112006043843417-pat00025
(Il)
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이며,
(
Figure 112006043843417-pat00026
) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
가장 바람직하게는 일반식 (I) 화합물로는 하기와 같은 화합물들을 들 수 있다.
6-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 6-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 3-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 3-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 2,2'-디페닐-[6,6']바이크로멘닐-4,4'-다이온, 6-[4-(4-옥소- 4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 5-하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-{4-[2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 2-{4-[2-(2,4-디하이드록시 페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-5,7-디하이드록시-크로멘-4-온, 6-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온, 2-(4-하이드록시-페닐)-7-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일-페녹시]-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-{3-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-{3-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 7-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-페닐-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2- (2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(2,4-디하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(2,4-디하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(2-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(2-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온.
본 발명의 바이플라보노이드 유도체들은 각각의 플라본 구조를 합성한 후, 두 플라본을 축합하여 연결하는 방법을 통하여 제조할 수 있다. 간략하게 설명하면 방향족환에 할로겐이 치환된 플라본화합물을 제조한 후, 이들 화합물로부터 얻어지는 주석화합물 또는 붕소화합물을 탄소-탄소 상호연결반응을 수행하면 방향족환과 방향족환이 다양한 형태로 연결된 바이플라본을 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 방향족환과 방향족환이 산소를 매개로 연결된 디아릴 에테르 형태의 바이플라본 화합물의 제조방법은 할로겐치환 플라본화합물로부터 얻어지는 붕소화합물과 하이드록시기를 갖는 플라본화합물을 금속촉매를 이용하여 에테르 형성반응을 수행하면 플라본과 플라본의 방향족환이 산소를 매개로 연결된 다양한 형태의 디아릴 에테르형 바이플라본을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법으로 얻은 일반식 (I)의 바이플라보노이드 유도체 화합물들은 염증 및 알러지성 질환을 유도하는 핵심적인 매개물질 중의 하나인 포스포 리파제 A2 (phospholipase A2)의 활성을 억제할 뿐만 아니라, 카라기난으로 유도된 쥐 발바닥 염증을 효과적으로 저해함을 확인하여, 본 발명의 화합물들은 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료에 효과적인 약학 조성 및 건강기능식품을 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 일반식 (I)으로 표기되는 바이플라보노이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 상기 제법으로 얻어진 바이플라보노이드 유도체를 유효성분으로 함유하고, 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료에 효과적인 약학 조성물을 제공한다.
상기 염증 관련 질환에는 동맥경화, 류마티스성 관절염, 관절염, 천식, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술 후 통증, 편두통 및 관절통과 같은 통증, 신경병증, 신경손상, 과민성 장증후군, 내독소에 의한 쇼크, 염증성 장 질환 및 암 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 관절염, 편두통 등의 염증 질환을 포함된다.
상기 알러지성 질환은 기관지천식, 알러지성 비염, 알러지성 천식 또는 알러지성 피부염 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 알러지성 비염, 알러지성 천식 등의 알러지성 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물 의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명은 염증, 알러지성 질환의 예방 및 치료 효과를 나타내는 일반식 (I)의 바이플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물은 염증, 알러지성 질환의 예방 및 치료를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 화합물은 염증, 알러지성 질환의 예방 및 치료를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예 에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 6-[4-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페닐 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp1 )제조
4‘-브로모 플라본(4'-bromo flavon)으로부터 얻어지는 4’-피나콜 레토보론플라본(4‘-pinacole letovorone flavone; 1.2 당량), 6-브로모 플라본 (6-bromo flavon; 1.0당량), 테트라 키스 트리페닐포스핀팔라듐 (Tetra kis triphenylphosphinepalladium; 0.05당량) 및 수산화나트륨 (NaOH; 4.0당량)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 물 (9:1)의 혼합용액에 녹인 후, 질소가스를 약 10분간 용액 중에 투과시켜 공기를 제거한 후, 반응액을 80℃를 유지시키며 16시간 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 세라이트(celite)를 통하여 여과 하고 초산에틸로 2회 세척하였다. 여액을 2% 염산수용액, 포화식염수 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 유기용매를 감압 진공기를 이용하여 제거하여 얻어지는 조생성물을 메탄올로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 6-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp1)을 얻었다. (수율: 55%)
m.p : 205-206℃;
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.28 (s, 1H), 7.96~8.10 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.76~7.86 (m, 5H), 7.70~7.75 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.59~7.64 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.39~7.50 (m, 6H), 6.77 (s, 2H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δppm 179.03, 164.48, 163.07, 156.90, 151.34, 140.56, 137.46, 134.68, 133.07, 132.61, 131.2, 129.84, 129.07, 128.40, 127.03, 126.43, 126.11, 120.76, 118.77, 108.34.
실시예 2. 6-[3-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페닐 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp2 )의 제조
4‘-브로모플라본(4'-bromo flavon)으로부터 얻어지는 4’-피나콜레토보론플라본(4‘-pinacole letovorone flavone)을 3'-브로모플라본(3'-bromo flavon)으로부터 얻어지는 3‘-피나콜레토보론플라본(3‘-pinacole letovorone flavone)로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 1의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 6-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp2)을 얻었다. (수율: 58%)
m.p : 232-233℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.54 (s, 1H), 8.25~8.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.20 (s, 1H), 7.58~8.04 (m, 11H), 7.42~7.50 (t, 1H, J=6.4Hz), 6.92 (s, 2H);
13C -NMR (50 MHz, DMSO-d6): δppm 181.77, 166.58, 161.10, 153.86, 148.82, 137.46, 135.43, 133.99, 133.07, 132.60, 131.10, 129.83, 129.68, 129.06, 128.86, 128.40, 127.50, 127.03, 126.74, 126.43, 126.11, 120.76, 105.72.
실시예 3. 3-[4-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페닐 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온( hp3 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)을 3-브로모플라본(3-bromo flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 1의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 3-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp3)을 얻었다. (수율 : 50%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.17~8.21 (d, 4H, J=7.8Hz), 8.11~8.15 (d, 4H, J=8.4Hz), 7.87~7.91 (m, 3H), 7.75~7.79 (d, 2H, J=8.6Hz, 7.0Hz), 7.66~7.70 (d, 2H, J=3.4Hz, J=4.8Hz), 7.44~7.51 (t, 2H, J=7.0Hz, 7.6Hz), 6.93 (s, 1H);
13C-NMR (50 MHz,DMSO-d6): δppm 177.66, 164.32, 164.13, 156.53, 137.37, 133.2, 132.54, 131.9, 129.77, 128.99, 126.94, 125.90, 124.9, 124.1, 120.70, 119.31, 108.11.
실시예 4. 3-[3-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페닐 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온( hp4 ) 제조
상기 실시예 2의 반응에서 6-브로모플라본(6-bromo flavon)을 3-브로모플라본(3-bromo flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 2의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 3-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온(hp4)을 얻었다. (수율 :70%)
m.p : 201-202℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.08~8.19 (d, 2H, J=5.6Hz), 7.764 (s, 1H), 7.55~7.59 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.36~7.76 (m, 12H), 6.61 (s, 1H) ; 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δppm 178.78, 163.58, 162.60, 156.55, 135.09, 134.4, 134.17, 133.24, 132.11, 130.91, 130.40, 129.80, 129.39, 128.77, 126.62, 125.90, 124.22, 123.74, 122.27, 118.52, 107.93.
실시예 5. 2,2'- 디페닐 -[6,6'] 바이크로멘닐 -4,4'- 다이온 ( hp5 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본 (6-pinacole letovorone flavone; 1.3 당량), 6-브로모플라본 (6-bromo flavon; 1.0 당량), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (Tetra kis triphenylphosphinepalladium; 0.05 당량) 및 수산화나트륨 (NaOH; 4.0당량)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 물 (9:1)의 혼합용액에 녹인 후, 질소가스를 약 10분간 용액 중에 통하여 공기를 제거한 후, 반응액을 110℃를 유지시키며 16시간 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 세라이트를 통하여 여과하고 초산에틸로 2회 세척하였다. 여액을 2% 염산수용액, 포화식염수 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 유기용매를 감압 진공기를 이용하여 제거하여 얻어지는 조생성물을 메탄올로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 2,2'-디페닐-[6,6']바이크로멘닐-4,4'-다이온 (hp5)을 얻었다. (수율: 65%)
m.p : 213-214℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 7.86 (s, 2H), 7.70~7.74 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.39~7.7.50 (m, 12H), 6.77 (s, 2H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δppm 177.96, 164.61, 155.93, 137.66, 136.23, 132.84, 132.45, 130.06, 129.27, 127.23, 126.10, 120.99, 108.40.
실시예 6. 6-[4-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페녹시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp6 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 제조된 6-피나콜레토보론플라본 (6-pinacole letovorone flavone; 1.2 당량), 4‘-하이드록시플라본 (4'-hydroxy flavon; 1.0당량), 테트라 키스 트리페닐포스핀팔라듐 (Tetra kis triphenylphosphinepalladium; 0.05 당량) 및 수산화나트륨 (NaOH; 4.0당량)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 물 (9:1)의 혼합용액에 녹인 후, 질소가스를 약 10분간 용액 중에 통과시켜 공기를 제거한 후, 반응액을 85℃를 유지시키며 16시간 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 세라이트를 통하여 여과하고 10% 염산수용액을 가하여 중화한 후, 초산에틸로 2회 세척하였다. 여액을 포화식염수 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 유기용매를 감압진공 상태에서 제거하여 얻어지는 조생성물을 클로르포름과 메탄올 (100:1) 용매조건으로 박층크로마토그라피를 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 6-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp6)을 얻었다. (수율: 38%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.23~8.27 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.04~8.08 (d, 4H, J=8.0Hz), 7.70~7.84 (m, 6H), 7.59~7.63 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.41~7.48 (t, 2H, J=7.0Hz), 6.90 (s, 2H);
13C-NMR (50MHz, CDCl3): δppm 179.30, 163.76, 157.20, 155.65, 154.32, 151.87, 143.21, 142.65, 134.69, 132.33, 132.14, 131.26, 129.84, 127.07, 126.50, 126.37, 126.16, 124.70, 121.26, 120.55, 118.83, 108.39.
실시예 7. 5- 하이드록시 -2-[4-(4-옥소-2- 페닐 -4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 )- 페닐 ]- 크로멘 -4-온 ( hp7 ) 제조
4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 4‘-하이드록시-5-메톡시플라본(4'-hydroxy-5-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체 5-메톡시-2-[3-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온을 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하면 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 5-하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온 (hp7)을 얻었다. (수율: 60%)
m.p: >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.13~8.16 (m, 3H, J=2.6Hz, 3.8Hz), 7.79~7.81 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.56~7.62 (m, 3H,J=8.4Hz, 6.2Hz), 7.50~7.52 (m, 2H), 7.32~7.38 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.10~7.11 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.78~6.79 (s, 2H), 6.61~6.61 (d, 2H, J=1.2Hz);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 182.56, 165.43, 164.13(C-6), 162.79, 159.38, 156.67, 152.84, 136.21, 134.24, 132.84, 130.45, 128.33, 126.12, 124.26, 121.45, 120.43, 119.24, 116.66, 114.16, 109.89, 107.67, 106.36, 104.78.
실시예 8. 7- 하이드록시 -2-[4-(4-옥소-2- 페닐 -4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 )- 페닐 ]- 크로멘 -4-온 ( hp8 ) 제조
4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 4‘-하이드록시-7-메톡시플라본(4'-hydroxy-7-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체 7-메톡시-2-[3-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온을 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하면 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온 (hp8)을 얻었다. (수율: 45%)
m.p: 242~243℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.15 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.86~7.90 (d, 2H,J=8.4Hz), 7.71~7.76 (m, 4H,J=8.8Hz), 7.60~7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.40~7.53 (m, 2H), 7.01~7.04 (d, 2H, J=7.6Hz), 6.88~6.91 (s, 2H), 6.50~6.51 (m, 2H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 175.69, 164.83, 162.34, 160.46, 158.76, 155.73, 153.94, 136.32, 134.63, 133.21, 131.46, 130.44, 128.56, 125.36, 125.16, 122.23, 121.32, 118.26, 116.63, 108.23, 105.23, 102.27,101.54.
실시예 9. 5,7- 디하이드록시 -2-[4-(4-옥소-2- 페닐 -4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 )- 페닐 ]- 크로멘 -4-온 ( hp9 ) 제조
4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 4‘-하이드록시-5,7-디메톡시플라본(4'-hydroxy-5,7-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체 5,7-디메톡시-2-[3-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온을 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하면 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 5,7-디하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온 (hp9)을 얻었다. (수율: 53%)
m.p : 280~281℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.00~8.03 (m, 3H, H8, J=8.4Hz), 7.78~7.92 (d, 2H,J=1.6Hz), 7.72~7.74 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.42~7.46 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.28~7.33 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.62~6.69 (m, 3H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 178.65, 164.21, 162.85, 161.27, 159.62, 158.54, 155.28, 153.17, 134.12, 133.84, 131.29, 130.63, 127.21, 125.46, 123.37, 121.53, 119.57, 117.69, 114.86, 110.32, 108.35, 106.10, 103.57.
실시예 10. 5,7- 디하이드록시 -2-{4-[2-(4- 하이드록시페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6-일 옥 시]- 페닐 }- 크로멘 -4-온 ( hp10 )제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 6-브로모-4‘-메톡시플라본(6-bromo-4'-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론-4-메톡시플라본으로(6-pinacole letovorone-4-methoxy flavone) 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 4‘-하이드록시-5,7-디메톡시플라본(4'-hydroxy-5,7-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체 5,7-디메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하면 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 5,7-디하이드록시-2-{4-[2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온 (hp10)을 얻었다. (수율: 55%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 7.96~8.00 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.60~7.81 (m, 4H), 7.45~7.48 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.30~7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.02~7.09 (m, 2H), 6.56~6.59 (m, 2H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 177.32, 166.12, 162.15, 162.01, 160.96, 160.46, 159.47, 156.84, 153.45, 136.47, 135.39, 133.49, 132.97, 128.49, 126.72, 123.18, 122.14, 120.75, 118.62, 116.21, 114.24, 109.17, 108.57, 106.32.
실시예 11. 2-{4-[2-(2,4- 디하이드록시 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]- 페닐 }-5,7- 디하이드록시 - 크로멘 -4-온 ( hp11 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 6-브로모-2‘,4‘-디메톡시플라본(6-bromo-2,4'-야methoxy flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론-2’,4‘-디메톡시플라본(6-pinacole letovorone-2’,4‘-dimethoxy flavone)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 4‘-하이드록시-5,7-디메톡시플라본(4'-hydroxy-5,7-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체 2-{3-[2-(2,4-디메톡시 페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-5,7-디메톡시-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 2-{4-[2-(2,4-디하이드록시 페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-5,7-디하이드록시-크로멘-4-온 (hp11)을 얻었다. (수율: 50%)
m.p : 224~225℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.16~8.20 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.95~7.96 (m, 2H, J=1.2Hz), 7.50~7.54 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.09~7.18 (d, 2H,J=2.2Hz), 6.78~6.89 (m, 4H), 6.54~6.58 (m, 2H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 178.69, 165.76, 162.35, 162.16, 159.43, 159.24, 157.36, 156.53, 156.42, 150.47, 135.48, 134.56, 131.85, 131.31, 128.29, 126.87, 124.67, 119.49, 115.53, 113.28, 111.54, 108.34, 106.80, 105.14, 104.35.
실시예 12. 6-[3-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페녹시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 (hp12) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모플라본(3’-bromo flavon)으로부터 제조된 3’-피나콜레토보론플라본(3‘-pinacole letovorone flavone)으로 바꾸고 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 6-하이드록시플라본(6-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 6-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp12)을 얻었다. (수율: 48%)
m.p : 292-293℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.19~8.30 (m, 2H), 8.00 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.77~7.81 (t, 1H, J=7.0Hz, 8.4Hz), 7.52~7.76 (m, 6H), 7.42~7.50 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.25~7.27 (m, 4H), 6.90 (s, 2H);
13C-NMR (50MHz, CDCl3): δppm 179.16, 165.27, 164.40, 158.68, 156.75, 151.75, 137.26, 134.70, 133.43, 132.52, 132.38, 131.45, 130.10, 129.86, 127.10, 126.52, 126.16, 125.23, 124.65, 124.45, 119.76, 117.62, 117.31, 117.02, 108.40.
실시예 13. 7-[3-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페녹시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 (hp13) 제조
6-하이드록시플라본(6-hydroxy flavon)을 7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 12의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp13)을 얻었다. (수율: 62%)
m.p : >300 oC
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 7.90~8.25 (m, 4H), 7.93~8.01 (t, 1H, J=8.6Hz, 7.2Hz), 7.55~7.81 (m, 10H), 7.41~7.50 (t, 1H, J =6.6Hz, 9.2Hz), 6.94 (s, 2H);
13C-NMR (50MHz, CDCl3): δppm 177.27, 162.90, 162.11, 158.10, 157.68, 155.80, 134.36, 132.57, 131.60, 131.45, 130.35, 129.17, 126.67, 126.27, 125.57, 124.92, 123.48, 118.99, 118.55, 117.30, 116.31, 115.20, 112.98, 107.01.
실시예 14. 7- 하이드록시 -2-[3-(4-옥소-2- 페닐 )-4(수소)- 크로멘 -7- 일옥시 - 페닐 ]- 크로멘 -4-온 ( hp14 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모-7-메톡시플라본(3’-bromo-7-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론-7-메톡시플라본(3'-pinacole letovorone-7-methoxy flavon)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 7-메톡시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-하이드록시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온 (hp14)을 얻었다. (수율: 54%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.06~8.09 (m, 2H), 7.81~7.84 (d, 2H, J=4.6Hz), 7.73~7.75 (d, 2H, J=2.0Hz), 7.40~7.46 (m, 5H), 7.32~7.38 (m, 4H), 6.85~6.87 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.78 (s, 1H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 180.81, 165.49, 163.46, 160.22, 159.62, 157.65, 156.91, 136.32, 135.38, 133.25, 131.47, 129.54, 129.82, 128.26, 126.54, 124.69, 122.21, 118.14, 116.44, 113.56, 111.58, 110.25, 108.28, 105.86, 104.17.
실시예 15. 5,7- 디하이드록시 -2-[3-(4-옥소-2- 페닐 )-4(수소)- 크로멘 -7- 일옥시 - 페닐 ]- 크로멘 -4-온 ( hp15 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모-5,7-메톡시플라본(3’-bromo-5,7-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론-5,7-메톡시플라본(3'-pinacole letovorone-5,7-methoxy flavon)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 5,7-디메톡시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 5,7-디하이드록시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온 (hp15)을 얻었다. (수율: 38%)
m.p : 254~255℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.10~8.12 (d, 1H, J=3.6Hz), 7.74~7.78 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69~7.73 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.56~7.58 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.51~7.53 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.42~7.50 (m, 3H), 7.32~7.38 (m, 4H), 6.85~6.87 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.78 (s, 1H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 180.85, 165.63, 164.12, 162.49, 161.76, 161.02, 159.16, 158.68, 135.23, 134.28, 132.47, 129.90, 129.51, 128.23, 126.67, 124.93, 123.53, 120.62, 118.39, 116.88, 114.46, 112.63, 108.35, 105.42, 103.69.
실시예 16. 2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-7-[3-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일- 페녹시 ]- 크로멘 -4-온 ( hp16 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모플라본(3’-bromo flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론플라본(3‘-pinacole letovorone flavone)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-4’-메톡시플라본(7-hydroxy-4‘-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 2-(4-메톡시-페닐)-7-[3-(4-옥소- 4(수소)-크로멘-2-일-페녹시]-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 2-(4-하이드록시-페닐)-7-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일-페녹시]-크로멘-4-온 (hp16)을 얻었다. (수율: 45%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.01~8.04 (d, 2H, J=2.8Hz), 7.71~7.75 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.66~7.70 (t, 1H, J=2.0Hz, 4.0Hz), 7.50~7.60 (m, 6H), 7.45~7.48 (d, 2H, J=6.0Hz), 6.99 (s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.70~6.72 (m, 2H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 180.28, 165.27, 163.34, 162.57, 161.20, 159.56, 158.37, 139.24, 137.43, 133.09, 132.49, 131.87, 129.82, 128.74, 128.42, 127.22, 125.28, 122.87, 120.83, 119.56, 119.29, 118.49, 115.38, 109.39, 104.41.
실시예 17. 7- 하이드록시 -2-{3-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -7-일옥시]- 페닐 }- 크로멘 -4-온 ( hp17 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모-7-메톡시플라본(3’-bromo-7-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론-7-메톡시플라본(3-pinacole letovorone-7-methoxy flavon)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-4’-메톡시플라본(7-hydroxy-4‘-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 7-메톡시-2-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-하이드록시-2-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온 (hp17)을 얻었다. (수율: 55%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.26~8.30 (m, 2H), 8.10~8.14 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.60~7.72 (m, 3H), 7.45~7.48 (d, 2H, J=6.6Hz), 7.36~4.39 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.98( s, 1H, H3), 6.95 (s, 1H, H3), 6.66~6.70 (m, 4H); 13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 180.23, 166.87, 164.01, 163.57, 161.26, 160.35, 159.39, 155.53, 140.10, 136.14, 134.72, 133.78, 130.47, 129.30, 128.47, 127.97, 124.16, 123.32, 121.97, 120.46, 118.63, 116.54, 112.13, 106.27, 104.97.
실시예 18. 5,7- 디하이드록시 -2-{3-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -7-일옥시]- 페닐 }- 크로멘 -4-온 ( hp18 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모-5,7-메톡시플라본(3’-bromo-5,7-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론-5.7-메톡시플라본(3-pinacole letovorone-5.7-methoxy flavon)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-4’-메톡시플라본(7-hydroxy-4‘-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 5,7-디메톡시-2-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 5,7-디하이드록시-2-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온 (hp18)을 얻었다. (수율: 65%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.26 (s, 1H, H5), 7.78~7.83 (d, 2H, J=6.4Hz), 7.52~7.64 (m, 2H), 7.40~7.45 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.29~7.32 (m, 2H, J=5.6Hz, 6.4Hz,), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60~6.65 (m, 4H); 13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 178.45, 166.21, 164.32, 163.76, 161.12, 160.61, 159.42, 158.23, 155.56, 137.28, 135.64, 133.72, 132.98, 129.21, 128.42, 125.32, 123.87, 120.38, 117.21, 116.08, 113.28, 109.35, 106.86, 102.53, 101.87.
실시예 19. 7- 하이드록시 -2-{3-[2-(2,4- 디하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -7-일옥시]- 페닐 }- 크로멘 -4-온 ( hp19 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모-7-메톡시플라본(3’-bromo-7-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론-7-메톡시플라본(3-pinacole letovorone-7-methoxy flavon)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-4’-메톡시플라본(7-hydroxy-4‘-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 7-메톡시-2-{3-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-하이드록시-2-{3-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온 (hp19)을 얻었다. (수율: 55%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.14~8.19 (m, 2H), 7.60~7.86 (m, 3H), 7.35~7.45 (m, 4H), 6.90 (1H), 6.85 (s, 1H), 6.68~6.75 (m, 4H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 178.61, 166.10, 164.87, 163.72, 162.19, 161.19, 159.58, 158.28, 155.49, 140.28, 136.66, 134.78, 13.47, 132.48, 128.94, 126.26, 122.16, 121.74, 118.17, 115.71, 113.46, 112.87, 111.37, 109.32, 107.40, 102.98, 98.41.
실시예 20. 5,7- 디하이드록시 -2-{3-[2-(2,4- 디하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크 로멘-7- 일옥시 ]- 페닐 }- 크로멘 -4-온 ( hp20 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 3‘-브로모-5,7-디메톡시플라본(3’-bromo-5,7-dimethoxy flavon)으로부터 얻어지는 3’-피나콜레토보론-5,7-메톡시플라본(3-pinacole letovorone-5,7-methoxy flavon)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-2'4’-디메톡시플라본(7-hydroxy-2'4‘-dimethoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 반응중간체 5,7-디메톡시-2-{3-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온이 얻어지며, 이 중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 5,7-디하이드록시-2-{3-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온 (hp20)을 얻었다. (수율: 45%)
m.p : 262~263℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.12 (s, 1H), 7.68~7.80 (m, 3H), 7.58~7.65 (d, 2H, J= 4.2Hz, 4.6Hz), 7.30~7.36 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62~6.66 (m, 4H);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 180.32, 165.65, 165.13, 162.46, 161.87, 160.64, 158.58, 157.76, 156.64, 155.59, 136.45, 135.84, 133.27, 131.51, 130.43, 126.75, 124.77, 122.67, 119.51, 116.28, 113.27, 112.84, 109.46, 107.93, 106.32, 105.41, 103.56.
실시예 21. 7-[4-(4-옥소-4(수소)- 크로멘 -2-일)- 페녹시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 (hp21) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 4‘-브로모플라본(4’-bromo flavon)으로부터 얻어지는 4’-피나콜레토보론플라본(4‘-pinacole letovorone flavone)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하면 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp21)을 얻었다. (수율: 50%)
m.p : >300℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.25~8.28 (d, 2H, J=6.6Hz), 7.05~8.10 (d, 4H, J=8.4Hz), 7.60~7.85 (m, 9H), 7.41~7.49 (t, 1H, J =7.6Hz), 6.91 (s, 2H);
13C-NMR (50MHz, CDCl3): δppm 179.03, 163.67, 159.82, 156.73, 155.37, 153.54, 136.49, 135.25, 134.46, 134.69, 130.44, 130.00, 129.69, 128.77, 127.42, 126.30, 125.92, 122.43, 118.65, 117.21, 110.51, 107.22, 104.38.
실시예 22. 7-[2- 페닐 -4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp22 ) 제조
4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-페닐-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp22)을 얻었다. (수율: 34%)
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δppm 8.53(s, 1H, Hb5), 7.71~7.80(m, 9H, Ha5, Ha2', Ha3', Ha5', Ha6', Hb2', Hb3', Hb5', Hb6'), 7.42~7.56(m, 5H, Ha7, Ha8, Ha4', Hb8, Hb4'), 7.25(s, 1H, Hb6), 6.89(s, 2H, Ha3, Hb3);
13C-NMR (50MHz, CDCl3): δppm 180.97, 164.43, 160.15, 159.45, 157.44, 156.78, 137.26, 135.68, 134.08, 133.45, 132.52, 129.87, 128.25, 127.13, 124.45, 122.09, 119.81, 117.48, 108.50.
m.p : >300℃
실시예 23. 7-[2-(2,4- 디하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp23 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 6-브로모-2‘,4’-디메톡시플라본(6-bromo-2‘4’-dimethoxy flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론-2',4'-디메톡시플라본(6-pinacole letovorone-2‘,4’-dimethoxy flavone)으로 바꾸고 또한 4‘-하이드록시플라본(4'-hydroxy flavon)을 7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 6의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp23)을 얻었다. (수율: 51%)
m.p : 231-232℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.25(s, 1H, H5), 8.20(s, 1H, H8), 7.76~7.79(d, 2H, J=8.6Hz,H3’,H5’), 7.80~7.82(d, 1H, J=4.4Hz,H4’), 7.60~7.64(d, 2H, J=8.4Hz,H2’,H6’), 7.40~7.45(m, 3H,H6’, H5,H7), 6.85(s, 1H, H3), 6.82(s, 1H, H3), 6.65~6.67 (m, 2H, H6,H8), 6.56~6.59 (m, 2H,H3’, H5’);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 182.69, 164.36, 162.32, 158.23, 156.53, 155.36, 152.33, 151.63, 136.65, 134.56, 130.44, 130.25, 127.42, 125.36, 122.31, 121.35, 119.26, 116.94, 115.36, 112.35, 109.83, 108.36, 106.39, 105.96, 103.62.
실시예 24. 7-[2-(2,4- 디하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2-(4-하이드록시- 페닐 )- 크로멘 -4-온 ( hp24 ) 제조
7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)을 7-디하이드록시-4‘메톡시플라본(7-dihydroxy-4' methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 23의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온 (hp24)을 얻었다. (수율: 44%)
m.p: 245-246℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.21(s, 1H, H5), 8.14(s, 1H, H8), 7.81~7.83(d, 2H, J=8.4Hz, H2’,H6’), 7.77(m, 2H,H6’,H5), 7.28~7.35(d, 4H, H3’,H5’, , H7), 6.80(s, 1H, H3), 6.75(s, 1H, H3), 6.59~6.67 (m, 4H, H6,H8,H3’, H5’);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 180.32, 166.65, 163.48, 161.21, 159.28, 157.43, 153.69, 152.51, 151.86, 135.29, 132.66, 131.78, 130.82, 128.75, 126.63, 125.43, 122.52, 119.46, 115.33, 110.93, 109.42, 107.67, 106.05, 104.43, 102.84.
실시예 25. 7-[2-(2,4- 디하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2-(2,4-디 하이드 록시- 페닐 )- 크로멘 -4-온 ( hp25 ) 제조
7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-2‘,4’-디메톡시플라본(7-dihydroxy-2‘,4'-dimethoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 23의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(2,4-디하이드록시-페닐)-크로멘-4-온 (hp25)을 얻었다. (수율: 44%)
m.p: 241-242℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.15~8.22(m, 1H, H5), (s, 1H, H8), 7.89(s, 1H, H5), 7.81~7.89(m, 3H,H6’,H6’, H7), 7.60(s, 2H, H3’,H3’), 7.42~7.46(m, 2H, H5’, H5’), 6.88(s, 1H, H3), 6.78(s, 1H, H3), 6.60~6.64(m, 2H, H6,H8);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 179.56, 165.46, 162.18, 160.58, 158.46, 156.47, 154.36, 153.57, 151.23, 151.05, 133.59, 132.97, 131.84, 128.83, 125.53, 124.46, 120.37, 118.67, 115.38, 112.32, 110.84, 109.75, 106.38, 106.34, 104.62, 103.51 (ppm).
실시예 26. 7-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp26 ) 제조
6-브로모플라본(6-bromo flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론플라본(6-pinacole letovorone flavone)을 6-브로모-4‘-메톡시플라본(6-bromo-4'-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론-4-메톡시플라본으로(6-pinacole letovorone-4-methoxy flavone) 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 23의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp26)을 얻었다. (수율: 58%)
m.p: >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.23(s, 1H, H5), 8.11(s, 1H, H8), 7.80~7.82(d, 2H, J=8.4Hz, H2’,H6’), 7.70~7.74(d, 2H, J=8.6Hz,H3’,H5’), 7.62~7.65(m, 2H,H4’,H5), 7.56~7.60(d, 2H, J=8.8Hz,H2’,H6’), 7.36~7.37(d, 1H, J=1.0Hz,H7), 7.30~7.31(d, 2H, J=8.4Hz, H3’, H5’), 6.90(s, 1H, H3), 6.85(s, 1H, H3), 6.66~6.68 (m, 2H, H6,H8,);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 181.29, 167.73, 165.55, 158.43, 156.37, 156.21, 152.43, 136.41, 134.30, 130.72, 130.23, 129.33, 128.08, 126.69, 126.28, 123.28, 120.32, 118.39, 116.49, 115.18, 112.94, 108.47, 106.31 (ppm).
실시예 27. 7-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 크로멘 -4-온 ( hp27 ) 제조
7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-4’-메톡시플라본(7-hydroxy-4'-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 23의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온 (hp27)을 얻었다. (수율: 62%)
m.p: 268-269℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.22(s, 1H,H5), 8.00(s, 1H, H8), 7.91~7.95 (d, 4H, J=8.6Hz,H2’,H6’,H2’, H6’), 7.60(s, 1H, H5), 7.55~7.57(d, 1H, J=2.0Hz H7), 7.36~7.39(d, 4H, J=6.0Hz, H3’, H5’,H3’, H5’), 6.80(s, 1H, H3), 6.75(s, 1H, H3), 6.69~6.71(m, 2H, H6,H8);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 182.65, 164.20, 160.39, 158.45, 155.42, 154.31, 153.97, 135.27, 132.46, 130.54, 128.74, 125.39, 123.97, 123.65, 120.10, 112.17, 109.45, 108.53, 106.47.
실시예 28. 7-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2-(2,4- 디하이드록시 - 페닐 )- 크로멘 -4-온 ( hp28 ) 제조
7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-2‘,4’-디메톡시플라본(7-dihydroxy-2‘,4'-dimethoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 23의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(2,4-디하이드록시-페닐)-크로멘-4-온 (hp28)을 얻었다. (수율: 39%)
m.p: >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.30(s, 1H, H5), 8.11(s, 1H, H8), 7.80~7.82(m, 3H, J=8.4Hz, H5,H2’, H6’), 7.45~7.47(m, 2H,H6’,H7), 7.35~7.38(d, 2H, J=8.6Hz, H3’, H5’), 6.87(s, 1H, H3), 6.84(s, 1H, H3), 6.60~6.63(m, 4H, H6,H8, H3’, H5’);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 176.53, 162.36, 160.35, 160.23, 159.48, 156.42, 154.59, 153.97, 150.2, 136.28, 134.76, 132.92, 129.16, 128.21, 125.84, 125.27, 122.36, 121.57, 119.06, 115.17, 114.64, 108.46, 105.43, 101.64, 100.39.
실시예 29. 7-[2-(2- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2- 페닐 - 크로멘 -4-온 ( hp29 ) 제조
6-브로모-4’-메톡시플라본(6-bromo-4‘-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론-4’-메톡시플라본(6-pinacole letovorone-4'-methoxy flavone)을 6-브로모-2’-메톡시플라본(6-bromo-2‘-methoxy flavon)으로부터 얻어지는 6-피나콜레토보론-2’-메톡시플라본(6-pinacole letovorone-2'-methoxy flavone)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 26의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(2-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온 (hp29)을 얻었다. (수율: 26%)
m.p: 250-251℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.21(s, 1H, H5), 8.10(s, 1H, H8), 7.78~7.81 (d, 4H, H4’,H5,H3’,H5’), 7.50~7.54(d, 2H, J=8.0Hz,H2’,H6’), 7.30~7.34(m, 3H, H4’,H6’,H7), 7.29~7.30(d, 2H, J=3.0Hz, H3’, H5’), 6.96(s, 1H, H3), 6.87(s, 1H, H3), 6.58~6.61 (m, 2H, H6,H8);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 181.65, 166.98, 164.64, 157.29, 157.13, 154.32, 151.81, 134.02, 131.61, 130.26, 129.31, 128.93, 128.24, 127.86, 127.39, 127.21, 125.34, 121.64, 120.27, 119.67, 117.71, 115.59, 113.21, 107.49, 106.07.
실시예 30. 7-[2-(2- 하이드록시 - 페닐 )-4-옥소-4(수소)- 크로멘 -6- 일옥시 ]-2-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 크로멘 -4-온 ( hp30 ) 제조
7-하이드록시플라본(7-hydroxy flavon)을 7-하이드록시-4’-메톡시플라본(7-hydroxy-4'-methoxy flavon)으로 바꾸는 점만 제외하고 상기 실시예 29의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 얻어지는 반응중간체를 보론트리브로마이드와 반응시켜 디메틸화 하여 하기 물성치를 갖는 백색 고체상의 7-[2-(2-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온 (hp30)을 얻었다. (수율: 72%)
m.p: >300℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δppm 8.19(s, 1H, H5), 8.01(m, 1H, H5,H8), 7.78~7.80 (d, 2H, J=8.4Hz, H2’,H6’), 7.48~7.50(d, 2H, J=8.2Hz, H3’,H5’), 7.30~7.33(m, 3H, H4’,H6’,), 7.27~7.29(m, 3H, H7, H3’, H5’), 6.93(s, 1H, H3), 6.89(s, 1H, H3), 6.65~6.68(m, 2H, H6,H8);
13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δppm 178.60, 162.36, 160.47, 158.84, 156.52, 154.29, 152.43, 150.79, 135.54, 132.73, 130.28, 129.65, 127.99, 127.26,127.02, 125.83, 125.51, 120.21, 115.24, 115.04, 113.69, 113.26, 109.25, 108.94, 106.78 (ppm).
실험예 1. 포스포리파아제 A 2 저해능의 측정
1-팔미토일-2-[1-14C]아르키도닐-포스파티딜에탄올아민(1-Palmitoyl-2-[1-14C]arachidonyl-Phosphatidylethanolamine, NEN, Boston, MA, USA) 적당량을 시험관에 분취한 후, 질소가스로 용매를 휘발시켜 얻은 리피드 필름(lipid film)에 적당량의 증류수를 가하여 초음파 (Branson 2200, USA)처리하여 기질로 사용한다. 염화칼슘 (4mM), Tris-HCl (100mM, pH 7.4, pH 9.0), BSA (0.1%), 기질 (0.3nmol), 효소 (sPLA2-IIA, IB, V, X; cPLA2)및 검체를 일정농도 함유한 반응액을 37℃ 에서 30분 반응시킨 뒤, 돌스(Dole’ s)시약으로 (Dole, VP et al., J. Biol. Chem. 235, pp2595, 1960)를 가하여 반응을 정지시키고 3000 rpm 19분간 원심분리 하였다. 상층에 혼입된 라이소체를 실리카 겔로 제거한 후, 리퀴드 신틸레이션 측정기 (liquid scintillation counter; BECKMAN, Ramsey, Minnesota, USA)를 사용하여 유리된 [14C] AA를 측정하여 포스포리파아제 A2활성으로 환산하였다. 본 실험에 사용 한 cDNA는 모두 일본 쇼와 대학 쿠도 이치로 교수로부터 제공받아 실험에 사용하였으며, 트랜스펙턴트(transfectant)는 논문에 의하여 인간 태아 신장 293 세포(HEK293 cells)에 리포팩아민 플러스(LipofecAMINE PLUS, Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA)을 사용하여 만든 후 배양 상등액 중에 분비되는 효소를 사용하였고, 각각의 유도체들에 대한 저해능은 하기와 같이 표 1에 나타내었다.
Figure 112006043843417-pat00027
Figure 112006043843417-pat00028
상기와 같이 이들 유도체들은 각각 포스포리파아제 A2를 저해하는 활성을 보 여 항염증제로의 가능성이 높은것을 확인하였다.
실험예 2. 실험동물을 이용한 항염증력 검정
이들 유도체들의 실험동물의 항염증활성을 검정하기 위하여 윈터(Winter)등의 방법 (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, 1962)에 따라 흰쥐의 발바닥 부종카르기닌 유도법(rat carageenan-induced paw edema)을 시행하였다. 즉, 웅성의 랫트 (180 - 200 g) (오리엔트사에서 구입)을 5마리/그룹으로 하여 각각의 샘플을 DMSO에 녹여 5 mg/kg으로 복강에 투여하였다. 30분 후 카라기난(carageenan) 용액을 오른발의 발바닥에 투여하고, 5시간 후 부종의 양을 plethysmometer(Ugo Basile, Italy)로 측정하여 항염증력을 구하였다. 실험결과는 하기의 표 2와 같이 나타내었다.
바이플라보노이드 유도체의 흰쥐의 염증성 부종 저해능
화합물 저해능(%)
프레드니솔론 53.6*
hp1 9.3
hp5 22.2*
hp9 25.5*
hp14 17.6
hp29 33.0
* : 유의성 P < 0.05
프레드니솔론은 10 mg/kg으로 복강투여, 이외의 바이플라보노이드들은 5 mg/kg으로 복강투여하였다.
상기의 실험결과와 같이 합성 바이플라보노이드들은 실험동물에서도 항염증작용을 나타냄을 확인하였다.
실험예 3. 급성독성실험
상기 실시예 1, 5, 9, 14, 및 29의 화합물들에 대하여 웅성의 마우스 (ICR)를 대상으로 식약청 고시에 따라 단회투여 (25 mg/kg, 복강투여) 급성독성을 검정하였다. 2주의 관찰기간 중 죽거나 이상이 있는 개체는 없었으며, 주요장기에도 아무 이상이 없어 이들 물질들은 안전하게 사용할 수 있다고 사료된다.
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
바이플라보노이드 유도체 화합물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바이플라보노이드 유도체 화합물은 포스포리파아제 A2 저해능을 나타냄으로써, 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (Ia) 내지 (Il)로부터 선택된 바이플라보노이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008051013518-pat00031
    (Ia)
    Figure 112008051013518-pat00032
    (Ib)
    Figure 112008051013518-pat00034
    (Id)
    Figure 112008051013518-pat00035
    (Ie)
    Figure 112008051013518-pat00036
    (If)
    Figure 112008051013518-pat00037
    (Ig)
    Figure 112008051013518-pat00038
    (Ih)
    Figure 112008051013518-pat00039
    (Ii)
    Figure 112008051013518-pat00040
    (Ij)
    Figure 112008051013518-pat00041
    (Ik)
    Figure 112008051013518-pat00042
    (Il)
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 치환기는 각각 독립적으로 수소원자, OH, O-R', SH, S-R", CO-R"', 및 COO-R""로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고 여기에서 R', R", R"' 및 R""는 C1 내지 C18 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기이며;
    X는 O, S, N으로부터 선택되는 이종원자 또는 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 5 의 정수이고,
    (
    Figure 112008051013518-pat00043
    ) 은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 일반식 (Ia) 내지 (Il)로부터 선택된 바이플라보노이드 유도체 화합물들은 6-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 6-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 3-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 3-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페닐]-2-페닐-크로멘-4-온, 2,2'-디페닐-[6,6']바이크로멘닐-4,4'-다이온, 6-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 5-하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-[4-(4-옥소-2-페닐-4(수소)-크로멘-6-일옥시)-페닐]-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-{4-[2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 2-{4-[2-(2,4-디하이드록시 페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-페닐}-5,7-디하이드록시-크로멘-4-온, 6-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-[3-(4-옥소-2-페닐)-4(수소)-크로멘-7-일옥시-페닐]-크로멘-4-온, 2-(4-하이드록시-페닐)-7-[3-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일-페녹시]-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 7-하이드록시-2-{3-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 5,7-디하이드록시-2-{3-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-7-일옥시]-페닐}-크로멘-4-온, 7-[4-(4-옥소-4(수소)-크로멘-2-일)-페녹시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-페닐-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(2,4-디하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(2,4-디하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(2,4-디하이드록시-페닐)-크로멘-4-온, 7-[2-(2-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-페닐-크로멘-4-온, 7-[2-(2-하이드록시-페닐)-4-옥소-4(수소)-크로멘-6-일옥시]-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온으로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1항의 일반식 (Ia) 내지 (Il)로부터 선택된 바이플라보노이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증, 알러지 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염증 관련 질환은 동맥경화, 류마티스성 관절염, 천식, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 과민성 장증후군, 내독소에 의한 쇼크, 염증성 장 질환 및 암 또는 류마티스성 관절염인 약학 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 알러지 관련 질환은 기관지천식, 알러지성 비염, 알러지성 천식 또는 알러지성 피부염인 약학 조성물.
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