MXPA06002383A - Preparacion, metodo y usos del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona. - Google Patents
Preparacion, metodo y usos del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona que es un producto no higroscopico adecuado para la preparacion de la dosis medida de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona que tiene actividad protectora para el tracto gastrointestinal incluyendo el colon, y a un metodo de preparacion y usos del mismo. El monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona de la presente invencion tiene ventajas tales como la actividad protectora de la mucosa del tracto gastrointestinal incluyendo el colon, es conveniente para el manejo y almacenamiento bajo humedad ordinaria debido a su no-higroscopicidad, y capacidad de contener un compuesto activo consistentemente para la produccion de la formulacion de una medicina. Ademas, el metodo de preparacion del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona de la presente invencion reduce las etapas largas de la sintesis total y requiere condiciones moderadas para la produccion de un compuesto debido a que la condicion de la autoclave no es necesaria para la metilacion en este caso, y hace posible la produccion en masa sin ningun proceso de purificacion tal como la recristalizacion o cromatografia de columna.
Description
1 PREPARACION, METODO Y USOS DEL MONOHIDRATO DE 7-CARBOXIMETILOXI-3' ,4' ,5-TRIMETOXI FLAVONA
Campo de la Invención La presente invención se refiere al monohidrato- de
7-carboximetiloxi-3'' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona, y a un método de preparación y usos del mismo, más precisamente, al monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4 5-trimetoxi flavona, que es un producto no higroscópico conveniente para la preparación de la dosis medida de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona que tiene actividad de protección de la mucosa en el tracto gastrointestinal incluyendo el colon, y a un método de preparación y usos de la misma.
Antecedentes de la Invención
7-carboximetiloxi-3' , ' , 5-trimetoxi flavona representada por la fórmula 2 se ha conocido por tener actividad de protección de la mucosa en el tracto gastrointestinal incluyendo el colon (WO 98/04541, Patente Coreana No. 96-30494). Esta flavona mostró efectos terapéuticos sobre enfermedades gastrointestinales tales como gastritis o úlcera gástrica, y enfermedades intestinales inflamatorias tales como colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn. REF. 169144 2 Fórmula 2
Los presentes inventores descubrieron que 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona representada por la fórmula 2 anterior es higroscópica. Cada dosis de una medicina debe incluir una cantidad especificada de un compuesto activo. Sin embargo, en caso de que el compuesto activo sea higroscópico, principalmente tiende a absorber la humedad de la atmósfera, provocando que no sea fácil que la dosis medida corresponda a la cantidad especificada del compuesto activo consistentemente. Y también un material higroscópico da lugar a la dificultad en la condición de manejo y almacenamiento. Es decir, la característica como material higroscópico es una desventaja grande para la producción como una medicina. Así, los presentes inventores han intentado difícilmente encontrar una forma estable del ingrediente activo sin higroscopicidad. Un método sintético para 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona fue descrito en la publicación WO 98/04541 (Patente Coreana No. 96-30494), según lo mostrado en 3 el esquema de reacción 1 que consiste en la síntesis total en 9 etapas de 2 , 4 , 6-trihidroxi acetofenona.
Esquema de reacción 1
a Este método sintético es útil para la producción de los derivados de varios sustituyentes diferentes. Pero 2,4, 6-trihidroxi acetofenona usada como material de inicio es tan costoso que no es conveniente económicamente para la producción industrial, además en vista de la reacción larga de 9 etapas y la producción baja, lo hace un material aún más inconveniente. Para eliminar el grupo bencilo usado para un grupo de protección de hidroxilo, el gas de hidrógeno bajo presión en presencia del catalizador de paladio (Pd/C) fue utilizado dos veces en el esquema de reacción 1." Para esta reacción de la hidrogenación, un dispositivo especial para el manejo del gas sometido a presión es necesario y el catalizador de paladio es también muy costoso, haciendo los procesos complicados y poco económicos. El uso industrial del gas de hidrógeno y del catalizador también es peligroso. Otro método de preparación para 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona fue descrito en la Patente Coreana No. 99-41205, según lo mostrado en el esquema de reacción 2.
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En los procesos anteriores, un compuesto de fórmula 3 fue hecho reaccionar con el reactivo de metilación bajo una condición básica. , La conversión de grupos hidroxilo en carbono-3' y carbono-5 de fórmula 3 en los grupos metoxi seguidos por el tratamiento con ácido, proporcionó un compuesto de fórmula 3a. La mezcla de 3' , 5, 7-trihidroxi-4' -metoxi flavona-7-rutinosido de fórmula 3 en dimetilformamida, carbonato de potasio e yodometano, fue agitada en un recipiente cerrado a 60 DC por 48 horas, conduciendo a la conversión de grupos hidroxilo .del carbono-3' y carbono-5 de fórmula 3 en grupos metoxi. Después de tratar el compuesto resultante con ácido, resultó el compuesto de fórmula 3a. Luego, el grupo hidroxilo de carbono-7 del compuesto de fórmula 3a fue convertido en el grupo alquiloxicarbonilmetiloxi para dar un compuesto de fórmula 3b. La desprotección del grupo carboxilo proporcionó un compuesto de fórmula 2. La metilación mencionada anteriormente necesita un dispositivo especial y es peligroso porque la reacción se 6 debe realizar en un recipiente cerrado que causa una gran presión. También la producción en masa de un compuesto llega a ser ineficiente. Para dar el compuesto de fórmula 3b a partir del compuesto de fórmula 3a, fue inevitable la purificación con cromatografía de columna. Por lo tanto, el método de preparación anterior invita al riesgo y alto costo. Así, los presentes inventores descubrieron que el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona es un compuesto no higroscópico que es más conveniente para la preparación de la dosis medida que el anhídrido de 7-carboximetiloxi -3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona, y establece un método sintético de la misma que es más económico, conveniente y adecuado para la producción en masa así como también evita el procedimiento de purificación costoso de la cromatografía de columna.
Breve Descripción de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trímetoxi flavona, un compuesto no higroscópico que se caracteriza como estable químicamente bajo humedad interior ordinaria o severa, un método de preparación y usos de la misma.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una gráfica que muestra el resultado 7 del análisis termogravimétrico del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ', 4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo 1 de la presente invención. La figura 2 es una gráfica que muestra el resultado del análisis termogravimétrico del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona preparado usando solución acuosa de etanol en el ejemplo 2 de la presente invención . La figura 3 es una gráfica que muestra el resultado del análisis termogravimétrico del monohidrato de 7-carfooximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona preparado usando la solución acuosa de acetona en el ejemplo 2 de la presente invención . La figura 4 es una gráfica que muestra el resultado del análisis termogravimétrico del solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3 ' ,4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo 3 de la presente invención. La figura 5 es una gráfica que muestra el resultado del análisis termogravimétrico del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3 ' ,4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo comparativo de la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' ,4' , 5-trimetoxi flavona representado por 8 fórmula 1 siguiente
Fórmula 1
La presente invención también proporciona solvato de 7-carboximetiloxi~3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona representado por la siguiente fórmula la.
Fórmula la
• solvente
Monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona, representado por la fórmula 1 de acuerdo a la presente invención es un monohidrato del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3'' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona, representado por la fórmula 2 y tiene efectos farmacéuticos similares al primero. Particularmente, se describe en la publicación WO 98/04541 (Patente Coreana No. 96-30494) que el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona tiene actividad de protección de la mucosa del tracto gastrointestinal incluyendo el colon. Y el compuesto de fórmula 1 de la presente invención también ha demostrado tener actividad de protección de la mucosa del tracto gastrointestinal incluyendo el colon. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención mostró un efecto anti-colítico cuando fue administrado oral o rectalmente a un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino inducido por el ácido trinitrobenceno sulfónico. Y también el compuesto de la presente invención mostró un efecto protector en la membrana mucosa gástrica dañada. El compuesto de la fórmula 1 anterior de acuerdo a la presente invención no mostró ningún contraste de higroscopicidad para el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona. Según lo explicado en el ejemplo experimental 1, cuando el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona y su anhídrido correspondiente fue puesto bajo las mismas condiciones (humedad relativa de 25°C, 75%), el peso del anhídrido fue aumentado en 4.6%, indicando que >el anhídrido absorbió la humedad para convertirse en monohidrato. También fue observado que un solvato, en particular solvato de etanol, fue convertido en monohidrato bajo las mismas condiciones de 25 °C, 75% de humedad relativa.
10 Sin embargo, el monohidrato de la presente invención no mostró ningún cambio de peso, indicando que el monohidrato de la presente invención es una sustancia muy estable que no tiene higroscopicidad. Por lo tanto, el compuesto monohidrato de la presente invención permite que la dosis medida mantenga una cantidad especificada de un compuesto activo consistentemente, lo cual es una gran ventaja para la producción formulada de una medicina que contiene 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona como ingrediente efectivo. Es otra ventaja del compuesto de la presente invención facilitar el manejo y almacenamiento de una medicina que contiene la misma. Lá presente invención también proporciona un método sintético de 7-carboximetiloxi-3' , 4 5-trimetoxi flavona de la fórmula 2 anterior que usa 3' , 5 , 7-trihidroxi-4' -metoxi flavona-7-rutinosido de la fórmula 3 siguiente como material de inicio según lo mostrado en el esquema de reacción 3.
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donde, R' es un grupo protector carboxil seleccionado del grupo que consiste de etilo, metilo, t-butilo, bencilo, tricloroetilo y sililo) . La presente invención también proporciona un método de preparación de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , £' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 1, que se caracteriza por el proceso de agitar el compuesto de fórmula 2 obtenido de la etapa 4 del esquema de reacción 3 en un medio que contiene agua según lo mostrado en el esquema de reacción 4.
squema de reacción
12 La presente invención también proporciona un método de preparación de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5- trimetoxi flavona de fórmula 1, en la cual el compuesto de fórmula 2 obtenido de la etapa 4 del esquema de reacción 3 anterior apenas fue puesto bajo atmósfera humedecida según lo mostrado en el esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5
La presente invención también proporciona un método de preparación del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3'' , ' , 5- trimetoxi flavona de fórmula 1, que incluye la etapa de agitar el compuesto de fórmula 2 obtenido de la etapa 4 del esquema de reacción 3 anterior en alcohol anhidro para dar solvato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de la fórmula la y dejar este solvato de fórmula la bajo atmósfera humedecida según lo mostrado en el esquema de reacción 6.
13 Esquema de reacción 6
dejado bajo humedad
De manera más precisa, un método de preparación de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona de acuerdo de la presente invención, representado por la fórmula 1, consiste de las siguientes etapas: 1) el grupo hidroxilo de carbono-3' de 3' , 5, 7~trihidroxi-4' -metoxi flavona-7-rutinosido de fórmula 3 se convierte en' el grupo metoxi, y es seguido por el tratamiento con ácido; 2) el compuesto resultante se hace reaccionar con alfa-haloacetato en donde se protege el grupo carboxilo; 3) el grupo hidroxilo de carbono-5 de 7-alquiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3' , 4 ' -dimetoxi flavona de fórmula 5 , se convierte en el grupo metoxi; 4) el grupo protector del grupo carboxilo es desprotegido para dar T-carboximetiloxi-S' , 4 5-trimetoxi 14 flavona; y 5) el compuesto resultante se pone en contacto con un medio que contiene agua o sólo se deja bajo atmósfera humedecida. Otro método de preparación del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención, répresentado por fórmula 1, consiste de las etapas de hacer reaccionar 7-carboximetiloxi-3 ', ', 5-trimetoxi flavona con alcohol anhidro para dar el solvato de 7-carboximetiloxi-3 ' ,4' , 5-trimetoxi flavona, y ubicar el producto bajo atmósfera humedecida. Particularmente, el método de preparación de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ', 4 ', 5-trimetoxi flavona de la presente invención, representado por fórmula 1, consiste de las etapas: (1) El compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con el reactivo de metilación en presencia de la base para convertir el grupo hidroxilo de carbono-3' en el grupo metoxi, y es seguido por el tratamiento con ácido para preparar un compuesto de fórmula 4 (etapa 1) ; (2) El compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar en presencia de la base con alfa-haloacetato en donde se protege el grupo carboxilo para dar un compuesto de fórmula 5 (etapa 2) ; (3) El compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar con el reactivo de metilación para convertir el grupo 15 hidroxilo de caxbono-5 en el grupo metoxi, dando por resultado un compuesto de fórmula 6 (etapa 3) ; (4) Se realiza la desprotección del compuesto de fórmula 6, dando por resultado 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 2 (etapa 4) ; y (5) El compuesto de fórmula 2 se agita en un medio que contiene agua o es puesto bajo humedad para preparar monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 1 (etapa 5) . En la etapa 5, el compuesto de fórmula 2 se puede hacer reaccionar con alcohol anhidro en lugar de agitar en un medio que contiene agua para dar solvato de 7-carboximetiloxi-3'' , 4' , 5-trimetoxi flavona, que luego es puesto bajo atmósfera humedecida.
Etapa 1 En la etapa 1, 3' , 5, 7-trihidroxi-4 ' -metoxi flavona-7-rutinosido de fórmula 3 se hace reaccionar con el reactivo de metilación en un solvente en presencia de la base, dando por resultado la conversión del grupo hidroxilo de carbono-3' en el grupo metoxi, conduciendo a la preparación de 5,7-dihidroxi-3' , 4' -dimetoxi flavona-7-rutinosido . En este momento, un solvente de reacción tiene que ser un solvente aprótico que no puede disociar el protón polar seleccionado de un grupo que consiste de 16 dimetilformamida, dimetilsulfóxido y acetona. La base se selecciona de un grupo que consiste de carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio. El reactivo de metilación se puede seleccionar de un grupo que consiste en yoduro de metilo (CH3I) y dimetil sulfato ((CH3)2SC>4) . La temperatura de reacción es 0°C ~ 150°C, y más preferiblemente de 0°C ~ 90°C. El producto obtenido de la metilación anterior se puede utilizar tal como está sin purificación adicional por ejemplo cristalización o cromatografía de gel de sílice. De acuerdo al método de preparación de la presente invención, el grupo hidroxilo más reactivo de carbono-3' que el del carbono-5 de fórmula 2 fue convertido en el grupo metoxi. El método antiguo para preparar el compuesto de fórmula 1 requiere un equipo especial para el manejo de la presión causada por la metilación (Rendimiento: 76%) que se realiza en recipiente cerrado durante mucho tiempo para convertir el grupo hidroxilo en el grupo metoxi. Pero, el método de preparación de la presente invención permite la metilación bajo presión atmosférica en alto rendimiento (82%) . En segundo lugar, el compuesto crudo obtenido arriba se trata con ácido en un solvente para dar 5,7-dihidroxi-3 ' , 4' -dimetoxi flavona de fórmula 4. En este momento, un solvente de reacción se puede 17 seleccionar de un grupo que consiste en dimetilformamida, tetrahidrofurano, solución alcohólica acuosa o agua. El ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico se pueden utilizar para el tratamiento con ácido. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0°C ~ 100°C.
Etapa 2 En la etapa 2, 5, 7-dihidroxi-3' , 4' -dimetoxi flavona de fórmula 4 se hace reaccionar con alfa-haloacetato en la cual se protege el grupo carboxilo en un solvente en presencia de la base, para preparar 7 alquiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3' , 4' -dimetoxi flavona de fórmula 5. En este momento, un solvente de reacción es un solvente aprótico que no puede disociar el protón polar tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetona. La base se selecciona de un grupo que consiste de base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio; sal de metal alcohólica tal como metóxido de sodio y etóxido de sodio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio; e hidruro de metal alcalinotérreo tal como hidruro de calcio, y se prefiere que sea uno de carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio. Como alfa-haloacetato que tiene un grupo protector carboxilo (R'- 18 OCOCH2X, en donde R' es grupo etilo, metilo, t-butilo, bencilo, tricloroetilo o sililo, y X es cloro, bromo o yodo) , se utiliza preferiblemente etil bromoacetato, metil bromoacetato o t-butil bromoacetato.
Etapa 3 En la etapa 3, el compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar con el reactivo de metilación para convertir el grupo hidroxilo de carbono-5 en el grupo metoxilo para dar 7-alquiloxicarbonilmetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 6. Esta metilación es realizada por el mismo procedimiento según lo descrito en la etapa 1. El compuesto obtenido de la metilación se puede utilizar para la reacción siguiente mientras que está .sin un proceso de purificación tal como recristalización o cromatografía de columna de gel de sílice.
Etapa 4 En la etapa 4, el compuesto de fórmula 6 es desprotegido para dar 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 2. El procedimiento de desprotección de la condición de reacción es diferente dependiendo de las características de R' que es un grupo protector para el grupo carboxilo del 19 compuesto de fórmula 6. Por ejemplo, en casos que un grupo protector sea etilo o metilo, el compuesto se trata con ácido o solución acuosa álcali, y en casos que un grupo protector sea grupo bencilo, el compuesto se trata con atmósfera de hidrógeno en presencia del catalizador de paladio. Cuando el grupo protector es grupo t-butilo, bencilo o sililo, el compuesto se trata con ácido, y cuando el grupo protector es tricloroetilo, el compuesto se trata con zinc en presencia de ácido .
Etapa 5 En la etapa 5, el compuesto de fórmula 2 se agita en un medio que contiene agua o se deja bajo humedad para dar monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 1. También, el compuesto de fórmula 2 se hace reaccionar con alcohol anhidro para preparar solvato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona, que entonces se pone bajo atmósfera humedecida para dar monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 1. Se utiliza etanol o acetona como un medio que contiene agua. Los cristales obtenidos en la etapa 4 .se agitan en un medio acuoso, dando por resultado monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona. Como alcohol anhidro se prefiere etanol. También 20 es posible dejar el anhídrido o solvato bajo atmósfera humedecida para dar el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona . El método de preparación para el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención reduce las etapas largas de la síntesis total usando 3' , 5-7-trihidroxi-4' -metoxi flavona-7-rutinosido de fórmula 3, que es fácilmente obtenible de la naturaleza, como una estructura básica para el compuesto objetivo. El método de preparación de acuerdo a la presente invención, distinto del método descrito en la Patente Coreana No. 99-41205, la metilación del compuesto de fórmula 3 se realiza bajo presión normal y sin un procedimiento de purificación especial tal como recristalización o cromatografía. Así, el método de preparación de acuerdo a la presente invención no necesita un equipo especial para controlar la presión y facilita la producción en masa bajo condición moderada, de tal modo que es de valor para uso general.' La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona representado por la fórmula 1 como ingrediente efectivo. Puesto que una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como un ingrediente efectivo muestra el efecto protector de la membrana mucosa y efecto anti- 21 eolítico, puede ser utilizado efectivamente para la protección del tracto gastrointestinal incluyendo el colon y también el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. En particular, puede utilizarse como agente protector y preventivo para la gastritis, úlcera gástrica, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. El monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención se puede administrar a través de varias rutas para la dosificación efectiva. La composición de la presente invención incluye además portadores farmacéuticamente aceptables. Más precisamente, cualquier portador farmacéuticamente aceptable para la formulación reportada tal como una solución esterilizada, tableta, gránulo, cápsula, suspensión, jarabe, supositorio y enema se pueden utilizar para la composición. En portadores generales, puede incluir diluyentes tales como almidón, leche, azúcar, arcilla específica, gelatina, ácido esteárico, talco, aceite vegetal, goma, glicoles u otros diluyentes reportados. Y agentes saborizantes , aditivos de la coloración y otros componentes pueden también incluirse. La composición que contiene monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona como ingrediente efectivo se puede administrar por las formulaciones de forma de dosificación oral, inyección, supositorio y enema, pero no siempre limitándose a las mismas. Particularmente, la composición se 22 puede preparar para la administración oral o intravenosa mezclándose con cargas generalmente usadas, suplementos, aglutinantes, agentes humectantes, agentes de desintegración, diluyentes tal como un tensioactivo o excipiente . Las formulaciones sólidas para la administración oral son tabletas, pildora, . polvos finos y cápsulas. Estas formulaciones sólidas son preparadas mezclando uno o más excipientes convenientes tales como almidón, carbonato de calcio, sucrosa o lactosa, gelatina, etc. A excepción de los excipientes simples, pueden utilizarse lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, talco,- etc. Las formulaciones líquidas para la administración oral son suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes, y las formulaciones anteriormente mencionadas pueden contener varios excipientes tales como agentes humectantes, dulcificantes, compuestos aromáticos y conservadores además de diluyentes simples generalmente usados tales como agua y parafina líquida. Las formulaciones para la administración intravenosa son soluciones acuosas esterilizadas, excipientes insolubles en agua, suspensiones, emulsiones, supositorios o enema. Los excipientes insolubles en agua y suspensiones pueden contener, además del compuesto o compuestos activos, propilenglicol , polietilenglicol , aceite vegetal tal como aceite de oliva, éster inyectable tal como etilolato, etc. Los supositorios pueden contener, además del compuesto o 23 compuestos activos, witepsol, macrogol, tween 61, mantequilla de cacao, mantequilla laurina, gelatina de glicerol, etc. La dosificación efectiva de la composición de la presente invención se puede determinar de acuerdo al peso, edad, género, estado de salud, dieta, frecuencia de administración, método de administración, excreción y severidad de una enfermedad. En general, la dosis efectiva del compuesto es preferiblemente de 1 ~ 1000 mg/kg y se administra 1 - 3 veces al dia. La dosificación exacta, método de administración y frecuencia de dosificación se pueden determinar por las características de una forma farmacéutica .
Modo para la Invención La estructura molecular del compuesto de la presente invención es -confirmada por espectroscopia infrarroja, espectroscopia UV, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, análisis termogravimétrico (TGA) , y la comparación entre el valor teórico del análisis elemental de un compuesto y valor experimental de éste. Las modalidades prácticas y actualmente preferidas de la presente invención son ilustrativas de acuerdo a lo mostrado en los ejemplos siguientes. Sin embargo, será apreciado que los expertos en la técnica, en consideración de 24 esta descripción, pueden llevar a cabo modificaciones y mejoras dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Etapa 1 Monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona 1 kg de 3' , 5, 7~trihidroxi-4 ' -metoxi flavona-7-rutinosido y 454 g de carbonato de potasio fueron disueltos en dimetilformamida a 10°C, que fue calentado y agitado a 90 °C por 8 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. A la solución se le agregó 1 kg de yodometano, .seguido por agitación a temperatura ambiente por 12 horas. Al terminar la reacción, 50 L de solución mezclada de acetato de etilo y diclorometano (3:2), fueron agregados a la misma. La solución resultante fue agitada por 30 minutos y después filtrada. 5.2 L de metanol y 5 kg de ácido clorhídrico concentrado fueron agregados al sólido filtrado, seguido por calentamiento a reflujo a 65 °C por 8 horas. La mezcla de reacción fue enfriada por debajo de la temperatura ambiente. El sólido precipitado fue colectado por filtración y lavado con una cantidad pequeña de metanol para dar un compuesto deseado (sólido amarillo, 426 g, rendimiento: 82%). ¾ RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 833 (s, 3H) , 3.862 (s, 3H) , 6.18 (d, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.52 (d, 25 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 10.82 (s, 1H) , 12.88 (s, 1H) IR (KBr) : 1636, 1590 crrf1.
Etapa 2 7-t-butiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3' , 4' -dimetoxi flavona
425 g del compuesto preparado en la etapa anterior 1 fue disuelto en 4 L de dimetilformamida . A la solución se le agregó 243 g de carbonato de potasio y 258 g de t-butil bromoacetato a temperatura ambiente. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Al terminar la reacción, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con agua, salmuera y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La solución mezclada de acetato de etilo y hexano (relación de volumen = G:3) fue agregada al residuo, seguido por agitación. Entonces, el producto fue colectado por filtración para dar un compuesto objetivo (567 g, rendimiento: 98%). ½ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1.45 (s, 9H) , 3.84 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.81 (s, 2H) , 6.34 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.67 (dd, 1H) Etapa 3 7-t-butiloxicarbonilmetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona 330 g del compuesto preparado en la etapa anterior 26 2 fueron disueltos completamente en 6 L de dimetilformamida a 30 °C. A la solución se le agregó 426 g de carbonato de potasio, seguido por agitación durante 3 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, 330 g de yodometano fueron agregados lentamente, y agitados por 17 horas. Al terminar la reacción, se agregó agua y la extracción fue realizada con una cantidad en exceso de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida. 3 L de acetato de etilo fueron agregados al sólido producido, seguidos por agitación a reflujo por 1 hora y enfriados por debajo de la temperatura ambiente. El producto fue colectado por filtración para dar un compuesto objetivo (324 g, rendimiento: 95%) .
½ RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 1.45 (s, 9H) , 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.82 (s, 2H) , 6.51 (d, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.81 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.60 (dd, 1H) .
Etapa 4 7-carboximetiloxi-3 ' , 4' , 5-trimetoxi flavona 266 g del compuesto preparado en la etapa anterior
3 y 172 g de ácido p-tolueno sulfónico fueron agregados a 1 L de la mezcla de cloroformo y tolueno (1:1 v/v) , que fue 27 calentada a reflujo por 3 horas y después enfriada abajo de la temperatura ambiente. El producto fue colectado por filtración, lavado con agua y acetona, y secado. Los cristales secos fueron triturados en 8 L de solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1 v/v) para la agitación adicional a temperatura ambiente por 2 horas. El proceso de lavado fue repetido una más vez. 220 g del compuesto objetivo fueron obtenidos (rendimiento: 95%).
½ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (ddr 1H) , 13.15 (br s, 1H) .
Etapa 5 Monohidrato de 7-carboximetiloxi-3f , 4' , 5-trimetoxi flavona 220 g del compuesto preparado en la etapa anterior 4-1 fueron agregados a 4 L de etanol al 95% y agitados por 4 horas. El producto precipitado fue filtrado para dar un compuesto objetivo (225 g, rendimiento: 98%).
¾ RMN (DMS0-d5, 400 MHz): d 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 13.15 (br s,
1H) 28 Análisis elemental: Valor teórico C: 59.41%, H: 4.99%; Valor experimental C: 59.46%, H: 4.85% Análisis termogravimétrico (TGA) (ver figura 1)
Ejemplo 2 onohidrato de 7-carboximetiloxi-3' ,4' , 5-trimetoxi flavona
Etapa 1 5, 7-dihidroxi-3' , ' -dimetoxi flavona El compuesto objetivo fue preparado por el mismo procedimiento de acuerdo a lo descrito en la etapa anterior 1 del ejemplo 1.
Etapa 2 7-etiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3 , 4' -dimetoxi flavona 325 g del compuesto preparado en la etapa anterior 1 fue disuelto en 3.3 L de dimetilformamida . A la solución se le agregó 171 g de carbonato de potasio y 137.2 mi de bromoacetato de etilo a temperatura ambiente, que fue agitada por 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción fue agregada a la solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1 v/v) . El sólido resultante fue colectado por filtración y después puesto en 8.25 L de diclorometano, y calentado a reflujo por 30 minutos. La solución fue enfriada por debajo de la temperatura ambiente, filtrada sobre una 29 almohadilla de celite, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue triturado en una solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1 v/v) . El producto fue filtrado y secado para dar un compuesto objetivo (401 g, rendimiento: 97%) .
XH MN (DMS0-d6, 400 MHz): d 1.22 (t, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 6.39 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) .
Etapa 3 7-etiloxicarbonilmetiloxi-3 , 4' , 5-trimetoxi flavona 210 g del compuesto preparado en la etapa anterior 2 y 575 g de carbonato de potasio fueron agregados a 6 L de acetona, seguidos por agitación a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla se le agregó lentamente 54.1 mi de dimetilsulfato, y calentada a reflujo a 56°C por 17 horas. Al terminar la reacción, la solución fue enfriada por abajo de la temperatura ambiente, a la cual se le agregó diclorometano, seguida por la filtración sobre almohadilla de celite. El filtrado fue lavado sucesivamente con agua, salmuera, y secado sobre sulfato de sodio anhidro, y concentrado bajo presión reducida. El sólido resultante fue puesto en 4 L de acetato de etilo, y agitado <a reflujo por 2 horas. La solución fue enfriada por abajo de la temperatura 30 ambiente, filtrada y secada. 2 L de acetona fueron agregados al sólido producido, que fue agitado a reflujo a 56°C por 2 horas. La solución fue enfriada por abajo de la temperatura ambiente, filtrada y secada. Los procesos mencionados fueron repetidos nuevamente para dar un compuesto objetivo (220 g, rendimiento: 96%) .
½ RM (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.32 (t, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 6.47 (d, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.47 (dd, 1H) .
Etapa 4 7-carbonilmetiloxi-3/' , 4' , 5-trimetoxi flavona 165 g del compuesto preparado en la etapa anterior
3 fueron disueltos en 800 mi de tetrahidrofurano . A la solución de reacción le fue agregado 800 mi de solución de hidróxido de sodio 1 N, y calentada a reflujo por 2 horas. La solución de reacción fue enfriada por abajo de la temperatura ambiente, y luego fue agregado acetato de etilo a la solución de reacción y la capa orgánica fue eliminada. La capa de agua obtenida fue lavada con acetato de etilo, y acidificada con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a 0 ~ 5°C. Los cristales producidos fueron filtrados y secados, seguidos por el lavado con agua y acetona. Los cristales 31 lavados fueron secados nuevamente y agregados a 8 L de una solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1 v/v) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Los procesos de lavado fueron repetidos de nuevo y secados para dar un compuesto objetivo (152 g, rendimiento 99%) .
¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3?) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 13.15 (br s, 1H) .
Etapa 5 (Método ?) onohidrato de 7-car oximetiloxi-3, , 4' , 5-trimetoxi flavona 2.5 L de etanol al 95% fueron agregados a 134 g de cristales obtenidos en la etapa anterior 4-1, y agitados por 4 horas. Después de filtrar, los cristales fueron secados a 60 °C por 5 horas para dar un compuesto objetivo (142.6 g, rendimiento: 99%) .
¾ RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 13.15 (br s,
1H) Análisis elemental: Valor teórico C: 59.41%, H: 4.99%;
32 • Valor experimental C: 59.17%, H: 5.10% Análisis termogravimétrico (TGA) (véase fig. 2) .
Etapa 5 (Método B) Monohidrato de 7-carbonilmetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona 400 mi de una solución mezclada de acetona y agua fueron agregados a 14 g de cristales obtenidos en la etapa anterior 4-1, y agitados por 4 horas. El sólido fue colectado por filtración, y secado a 60 °C por 5 horas para dar un compuesto objetivo (14.5 g, rendimiento: 99%). XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz): d 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 13.15 (br s, 1H) Análisis elemental: Valor teórico C: 59.41%, H: 4.99%; Valor experimental C: 59.22%, H: 5.16% Análisis termogravimétrico (TGA) (véase fig. 3) .
Ejemplo 3 Solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' ,4' , 5-trimetoxi flavona Solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona fue preparado usando etanol anhidro, en lugar del etanol al 95%, y secado a. 60°C por 3 horas bajo 33 presión reducida. Otros procesos fueron iguales según lo descrito en el ejemplo anterior 1 o ejemplo 2 (etapa 4-2) .
XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1.04 (t, 3H) , 3.42 (q, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 13.15 (br s, 1H) .
Análisis elemental: Valor teórico C: 61.11%, H: 5.59%; Valor experimental C: 61.25%, H: 5.32%
Análisis termogravimétrico (TGA) (véase fig. 4) .
Ejemplo comparativo Anhídrido de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona El solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' , ' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo anterior 3 fue secado bajo presión reducida a 80 °C por 5 horas para dar anhídrido de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 5-trimetoxi flavona. O, el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3/' , 4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo anterior 1 o ejemplo 2, fue secado bajo presión reducida a 100°C por 3 horas para dar anhídrido de 7-carboximetiloxi-3' , ' , 5-trimetoxi flavona.
34 XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : d 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 13.15 (br s, 1H) . Análisis elemental: Valor teórico C: 62.18%, H: 4.70%; Valor experimental C: 62.15%, H: 4.73% Análisis termogravimétrico (TGA) (véase fig. 5).
Ejemplo experimental 1 Investigación de los cambios de peso del monohidrato, solvato etanólico y anh drido de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona .
1. Prueba de higroscopicidad del monohidrato y anhidrido de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona. El monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo 1 o ejemplo 2 anteriores fue medido exactamente usando una botella de peso (6 cm de diámetro) . 1 g del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3'' , 4' , 5-trimetoxi flavona fue preparado como una muestra. La muestra fue puesta en un recipiente en el cual la temperatura fue establecida a 25°C y se mantuvo la humedad relativa al 75%. Los cambios de peso de la muestra fueron medidos después de 2 , 4, y 6 horas y en el primer dia, 35 en el 3er día, y en el 6t0 día. La cantidad de cambio ¦ de peso fue calculada como el porcentaje para el peso inicial de la muestra y los resultados se muestran en la tabla 1. Los cambios de peso del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3' , 4f , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo comparativo también fueron medidos por el mismo método de acuerdo a lo mencionado arriba, y los resultados s"e muestran en la tabla 1. Tabla 1 Cambios de peso de acuerdo al lapso de tiempo (%)
*Anhídrido : anhídrido de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona . *Monohidrato : monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , ' , 5-trimetoxi flavona.
De acuerdo a lo mostrado en la tabla 1, el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3 4 ', 5-trimetoxi flavona ganó peso conforme el tiempo pasó, indicando que absorbió humedad. Después de 2 horas, el peso de éste aumentó 3.4%, y a partir de la ta hora, fue observado un aumento de peso promedio de 36 4.6%. Los resultados se pueden explicar por la higroscopicidad de la forma anhidra al monohidrato, y el grado del cambio de peso de 4.6% corresponde al cambio de masa exacto del anhidro al monohidrato. Sin embargo,- el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' T 4' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención no mostró ningún cambio de peso bajo la misma condición.
2. Prueba de conversión del solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' ,4' , 5-trimetoxi flavona en monohidrato. El monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo 1 o ejemplo 2 anteriores, fue medido usando una botella de peso (6 cm de diámetro). 1 g de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4f , 5-trimetoxi flavona fue preparado como una muestra. La muestra fue mantenida en un receptáculo en el cual la temperatura fue establecida a 25 °C y 75% de humedad relativa. En el 1er, 2d0, 3er y 6to día, el peso de las muestras fue medido. El grado del cambio de peso fue calculado como un porcentaje para el peso inicial y los resultados se muestran en la tabla 2. Los cambios de peso del solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona preparado en el ejemplo anterior 3, también fueron investigados por el mismo método de acuerdo a lo mencionado arriba, y los resultados se muestran en la tabla 2.
37 Tabla 2 Los cambios de peso de acuerdo al lapso de tiempo (%'
* Solvato etanólico: solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona. * Monohidrato: monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4r , 5-trimetoxi flavona. De acuerdo a lo mostrado en la Tabla 2, el solvato etanólico de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona llegó a ser más ligero con el paso del tiempo, indicando que perdió peso durante la conversión del solvato etanólico en monohidrato. En particular, después de un dia de observación hubo una disminución del peso promedio de 4.1%, y después de dos días de observación había una disminución de peso promedio del 6.5% y constante posteriormente. Este cambio de peso corresponde exactamente a la pérdida de peso del etanolato a monohidrato. Sin embargo, el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención no mostró ningún cambio de peso bajo las mismas condiciones . Por lo tanto, fue confirmado que el monohidrato de 38 la presente invención tiene ventajas en el manejo y almacenamiento porque no absorbe la humedad del aire incluso durante la exposición a largo plazo' a la humedad. Asi, cuando se utiliza para la producción de la formulación de una medicina, hace que la medicina incluya una cantidad específica de un compuesto activo consistentemente.
Ejemplo Experimental 2 Efecto en el modelo dañado mucosal gástrico inducido por el HC1 etanólico . Para confirmar el efecto protector excelente sobre el tracto gastrointestinal incluyendo el colon del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención, un modelo dañado mucosal gástrico inducido por el HC1 que contiene etanol y un modelo de colitis inflamatoria inducido por el ácido trinitrobenceno sulfónico fue utilizado para los experimentos siguientes. Las ratas macho SD (250 ~ 350g) fueron ayunadas por 24 horas. El compuesto de la presente invención fue administrado oralmente en suspensión de 5% HPMC, y después de 1 hora, 1.5 mi de 150 rom de etanol HCl-80% fueron administrados oralmente. Después de 1 hora, las ratas fueron sacrificadas y los estómagos fueron extraídos para medir el índice de la úlcera. El índice de la úlcera fue mostrado por el área (mm2) de la lesión de hemorragia (Mizui, T, et al., 39 Jpn. J. Pharmacol. 1983, 33:939). La Rebamipida [ácido 2- (4-clorobenzoilamino) -3- (2- (1H) -quinolinona-4-il) propanónico] (nombre comercial:
Mucosta) fue utilizada como medicina de control. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3 Efectos sobre el daño mucosal gástrico inducido por el HC1 etanólico en ratas.
De acuerdo a lo mostrado en la tabla 3, el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3'' , 4' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención tiene un efecto protector en el daño de la mucosa gástrica por lo menos 100 veces tanto como la Rebamipida la cual se conoce como el agente protector de la membrana mucosa gástrica.
Ejemplo experimental 3 Experimento en el modelo de enfermedades intestinales inflamatorias inducidas con TNBS Fue utilizado el método modificado de Shibata et 40 al. (Dig. Endose. 1993, 5:13). Ratas macho SD de 7 semanas de edad (CRJ) fueron ayunadas por un día, y las ratas fueron puestas bajo anestesia y una cánula (3 mm de diámetro) fue insertada en el ano a profundidad de 8 cm. 25 mg/ml de TNBS (ácido trinitrobenceno sulfónico) disuelto en 50% de solución de etanol, fue inyectado a cada rata y las ratas fueron colocadas en el rasgo de la cola hasta por 1 minuto. La solución que fluyó hacia afuera fue eliminada y las ratas fueron lavadas una vez con 1.5 mi de solución salina. Después de inducir la colitis, el compuesto de la presente invención fue administrado oral o rectalmente a partir del día siguiente de inducir al 6t0 día. Para la medicina de control, la sulfasalazina (ácido 5-amino salicílico) fue utilizada para la administración oral y la prednisolona fue utilizada para la administración rectal.. Y para el grupo de control, 5% de HPMC fue administrado. En el 7mo día del experimento, cada grupo de ratas fue puesto bajo anestesia de éter para la autopsia. El colon fue extraído. Después de inyectar la solución de formalina al 1% en la cavidad del colon extraído para hincharlo, ambos extremos de éste fueron unidos entre sí, que después fueron puestos en solución de formalina al 1% durante 2 horas. Todo el colon que fue puesto se cortó en la dirección más larga y lavado para retirar tejidos gordos que rodeaban y fisuras conectivas. El intestino ciego fue quitado y el peso del colon y del recto 41 fue medido. El área de lesión de la úlcera y la región inflamatoria fueron medidas para marcar el grado de acuerdo al criterio. Entonces fueron puestas en solución neutral de formalina al 10%, y el examen del tejido del sitio de lesión fue realizado por un método general para marcar el grado de acuerdo al criterio.
Síntomas clínicos: Diariamente, los síntomas clínicos y supervivencia de los animales fueron observados. El peso de los animales fue medido en el día de inicio, 3er día y 80 día del experimento .
Observación a simple vista: El número y el ancho del área de úlcera y lesión formada en el intestino grueso fueron medidos y registrados. Usando el método de allace modificado (Can. J. Physiol. Pharmacol . , 1988, 66: 422), la lesión examinada a simple vista fue anotada y el valor promedio de cada grupo fue comparado. El estándar de los grados de lesión como criterio del daño del colon por el método de Wallace (1998) es como se indica a continuación.
(0: normal, sin daño, 1: congestión sin úlcera, 2: congestión y engrosamiento de la pared intestinal sin úlcera, 3: una lesión de úlcera sin engrosamiento de la pared intestinal, 4: más de dos lesiones ulcerosas/inflamatorias, 42 5: más de dos lesiones ulcerosas/inflamatorias o la longitud de la lesión ulcerosa/inflamatoria es más de 1 cm, 6-10: cuando la longitud de la lesión es más de 2 cm, un punto aumenta cada vez 1 cm de la longitud ulcerosa/inflamatoria aumentada, por ejemplo: cuando la longitud de úlcera es 3 cm, el punto es 7) .
Examen patológico del tejido: El colon fue cortado en intervalo de 3 cm del recto al intestino ciego, incluyendo el sitio de lesión examinado a simple vista, para hacer por lo menos 4 especímenes por individuo.
El examen patológico del tejido en los especímenes fue realizado y los resultados fueron valorados por el método modificado de Moyama (Ann. Clin. Lab. Sci., 1990, 20: 420). Y el grado más alto fue considerado como el grado de un individuo. Cuando la lesión no se puede examinar a simple vista, el otro espécimen que tiene la lesión fue cortado, en intervalos de 3 cm, de otro individuo. Los resultados se muestran en la tabla 4 y tabla 5.
Tabla 4 Efectos de los compuestos cuando son administrados oralmente en un modelo de colitis inducida por TNBS 43 Tabla 5 Efectos de los compuestos cuando se administró rectalmente en el modelo de colitis inducida por TNBS.
Como se muestra en la tabla 4 y tabla 5, el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención muestra el efecto inhibidor sobre el modelo de colitis inflamatorio inducido por TNBS mediante la administración oral y rectal. Y también, el compuesto de la presente invención fue confirmado por tener el mejor efecto con una dosis pequeña donde la sulfasalazina o prednisolona convencional se utilizan ampliamente.
44 Ejemplo 1 de fabricación Supositorio 20 gm de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , ' , 5-trimetoxi flavona fueron agregados a 1280 mg de Suppocire AP (Gatterfosse ??.) disueltos por precalentamiento a 50°C, y después la solución fue agitada a 5°C durante 20 minutos. La solución fue enfriada abajo de 36 DC y se vertió en un recipiente plástico para supositorio, seguido por enfriamiento adicional a -5 ~ 0°C, dando por resultado la preparación del supositorio.
Ejemplo 2 de fabricación Enema 70 mg de arginina fueron disueltos en 299.7 g de solución salina. A la solución se agregaron 200 mg de monohidrato de 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona seguido por agitación durante bastante tiempo, dando por resultado la preparación del enema.
Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona monohidrato 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona que tiene una actividad para proteger el tracto gastrointestinal incluyendo el colon. Con las características de no higroscopicidad, el compuesto de la presente invención tiene ventajas en el 45 manejo y almacenamiento bajo humedad normal. Asi para, la producción de una medicina, nos permite controlar la consistencia de la cantidad especificada del ingrediente activo en cada dosis. El método de preparación para el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de la presente invención reduce las etapas largas de la síntesis total usando 3' , 5, 7~trihidroxi-4 ' -metoxiflavona-7-rutinosido, que es fácilmente . obtenible de la naturaleza, como una estructura básica del compuesto objetivo. La presente invención también permite la preparación de un compuesto bajo condiciones moderadas de presión atmosférica para la metilación, y facilita la producción en masa industrial de un compuesto objetivo sin un proceso de purificación especial tal como la recristalización o cromatografía de columna.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona representado por la fórmula 1, caracterizado porque tiene actividad "protectora de la mucosa del tracto gastrointestinal incluyendo el colon. Fórmula 1
2. Solvato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona, caracterizado porque es representado por la fórmula la. Fórmula la solvente 47
3. Solvato de 7-carboximetiloxi-3 ' , ' , 5-trimetoxi flavona de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente es etanol anhidro.
4. Método de preparación de 7-carboximetiloxi-3 ', 4 ', 5-trimetoxi flavona representado en el esquema de reacción 3, caracterizado porque comprende las siguientes etapas : (1) un compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con el agente de metilación en presencia de la base para convertir al grupo hidroxilo de carbono-3' en el grupo metoxi , seguido por tratamiento con ácido para preparar un compuesto de fórmula 4 (etapa 1) ; (2) el compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar en presencia de la base con alfa-haloacetato en la cual el grupo carboxilo se protege para dar un compuesto de fórmula 5 (etapa 2) ; (3) el compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar con un reactivo de metilación para convertir el grupo hidroxilo de carbono-5 en el grupo metoxilo, dando por resultado un compuesto de fórmula 6 (etapa 3) ; y (4) la desprotección del compuesto de fórmula 6 se realiza, dando por resultado la 7-carboximetiloxi-3 ' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona de fórmula 2 (etapa 4) . 48 quema de reacción (en donde, R' es un grupo protector seleccionado de un grupo que consiste de etilo, metilo, t-butilo, bencilo, tricloroetilo y sililo) .
5. Método de preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente de reacción usado en la etapa 1 se selecciona de un grupo que consiste de dimetilformamida, dimetilsulfóxido y acetona, la base se selecciona de un grupo que consiste de carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio, el agente de metilación se selecciona de un grupo 49 que consiste de yoduro metílico (C¾I) y sulfato de dimetilo ( (C¾) 2SO4) ,· y el ácido se selecciona de un grupo que consiste de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
6. Método de preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura de reacción es 0°C ~ 150°C.
7. Método de preparación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la temperatura de reacción es 0°C ~ 90°C.
8. Método de preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base usada en la etapa 2 se selecciona de un grupo que consiste de base inorgánica tal como ' carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio; sal de metal alcohólica tal como metóxido de sodio y etóxido de sodio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio; e hidruro de metal alcalinotérreo tal como hidruro de calcio.
9. Método de preparación del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona representado por la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por el proceso de agitar el compuesto de fórmula 2 obtenido de la etapa 4 de la reivindicación 4 en un medio que contiene agua como se muestra abajo en el esquema de reacción . 50 Esquema de reacción 4
10. Método de preparación del monohidrato de 7- carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de conformidad con la reivindicación 1 tal como se indica en la reivindicación 9, caracterizado porque el medio que contiene agua es etanol o acetona.
11. Método de preparación del monohidrato de 7- carboximetiioxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona representado por la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula 2 obtenido de la etapa 4 de la reivindicación 4, fue puesto bajo atmósfera humedecida como se muestra abajo en el esquema de reacción 5. squema de reacción
12. Método de preparación del monohidrato de 7- 51 carboximetiloxi-3' , 4 ' , 5-trimetoxi flavona representado por la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque incluye las etapas de agitar el compuesto de fórmula 2 obtenido de la etapa 4 del esquema de reacción 3 en alcohol anhidro para dar el solvato de 7-carboximetiloxi-3'' , 4' , 5-trimetoxi flavona representado por la fórmula la y dejando el solvato bajo atmósfera humedecida como se muestra abajo en el esquema de reacción 6. squema de reacción dejado ba o humedad
13. Método de preparación del monohidrato de 7-carboximetiloxi-3'' , 4' , 5-trimetoxi flavona de conformidad con la reivindicación 1 tal como se indica en la reivindicación 12, caracterizado porque el alcohol anhidro es etanol 52 anhidro.
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque es para la protección del tracto gastrointestinal incluyendo el colon y tratamiento de enfermedades gastrointestinales, que contiene el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente efectivo.
15. Composición farmacéutica, caracterizada porque es para la protección del tracto gastrointestinal incluyendo el colon y tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como gastritis, úlcera gástrica, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, que contiene el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3' , 4' , 5-trimetoxi flavona de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente efectivo.
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