TWI309644B - - Google Patents

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1309644 A7 B7 五、發明説明（1) ----:---；-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關做爲降低膽固醇劑（Η M G - C ο A還 原酵素阻礙藥）之合成中間體特別有效之喹啉羧醛衍生物 之製造方法，特別有關2 -環丙基- 4 一（ 4 > -氟苯基 )喹琳- 3 -羧醛之製造方法者◊ 先行技術中，做爲喹啉羧醛衍生物之製造方法者如特 開平1 — 2 7 9 8 6 6號公報，歐洲公開專利申請第 3 0 4 0 6 3號公報，美國專利第5 0 1 1 9 3 0號明細 書中被I己載有·於2 -胺基_ 4 — -氟二苯甲酮中使乙基 異丁醯乙酸酯進行反應後做成喹啉羧酸酯衍生物者，再， 一度將此以氫化二異丁鋁進行還原後，做成喹啉甲醇衍生 物後，更以吡啶鏺氯鉻酸鹽進行氧化後，取得目的之喹啉 羧醛衍生物之方法者。惟，此製造方法其步驟次數極多， 不利於做爲工業之製造方法者。 本發明係提供一種藉由有利於工業之簡便方法後，可 製造下式所代表之2 -環丙基一 4— (4 > 一氟苯基）口奎 線 啉一 3 -羧醛之方法者。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔發明開示〕_ 1 理想之本發明係於酸之存在下，使3 一,環丙基—3 _ 氧丙腈與2 -胺基- 4 〃 -氟二苯甲酮進行反應後，取得 本纸张尺度速用中固國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇Χ297公釐) -4- 1309644 A7 ___B7___ 五、發明説明（2) 2—環丙基一4一（4 一氟苯基）喹啉一3-腈之後， 將此進行還原爲其特徵之製造2 -環丙基- 4 一（ 4 / _ 氟苯基）喹啉-3 -羧醛之方法者。此製造方法中，使用 做爲酸之有機磺酸者宜。 本發明亦有使2 -環丙基一 4 一（4 — 一氟苯基）喹 啉一 3 -腈進行還原後，取得2 -環丙基—4 一（4 >一 氟苯基）_啉一 3 -殘酸之方法者。 該2 -環丙基—4 一（4 一氣苯基）1:1奎琳一 3 —腈 爲新物質者，理想者如於酸之存在下，利用反應3 -環两 基一 3 —氧丙腈與2 —胺基一 4 — 一氟二苯甲酮之方法後 可取得者。 本發明2 -環丙基一 4 一（4 > —氟苯基）喹啉 -羧醛之製造方法係依下記之反應經路進行者。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 以下針對，利用上記反應經路之各反應進行說明。 (A )環化反應步驟 本發明之環化反應步驟係於酸之存在下，使式（2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- 1309644 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 所示之2 -胺基一 4 < 一氟二苯甲酮於式（1 )所示之3 -環丙基- 3 -氧丙腈中進行反應後，做成式（3)所承 之喹啉羧醛衍生物〔2-環丙基一4一（4>-氟苯基） 喹啉一 3 -腈〕之步驟者。 該環化反應步驟中做爲理想酸使用之例者如：甲磺酸 、乙磺酸、苯磺酸、對-溴苯磺酸、對-甲苯磺酸、等有 機磺酸類；磷酸、焦磷酸、多磷酸、硫酸、鹽酸等無機酸 類；單氯醋酸、二氯醋酸、三氟醋酸、等鹵化有機羧酸类| 之例者。特別以有機磺酸類爲較佳者。 環化反應步驟中酸之使用量爲1莫耳2 -胺基- 4 * _氟二苯甲酮之〇.1〜5.0莫耳者宜，更佳者爲 ◦.5〜4.0莫耳，特別理想者爲1.0〜3.0莫耳 者。 3 -環丙基- 3 -氧丙腈之使用量爲1莫耳2 -胺基 一 4 > 一氟二苯甲酮之0 · 8〜2 . 〇莫耳者宜，更佳者 爲1.0〜1·5莫耳者。 本發明環化反應步驟係於溶媒之存在或非存在下進行 者。使用溶媒時，針對其溶媒種類只要不阻擾反應者別無 特別限定。做爲可使用之溶媒例者如：戊烷、己烷、庚烷 、2 -甲基丁烷、2 -甲基戊烷、1—甲基己烷、環戊烷 、環己院、環庚院、等脂肪族烴基類；氯化亞甲基、氯仿 、二氯乙烷等鹵化脂肪族烴基類；苯、甲苯、二甲苯、三 甲基苯、等芳香族烴基類；氯苯、二氯苯等鹵化芳香族烴 基類；二異丙醚、四氫呋喃、二氧陸圜等醚類；甲醇、乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1309644 A7 ____ B7_ 五、發明説明（4 ) 醇、異丙醇、2 -丁醇、第三丁醇等醇類；醋酸、丙酸等 有機羧酸類之例者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶媒之使用量爲1質量份2-胺基-4/一氟二苯甲 酮之2〜5 0質量份者宜，更佳者爲3〜1 0質量份者。 此等溶媒可單獨使用，亦可混合2種以上使用之。 本發明環化反應步驟理想者於酸之存在下，於3 -環 丙基- 3 -氧丙腈中以液相接觸2 —胺基-4 — -氟二苯 甲酮者宜。例如，於不活性氣體氣氛下，進行混合酸、3 —ϊ哀丙基—3 -氧丙腈、2 —胺基一 4 "—氟二苯甲酮及 溶媒之後，藉由加熱攪拌等方法，於常壓下、加壓、或減 壓下進行之。此時之反應溫度以5 0〜1 6 0 °C者宜，更 理想者爲7 0〜1 4 0 °C者。又，環化反應於必要時亦可 .於反應中去除所產生之水份之同時進行之。2 -胺基- 4 / -氟二苯甲酮亦可於形成該酸與鹽之狀態下導入反應系 (如：可做爲2-胺基一4/一氟二苯甲酮甲磺酸鹽導入 者,）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該環化反應步驟所取得之該式（3 )喹啉腈衍生物〔 2 -環丙基一 4 一（4 —氟苯基）喹琳一 3 -臆〕爲新 的化合物者，可於反應結束後，藉由蒸餾、再結晶、柱體 層析法等一般分離、精製方法後取出者。 (B )還原反應步驟 本發明所利用之還原反應步驟係還原式（3 )所示之 喹啉腈衍生物後，做成式（4 )所示之喹啉羧醛衍生物之 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1309644 A7 B7 五、發明説明（5) 步驟者。 該還原反應步驟係利用將醯基變換成甲醯基之一般還 原方法後進行者。如：利用藉由氫化鋁化合物（如：氫化 二異丁鋁）進行還原，於萊尼鎳之存在下藉由氫、蟻酸或 犠酸銨之還原，藉由氯化第丨錫之還原，於鈀之存在下藉 由氫之還原等者。較佳者爲利用藉由氫化二異丁鋁之還原 (以下，稱還原反應（a) )，於萊尼鎳之存在下藉由蟻 酸之還原（以下稱還原反應（b ))，於萊尼鎳之存在下 藉由氫之還原（以下稱還原反應（c ))。 (1)還原反應（a):藉由氫化二異丁鋁之還原 還原反應（a )所使用之氫化二異丁鋁量爲1莫耳嗤 啉腈衍生物之0.5〜5.0莫耳者宜，更佳者爲0.9 〜1 . 5莫耳。 還原反應（a )係於溶媒之存在下或非存在下進行者 。所使用溶媒只要不妨礙反應者則無特別限定，做爲其例 者如··苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類；異丙醚 '四氫 呋喃、二氧陸圜等醚類之例者。較佳者爲芳香族烴基類， 更佳者爲甲苯爲最佳使用者。 溶媒之使用量爲1質量喹啉腈衍生物之2〜5 0質量 份，更佳者爲3〜2 0質量份者。此等溶媒可單獨使用之 ，亦可混合2種以上使用之。 還原反應（a )係以液相使氫化二異丁鋁於喹啉臆衍 生物中進行接觸後進行者宜，如：於不活性氣體之氣氛下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309644 A7 B7 五、發明説明（6 ) ’使氫化二異丁鋁'喹啉腈衍生物及溶媒於冷卻下進行混 合後藉由反應等方法後，常壓下或加壓下進行之。此時反 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應溫度以一 5 0〜6 or者宜，更佳者爲—2 0〜4 or 〇 (2)還原反應（b):於萊尼鎳之存在下藉由蟻酸之還 原 於還原反應（b )所使用之萊尼鎳係以鎳及鋁做爲主 成份之合金者，鎳之含量爲1 〇〜9 0質量％，更佳爲 4 0〜8 0質量％者被使用之。通常使用展開之萊尼鎳者 ，依各種方法亦可使用前處理之萊尼鎳，安定化之萊尼鎳 。更可於萊尼鎳中使用含鈷、鐵、鉛、鉻、鈦、鉬、鈀、 锰、錫、鎢等金屬者。 該萊尼鎳之使用量以1質量份喹琳腈衍生物換算鎳原 子下爲◦. 30〜2質量份，更佳者爲〇 . 30〜1 · 2 質量份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 還原反應（b )所使用之蟻酸可單獨使用蟻酸，惟， 較理想者爲當1容量份之蟻酸與蟻酸時，以0 · 2 5〜1 容量份之水相互存在下進行之。 蟻酸之使用量爲1質量份喹啉腈衍生物之0 · 2 5〜 5 0質量份，更佳者爲1〜4 0質量份。 進行還原反應（b )時，亦可存在蟻酸與水之外的溶 媒。做爲可使用之溶媒者只要不妨礙反應者並無特別限定 ，可使用如：N，N -二甲基甲醯胺等醯胺類；甲醇、乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） -9- 1309644 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 〔7 ) 1 I 醇 、 異 丙醇 、 第3 — 丁 醇 等 醇 類 戊 烷 、 rm 己 烷 等 脂 肪 族 *1 1 I 烴 基 類 ;甲 苯 、二甲苯 等 芳 香 族 烴 基 類 > 醋 酸 、 丙 酸 等 有 L 1 機 羧 酸 類者 0 r-V 1 I 請 1 I 該 溶媒 使 用量爲1 質 量 口奎 啉 腈 衍 生 物 之 0 6 0 質 量 先 閱 1 份 讀 I 較 佳者 爲 0〜1 0 質 量 份 者 〇 此 等 溶 媒 可 單 獨 使 用 > 背 面 1 « I 或 混 合 2種 以 上使用之 〇 之 注 意 1 I 原反 應 (b )係 於 萊尼 鎳 之 存 在 下 以 液 相 使 蟻 酸 事 項 再 1 與 水於 喹啉 腈 衍生物中 進 行 接 觸 者 宜 如 於 不 活 性 氣 體 寫 本 裝 氣 氛 下 混合 萊 尼鎳，喹 琳 腈 衍 生 物 蟻 酸 及 水 後 藉 由 加 頁 1 熱 攪 拌 等方 法 後，於常 壓 下 或 加 壓 下 進 行 之 〇 此 時 之 反 應 1 ,|· 溫 度 爲 2 0 1 1 0 t ，更佳者爲3 0 8 0 °C ◊ 1 又 ，必 要 時可於反 應 系 內 添 加 Μ /ns 機 鹽 基 有 機 鹽 基 、 1 訂 I 鈾 鹽 、 鉛鹽 、 鎘鹽等之 後 調 節 反 應 性 C 久 保 松 照 夫 、 小 1 1 松 信 一 郎、 萊 尼觸媒（ 川 硏 f a in ch e m i c al 股 份 公 司 發 行 ) 1 1 J 1 2 3〜 1 4 7 頁、H U 4 5 9 5 8 ] 〇 1 Li 最 後生 成 物之喹啉 羧 醛 衍 生 物 係 於 反 應 結 束 後 藉 由 d I 菡 餾 再結 晶 、柱體層 析 法 等 之 一 般 方 法 進 行 分 離 m 製 1 1 者 0 1 ( 3 ) 還原 反 應（c ) ： 於 萊 尼 鎳 之 存 在 下 藉 由 氫 進 行 還 1 1 原 1 I 原反 應 (C )所 使 用 之 萊 尼 鎳 係 指 以 鎳 與 鋁 做 爲 主 1 1 成份 之 合金 者 、鎳之含』 fc以] C 9 0 質量 % 5 更 佳 爲 1 1 4 0 8 0 質 量％者使 用 爲 更 佳 〇 __· 般 使 用 展 開 之 萊 尼 鎳 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 10- A7 B7 1309644 五、發明説明（8 ) 者，而依各種方法亦可使用前處理之萊尼鎳、安定化之萊 尼鎳者。更可於萊尼鎳中使用含有鈷、鐵、鉛、鉻、駄、 鉬、釩、錳、錫、鎢等金屬者。 該萊尼鎳之使用量爲1質量之喹啉腈衍生物時，換算 鎳原子時爲0.001〜2質量份，更佳者爲〇.01〜 1 . 2質量份者。 還原反應（c )於酸之存在下進行者宜，如：使用硫 酸' 甲磺酸、醋酸、三氟醋酸等。其使用量爲1莫耳喹琳 腈衍生物之1〜10莫耳，更佳者爲1.5〜5莫耳者。 還原反應（c )於溶媒中進行之。做爲所使用之溶媒 者只要不妨礙反應者，則無特別限定，如：水、甲醇、乙 醇、異丙醇、第3 — 丁醇等醇類；N，N —二甲基甲醯胺 等醯胺類；戊烷、環己烷等脂肪族烴基類；甲苯、二甲苯 等芳香族烴基類；蟻酸、醋酸、丙酸等之羧酸類；二異丙 醚、四氫呋喃、二氧陸圜等醚類使用之。 該溶媒之使用量爲1質量份喹啉腈衍生物之1〜5 0 質量份，更佳者爲2〜2 0質量份。此等溶媒可單獨或混 合2種以上使用之。 還原反應（c )於萊尼鎳之存在下，以液相使氫於喹 啉腈衍生物中進行接觸者宜，如：於氫氣氛（於不活性氣 體下被稀釋亦可）下，混合萊尼鎳、嘻啉腈衍生物及溶媒 後，藉由加熱攪拌等方法後，於0.1〜5MPa之壓力 下於密閉後或流動氫之同時進行之。此時之反應溫度爲1 〇〜1〇0°C，更佳者爲20〜70°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） --------；----1·^^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1309644 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 必要時亦可於系內添加無機鹽基、有機鹽基、鈾鹽、 鎘鹽等，進行調節反應性〔久保松照夫、小松信一郎、萊 尼觸媒（川硏fain chemical股份公司發行），1 2 3〜 147 頁、HU45958〕。 最終生成物之喹啉羧醛衍生物係於反應結束後，藉由 蒸餾、再結晶、柱體層析法等一般方法進行分離，精製之 0 以下以實施例進行本發明更具體之說明。 〔實施例1〕 於具備攪拌裝置、溫度計' 迴流冷卻器及Dean-Stark 裝置之內容積2 0 〇m 1玻璃製燒瓶中、氮氣氣氛下，置 入8 Om 1甲苯及2 Om 1環己烷，進行攪拌之同時加入 2 . 94g (30 6mM)之甲磺酸，3 . 50g ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 · ImM)之3 -環丙基—3 -氧丙腈以及6 . 59 g (30 _ 6mM)之2 —胺基—一氟二苯甲酮。之 後，昇溫至9 0〜9 5 °C下餾去所產生之水份同時進行反 應4小時。反應結束後，冷卻至室溫後，加入1 0 0 m 1 水及5·5ml(44.OmM)之8莫耳/L氫氧化鈉 水溶液後，做成鹽基性。所取得反應液以2 0 0 m 1醋酸 乙酯下進行萃取2次後，分離有機層之後，加入2 g之無 水硫酸鎂，2 g之矽膠、及2 g活性碳後，室溫下進行攪 拌1小時。過濾後，於減壓下進行濃縮做成淡黃色固體後 ，取得8 · 4 5 g之純度9 9% (高速液體層析法之面積 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -12- 1309644 A7 B7 五、發明説明（10) 百分率）之2-環丙基—4— (4 >一氟苯基）喳啉一 3 —腈（收率9 5 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所取得2 -環丙基—4 一（4 > 一氟苯基）喹啉一 3 -腈之物性値如下記。 融點：1 6 1 .〇〜1 6 1 . 5 t 元素分析：碳79.17%、氫4.54%、氮9.76 %〔理論値（C19H13N2F):碳 79 .15%，氫 4 . 54%、氮 9 · 72%〕

Cl— MS (m/e) ： 2 8 9 ( Μ + 1 ) IR(KBr 法、cm-1) :2225、1605、 1561、1514、1493、1222、1162、 8 4 6 ' 7 6 9 XH-NMR (CDCls' 5 (ppm))： 1.71〜1.24(2H，m)、 1.37〜1.43(2H，m)、 2.66〜2.72(lH，m)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.25 〜7.32(2H，m)、 7.41〜7.49(3H，m)、 7.58(lH，d，J = 6.8Hz)、 7.72〜7.79(lH，m)、 7.99(lH，d，J = 8.5Hz)。 〔實施例2〕 於備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -13- 1309644 A7 _ B7 五、發明説明（11) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝置之內容積1 0m 1玻璃製燒瓶中、氮氣氣氛下’置入 5 m 1二異丙醚後，於室溫下攪拌之同時加入0 · 8 2 g (4 . 6mM)焦磷酸，◦ . 29g (2 · 5mM) 3 - 環丙基-3 —氧丙腈，及0 · 5〇g (2 · 3mM) 2 - 胺基一 4 / 一氟二苯甲酮。之後，昇溫至70 °C，進行反 應3小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液於高速液 體層析法進行分析（絕對定量法）後生成0 . 6 Og (收 率9 1%)之2_環丙基一 4 一（4 / 一氟苯基）喹啉一 3 -腈。 〔實施例3〕 實施例2中，溶媒變更爲二氯乙烷，反應溫度與反應 時間做成7 0 °C、3小時、以及9 0 °C、3小時之外，與 實施例2同法進行反應。其結果生成0 · 5 4g (收率 82%)之2_環丙基_4一（4 > 一氟苯基）喹啉—3 一膳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔實施例4〕 實施例2中，酸變更爲0.66g (7.OmM)之 單氯醋酸、反應時間變更爲9小時之外，與實施例2同法 進行反應。其結果生成0.40g(收率60%)之2^ 環丙基-4 一（4 > 一氟苯基）喹啉一 3 —腈。 〔實施例5〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -14- 1309644 A7 B7 五、發明説明（12) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2中，將酸變更爲〇 . 22g (2 . 3mM) 之9 6質量％硫酸.，將溶媒變更爲2 - 丁醇之外，與實施 例2同法進行反應。其結果生成〇 . 4 9 g (收率7 5 % )之2 -環丙基—4 一（4 > 一氟苯基）喹啉一 3 -腈。 〔實施例6〕 於備有攪拌裝置、溫度計及迴流冷卻器之內容積5 0 ml (玻璃製燒瓶中、氮氣氣氛下、置入〇 . 72g ( 6 · 6mM)之3 —環丙基一 3 —氧丙腈、1 · 92g ( 6 . 〇mM)之純度9 7 · 3%2_胺基一 4 / 一氟二苯 甲酮甲磺酸鹽，以及1 Om 1甲苯後，8 0°C下進行反應 2小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入7 . 〇 m 1 ( 7 . 〇 m Μ )之1莫耳/ L氫氧化鈉水溶液做成鹽基性後 進行分液，將取得有機層以高速液體層析法進行分析（絕 對定量法）後，生成1 · 7〇g (收率98%)之2 -環 丙基—4 — (4 氟苯基）喹啉—3 -腈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔實施例7〕 於備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark 裝置之內容積3 0 〇m 1玻璃製燒瓶中、氮氣氣氛下，置 入 11 · 6g (106 · 6mM)之 3 - 環丙基—3 -氧 丙腈，31 · 〇g (96 _ 9mM)之純度 97 · 3%2 一胺基一 4 — 一氟二苯甲酮甲磺酸鹽以及1 2 lm 1甲苯 ，於 0 · 〇4MPa，80°C 下加入 60ml 水、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 1309644 A7 B7 五、發明説明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 . 3 m 1之8莫耳/ L氫氧化鈉水溶液做成鹽基性後 進行分液後，將取得之有機層以高速液體層析法進行分析 (絕對定量法）後，生成27 · 9g (收率99%)之2 一環丙基一 4 一（4 - 一氟苯基）喹啉_3 -腈。 〔實施例8〕 於備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark 裝置之內容積5 Om 1玻璃製燒瓶中、氮氣氣氛下，置入 1〇 · 72g (6 . 6mM) 3 —環丙基一 3 -氧丙腈、 1 . 92g (6 . 〇mM)之純度 97 . 3%2 - 胺基― 一氟二苯甲酮甲磺酸鹽以及l〇mi甲苯，於 1 1 0 °C下，餾去所生成之水同時進行反應2小時。反應 結束後，冷卻至室溫，加入7 . 0 m 1 ( 7 . 0 m Μ )之 1莫耳/ L氫氧化鈉，做成鹽基性後進行分液，將取得有 機層以高速液體層析法進行分析（絕對定量法）後，生成 1 · 57 g (收率 9 1%)之 2 —環丙基一 4 一（4，- 氟苯基）喹啉—3 -腈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印装 〔實施例9〕 於具備攪泮裝置、溫度計及滴入漏斗之內容積5 〇 m 1.玻璃製燒瓶中、氣氣氛下置入實施例1所製造之 〇 . 29g (1 . OmM)之 2 —環丙基—4 — (4一 — 氟苯基）喹啉一 3 —腈，及2 _ 5 m 1甲苯，於冰浴中冷 卻至—1 0 〇C。再使液溫維持於一 1 〇 〜〇它，同時緩 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1309644 A7 B7 五、發明説明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩滴入0 . 68mM(l . 〇Mm)之1 . 5莫耳/L氫 化二異丁鋁甲苯溶液。滴畢後，昇溫至室溫後，攪拌1小 時。反應結束後，於取得反應液中加入1 m 1甲醇攪拌 1 0分鐘後，再加入1 5m 1 1莫耳/L鹽酸進行中和之 。再於減壓下進行濃縮，加入1 5 m 1水，以3 0 m 1氯 仿萃取3次。分離回收有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥 。過濾後減壓下濃縮之後，取得0 · 3 0 g (收率8 8 % )之純度9 9% (高速液體層析法之面積百分率）2 -環 丙基_ 4 一（ 4 > 一氟苯基）喹啉一 3 —羧醛之黃色固體 0 所取得2 -環丙基一 4 一（4 <〜氟苯基）喳啉一 3 -羧醛之物性値如下。 CI—MS(m/e) ： 2 9 2 ( Μ + ι ) XH — NMR (CDCI3' δ (ppm))： 1·〇7 〜1.13(2H，m)、 1.36 〜1.58(2H，m)、 3.19〜3.24(lH，m)、 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 7.23 〜7.72(6H，m)、 7.73 〜7.77(lH，m)、 7.97(lH，d，J = 8.7Hz)、 10.07(lH，s) 〔實施例1 ◦〕 於備有攪拌裝置、溫度計及滴入漏斗之內容積5 m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1309644 A7 B7 五、發明説明（15) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 玻璃製燒瓶中、氮氣氣氛下，置入實施例1所製造之 5〇〇mg (1 .7mM)之 2 —環丙基一4— (4 一一 氟苯基）喹啉—3 -腈，5 · 〇ml (141mM)之 9 5容量％蟻酸水溶液，以及7 5 Omg (鎳原子6 . 4 m Μ )之含水展開萊尼鎳（川硏fainchemical (股份）製： NDHT — 90 (鎳含量50質量％品）），40°C下進 行反應7小時。反應結束後，冷卻至室溫，於氟鎂石下過 濾觸媒後，進行濃縮反應液。再於取得濃縮液中加入5 ml之1莫耳/L鹽酸’以5 0ml甲苯進行萃取2次。 分離有機層後，藉由高速液體層析法進行分析（絕對定量 法）後，生成218mg(收率43%)之2-環丙基— 4一（4 _氟苯基）喹啉一 3_殘酸。 〔實施例1 1〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於備有攪拌裝置之內容積1 0 〇m 1之聚碳酸酯製高 壓鍋中加入3 0 〇mg ( 1 · 〇mM)之實施例1所製造 之2 -環丙基—4 一（4 一氟!苯基）喹啉一 3 -腈，5 26mg (5 . 2mM) (97 質量％ 硫酸，15〇mg (鎳原子1 . 3mM)之含水展開萊尼鎳（川硏fainchemi· cal股份公司製：NDHT—9 0 (鎳含量5 0質量％品） )，及15ml乙醇，於氬壓0.2〜0.4MPa，室 溫下進行反應2小時。將取得反應液於高速液體層析法進 行分析（絕對定量法）後，生成1 0 5mg 2 -環丙基-4 一（4’一氟苯基）喹啉一 3 -羧醛（收率36%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） -18- 1309644 A7 B7 五、發明説明（作 〔產業上可利用性〕 本發明係利用易於取得之化合物，藉由簡便方法’取 得高收率之喹啉羧醛衍生物。因此’本發明喹啉羧醛衍生 物之製造方法爲工業上有利者。 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

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Claims (1)

1309644 附件： A8 B8 C8 D8

^、申請專利範圍1 第9 1 1 02496號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國93年 2 月24 曰 修 正 1 . —種2 ―環丙基―4 — (4 ― 氟 苯基 ) π| 啉 — 3 ― 羧醛 之製造 方法， 其特徵係使3 -環 丙 基- 3 — 氧 丙 腈 與 2 - 胺基- 4 ^ 一 -氟二苯甲酮相互反 應 後， 得 2 — 環 丙 基 -4 一（4 '―氟苯基）喹啉―3 - 腈 之後 5 在 下 述 ( 1 ) (2)或（3 )之條件下反應， ( 1 ) 在 ―5 0〜 60。。， 芳香族烴溶液中， 以 氫化 鋁 化 合 物 還 原， ( 2) 在 20。。〜 110°C ，萊尼鎳之存在下， 以 甲酸 還, 原 ( 3 ) 在 10〇C 〜 100°C ，萊尼鎳之存在下， 於 酸溶 液 中 ， 以 氫 還原者 0 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309644 Α8 Β8 C8 D8 π、申請專利範圍2 (2) 在20C〜lio °c，萊尼鎳之存在下’以甲酸還原， (3) 在10°C〜i〇0°c，萊尼鎳之存在下，於酸溶液中，以 氫還原者。 5 . —種2 —環丙基一 4 — (4 / ~氟苯基）D奎啉— 3 -腈。 6 ·—種2 -環丙基一 4 — (4 ——氟苯基）[I奎啉_ 3 -腈之製造方法’其特徵係使3 -環丙基一 3 _氧丙腈 與2 -胺基一 4 ——氟二苯甲酮相互反應後所成者。 7 .如申g靑專利範圍第6項之製造方法，其中該方法 係於酸之存在下進行3 -環丙基-3 -氧丙腈與2 -胺基 —4 > —氟二苯甲酮之反應者。 8 .如申請專利範圍第7項之製造方法，其中做爲酸 係使用有機磺酸者。 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----••訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨〇〆297公釐）