SK287721B6 - Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof - Google Patents

Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof Download PDF

Info

Publication number
SK287721B6
SK287721B6 SK1113-2003A SK11132003A SK287721B6 SK 287721 B6 SK287721 B6 SK 287721B6 SK 11132003 A SK11132003 A SK 11132003A SK 287721 B6 SK287721 B6 SK 287721B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
reaction
cyclopropyl
acid
fluorophenyl
quinoline
Prior art date
Application number
SK1113-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11132003A3 (sk
Inventor
Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Naoko Okada
Takashi Harada
Akira Nakamura
Hiroyuki Oda
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of SK11132003A3 publication Critical patent/SK11132003A3/sk
Publication of SK287721B6 publication Critical patent/SK287721B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa vyznačuje spôsobom výroby derivátov chinolínkarboxaldehydu, ktorý je významný ako medziprodukt prostriedku na znižovanie hladiny cholesterolu (inhibítorov HMG-CoA reduktázy). Zvlášť sa vyznačuje spôsobom výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu.
Doterajší stav techniky
Ako spôsob výroby derivátov chinolínkarboxaldehydu opisujú JP-A-1-279866, EP-A-304063 a U. S. P. 5011930 proces, ktorý sa vyznačuje reakciou 2-amino-4'-fluórbenzofenónu s etyl-izobutyrylacetátom za vzniku derivátu chinolínkarboxylátu, kde redukovaný diizobutylalumíniumhydridom poskytne derivát chinolínmetanolu, ktorého ďalšou oxidáciou pyridíniumchlórchromátom sa získa požadovaný derivát chinolínkarboxaldehydu. Tento spôsob výroby však zahŕňa množstvo reakčných krokov a nie je výhodný ako priemyselný výrobný proces.
Predkladaný vynález sa vyznačuje tým, že predkladá spôsob, umožňujúci výrobu 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu uvedeného vzorca pomocou priemyselne výhodného jednoduchého procesu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa vyznačuje spôsobom výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu, ktorý obsahuje reakciu 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu s 2-amino-4'-fluórbezofenónom za vzniku 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbomtrilu a následnou redukciou, výhodne v prítomnosti kyseliny. Vo výrobnom procese sa výhodne používajú ako kyseliny organické sulfónové kyseliny.
Predkladaný vynález sa ďalej vyznačuje spôsobom výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu, ktorý obsahuje redukciu 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolm-3-karbonitrilu. Tento 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril je nová látka, ktorú je možné získať napríklad reakciou 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu s 2-amino-4'-fluórbezofenónom, výhodne v prítomnosti kyseliny.
Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu podľa vynálezu sa uskutočňuje podľa nasledujúcej reakčnej schémy.
(X): Cyklizácia, (Y): Redukcia
Teraz bude každá z reakcií uvedených v tejto reakčnej schéme vysvetlená.
(A) Reakčný krok cyklizácie
Reakčný krok cyklizácie podľa vynálezu sa vyznačuje reakciou 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu vzorca (1) s 2-amino-4'-fluórbenzofénonom vzorca (2) výhodne uskutočňovanou za prítomnosti kyseliny za vzniku derivátu chinolínkarbonitrilu [2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril] vzorca (3).
Príklady kyselín výhodne použitých pri tomto reakčnom kroku cyklizácie zahŕňajú organické sulfónové kyseliny ako metánsulfónová kyselina, etánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-brómbenzénsulfónová kyselina a p-toluénsulfónová kyselina; anorganické kyseliny ako kyselinu fosforečnú, kyselinu pyrofosforečnú, kyselinu polyfosforečnú, kyselinu sírovú a kyselinu chlorovodíkovú; a halogénové organické karboxylové kyseliny ako monochlóroctová kyselina, dichlóroctová kyselina a trifluóroctová kyselina. Zvlášť výhodná je organická sulfónová kyselina.
Množstvo kyseliny použitej v reakčnom kroku cyklizácie je výhodne od 0,1 do 5,0 mol, s väčšou výhodou od 0,5 do 4,0 mol a so zvláštnou výhodou od 1,0 do 3,0 mol na 1 mol 2-amino-4'-fluórbenzofenónu.
Použité množstvo 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu je výhodne od 0,8 do 2,0 mol, s väčšou výhodou od 1,0 do 1,5 mol na 1 mol 2-amino-4'-fluórbenzofénu.
Reakčný krok cyklizácie podľa vynálezu sa uskutočňuje v prítomnosti alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. Pri použití rozpúšťadla nie je jeho druh nijako obmedzený, pokiaľ neinhibuje reakciu. Príklady rozpúšťadiel, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú alifatické uhľovodíky ako pentán, hexán, heptán, 2-metylbután, 2-metylpentán, 2-metylhexán, cyklopentán, cyklohexán a cykloheptán; halogénové alifatické uhľovodíky ako metylénchlorid, chloroform a dichlóretán; aromatické uhľovodíky ako benzén, toluén, xylén a mesitylén; halogénované aromatické uhľovodíky ako chlórbenzén a dichlórbenzén; étery ako diizopropyléter, tetrahydrofúrán a dioxán, alkoholy ako metanol, etanol, izopropylalkohol, 2-butylalkohol a t-butylalkohol; a organické karboxylové kyseliny ako octovú kyselinu a propiónovú kyselinu.
Množstvo použitého rozpúšťadla je výhodne od 2 do 50 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 3 do 10 hmotn. dielov na 1 hmotn.diel 2-amino-4'-fluórbenzofenónu. Tieto rozpúšťadla môžu byť použité buď samostatne alebo v zmesiach obsahujúcich najmenej 2 rozpúšťadlá.
Reakčný krok cyklizácie podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje reakciou 2-amino-4'-fluórbenzofenónu s 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilom v kvapalnej fáze, výhodne v prítomnosti kyseliny. Napríklad sa uskutočňuje zmiešanie kyseliny, 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu, 2-amino-4'-fluórbenzofenónu a rozpúšťadla s následným zmiešaním pri zahrievaní v atmosfére dusíka, počas normálneho tlaku, počas vyššieho tlaku či nižšieho tlaku. V takomto prípade je reakčná teplota výhodne od 50 do 160 °C, s väčšiu výhodou od 70 do 140°C. Ďalej môže byť cyklizačná reakcia uskutočňovaná podľa potreby počas odstraňovania vody, ktorá sa tvorí počas reakcie. 2-amino-4'-fluórbenzofenón sa môže do reakčného systému dodať v takej forme, že vytvorí s uvedenou kyselinou soľ (napríklad sa môže použiť 2-amino-4'-fluórbenzofenón-metánsulfonát).
Derivát chinolínkarbonitrilu [2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril] uvedeného vzorca (3), ktorý sa získa reakčným krokom cyklizácie, je novou látkou a môže byť izolovaný bežnou separačnou/čistiacou metódou, napríklad destiláciou, rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou po ukončení opísanej reakcie.
(B) Reakčný krok redukcie
Reakčný krok redukcie použitý v predkladanom vynáleze je redukciou derivátu chinolínkarbonitrilu vzorca (3), čím sa získa derivát chinolínkarboxaldehydu vzorca (4).
Reakčný krok redukcie sa uskutočňuje použitím všeobecného redukčného postupu, pri ktorom sa kyanoskupina prevádza na formylovú skupinu. Napríklad sa môže použiť redukcia hydridu hlinitého (diizobutylalumíniumhydridom), redukcia vodíkom, mravčou kyselinou alebo formiátom amónnym v prítomnosti Raneyovho niklu, redukcia chloridom cínitým alebo redukcia vodíkom v prítomnosti paládia. Výhodne sa používa redukcia diizobutylalumíniumhydridom (od tohto miesta označovanou ako redukčná reakcia (a)), redukcia mravčou kyselinou v prítomnosti Raneyovho niklu (od tohto miesta označovanou ako redukčná reakcia (b)) alebo redukcia vodíkom v prítomnosti Raneyovho niklu (od tohto miesta označovanou ako redukčná reakcia (c))· (1) Redukčná reakcia (a): Redukcia diizobutylalumíniumhydridom
Množstvo diizobutylalumíniumhydridu použitého v redukčnej reacii (a) je výhodne od 0,5 do 5,0 mol, s väčšou výhodou od 0,9 do l,m5 mol, na 1 mol derivátu chinolínkarbonitrilu.
Redukčná reakcia (a) sa uskutočňuje v prítomnosti alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. Použité rozpúšťadlo nie je nijako obmedzené, pokiaľ neinhibuje reakciu a jeho príklady zahŕňajú aromatické uhľovodíky ako benzén, toluén a xylén; a étery ako diizopropyléter, tetrahydrofurán a dioxán. Výhodne sa používa aromatický uhľovodík, s väčšou výhodou toluén.
Množstvo použitého rozpúšťadla je výhodne od 2 do 50 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 3 do 20 hmotn. dielov na 1 hmotn. diel derivátu chinolínkarbonitrilu. Rozpúšťadla môžu byť požité samostatne alebo v zmesiach minimálne dvoch rozpúšťadiel.
Redukčná reakcia (a) sa uskutočňuje výhodne reakciou diizobutylalumíniumhydridu s derivátom chinolínkarbonitrilu v kvapalnej fáze. Napríklad sa uskutočňuje zmiešaním diizobutylalumíniumhydridu, derivátu chinolínkarbonitrilu a rozpúšťadla výhodne počas chladenia a v atmosfére inertného plynu, počas normálneho tlaku alebo za zvýšeného tlaku. V takomto prípade je reakčná teplota výhodne od -50 do 60 °C, s väčšou výhodou od -20 do 40 °C.
(2) Redukčná reakcia (b): Redukcia mravčou kyselinou v prítomnosti Raneyovho niklu
Raneyov nikel sa v redukčnej reakcii (b) používa ako zliatina obsahujúca ako hlavné zložky nikel a hliník, pričom obsah niklu tvorí výhodne od 10 do 90 hmotn. %, s väčšou výhodou od 40 do 80 hmotn. %. Obvykle sa používa penový Raneyov nikel, ale môže sa použiť aj Raneyov nikel vopred ošetrený rôznymi spôsobmi alebo stabilizovaný Raneyov nikel. Ďalej sa môžu použiť aj také zliatiny Raneyovho niklu, ktoré obsahujú kov ako kobalt, železo, olovo, chróm, titán, molybdén, vanád, mangán, cín či wolfrám.
Množstvo použitého Raneyovho niklu je výhodne od 0,30 do 2 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 0,30 do 1,2 hmotn. dielu, počítané na atóm niklu, na 1 hmotn. diel derivátu chinolínkarbonitrilu.
Mravčia kyselina použitá v redukčnej reakcii (b) môže byť samotná mravčia kyselina, ale výhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti mravčej kyseliny a vody v množstve od 0,25 do 1 obj. dielu na 1 obj. diel mravčej kyseliny.
Množstvo použitej mravčej kyseliny je výhodne od 0,25 do 50 hmotn. dielov, s väčšiu výhodou od 1 do 40 hmotn. dielov na 1 hmotn. diel derivátu chinolínkarbonitrilu.
Redukčná reakcia (b) sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla iného ako mravčia kyselina a voda. Rozpúšťadlo, ktoré možno použiť, nie je nijako limitované, pokiaľ neinhibuje reakciu a jeho príklady zahŕňajú amidy ako Ν,Ν-dimetylformamid; alkoholy ako metanol, etanol, izopropylalkohol a t-butylalkohol; alifatické uhľovodíky ako pentán a cyklohexán; aromatické uhľovodíky ako toluén a xylén; a organické karboxylové kyseliny ako octovú kyselinu a propiónovú kyselinu.
Množstvo použitého rozpúšťadla je výhodne od 0 do 60 hmota, dielov, s väčšou výhodou od 0 do 10 hmotn. dielov na 1 hmotn diel derivátu chinolinkarbonitrilu. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo v zmesiach aspoň dvoch rozpúšťadiel.
Redukčná reakcia (b) sa výhodne uskutočňuje reakciou mravčej kyseliny a vody s derivátom chinolínkarbonitrilu v kvapalnej fáze v prítomnosti Raneyovho niklu. Napríklad sa uskutočňuje zmiešaním Raneyovho niklu, derivátu chinolinkarbonitrilu, mravčej kyseliny a vody, následným zmiešaním pri zahrievaní v atmosfére inertného plynu, za normálneho tlaku a za zvýšeného tlaku. V takomto prípade je reakčná teplota výhodne od 20 do 110 °C, s väčšou výhodou od 30 do 80 °C.
Ďalej sa môže podľa potreby do reakčného systému pridať anorganická báza, organická báza, soľ platiny, soľ olova alebo soľ kadmia, na zvýšenie reaktivity [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, „Raney catalyst“ (publikované spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), str. 123-147, HU 45958],
Derivát chinolínkarboxaldehydu ako konečný produkt sa oddelí a čistí všeobecným spôsobom ako destiláciou, rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou po ukončení reakcie.
(3) Redukčná reakcia (c): redukcia vodíkom v prítomnosti Raneyovho niklu.
Raneyov nikel sa v redukčnej reakcii (c) používa ako zliatina obsahujúca ako hlavné zložky nikel a hliník, pričom obsah niklu je výhodne od 10 do 90 hmota. %, s väčšou výhodou od 40 do 80 hmotn. %. Obvykle sa používa penový Raneyov nikel, ale môže sa použiť aj Raneyov nikel vopred ošetrený rôznymi spôsobmi alebo stabilizovaný Raneyov nikel. Ďalej sa môžu použiť aj také zliatiny Raneyovho niklu, ktoré obsahujú kov ako kobalt, železo, olovo, chróm, titán, molybdén, vanád, mangán, cín či wolfrám.
Množstvo použitého Raneyovho niklu je výhodne od 0,001 do 2 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 0,01 do 1,2 hmota, dielov, počítané na atóm niklu, na 1 hmota, diel derivátu chinolinkarbonitrilu.
Redukčná reakcia (c) sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kyseliny a napríklad je možné použiť kyselinu sírovú, metánsulfónovú kyselinu, octovú kyselinu alebo trifluóroctovú kyselinu. Použité množstvo je výhodne od 1 do 10 mol, s väčšou výhodou od 1,5 do 5 mol na 1 mol derivátu chinolinkarbonitrilu.
Redukčná reakcia (c) sa uskutočňuje v rozpúšťadle. Použitie rozpúšťadla nie je nijako obmedzené, pokiaľ neinhibuje reakciu a jeho príklady zahŕňajú vodu; alkoholy ako metanol, etanol, izopropylalkohol a t-butylalkohol; amidy ako Ν,Ν-dimetylformamid; alifatické uhľovodíky ako pentán a cyklohexán; aromatické uhľovodíky ako toluén a xylén; karboxylové kyseliny ako mravčiu kyselinu, octovú kyselinu a propiónovú kyselinu; a étery ako diizopropyléter, tetrahydrofurán a dioxán.
Množstvo použitého rozpúšťadla je výhodne od 1 do 50 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 2 do 20 hmotn. dielov na 1 hmota, diel derivátu chinolinkarbonitrilu. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo v zmesi aspoň dvoch rozpúšťadiel.
Redukčná reakcia (c) sa výhodne uskutočňuje reakciou vodíka s derivátom chinolinkarbonitrilu v kvapalnej fáze v prítomnosti Raneyovho niklu. Napríklad sa uskutočňuje zmiešaním Raneyovho niklu, derivátu chinolinkarbonitrilu a rozpúšťadla, následným zmiešaním pri zahrievaní, v atmosfére vodíka, (ktorý môže byť nariedený inertným plynom), počas tlaku od 0,1 do 5 MPa, v uzatvorenom reakčnom systéme alebo počas cirkulácie vodíka. V takomto prípade je reakčná teplota výhodne od 10 do 100 °C, s väčšou výhodou od 20 do 70 °C.
Podľa potreby sa môže do reakčného systému pridať anorganická báza, organická báza, soľ platiny, soľ olova alebo soľ kadmia, na zvýšenie reaktivity [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, „Raney catalyst“ (publikované spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), str. 123-147, HU 45958].
Derivát chinolínkarboxaldehydu ako konečný produkt sa oddelí a čistí všeobecným spôsobom ako destiláciou, rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou po ukončení reakcie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do sklenenej banky s vnútorným objemom 200 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nadstavcom, sa dá 80 ml toluénu, 20 ml cyklohexánu do atmosféry dusíka a k tomu sa počas miešania pridá 2,94 g (30,6 mmol) metánsulfónovej kyseliny, 3,50 g (32,1 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu a 6,59 g (30,6 mmol) 2-amino-4'-fluórbenzofenónu. Potom sa zvýši teplota a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 90 do 95 °C počas 4 hodín, dokedy dochádza k destilácii tvoriacej sa vody. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 100 ml vody a 5,5 ml (44 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 8 mol/1, aby sa reakčná kvapalina stala bázickou. Získaná reakčná kvapalina sa dvakrát vytrepe 200 ml etylacetátu, potom sa oddelí organická vrstva a pridajú sa 2 g bezvodého síranu horečnatého, 2 g silikagélu a 2 g aktívneho uhlia, po čom sa následne zmes mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Po odfiltrovaní sa filtrát skoncentruje počas zníženého tlaku a získa sa 8,45 g
2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chmolín-3-karbomtrilu ako svetložltej pevnej látky s čistotou 99 % (plocha percent podľa kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou)(výťažok: 95 %).
Fyzikálne vlastnosti získaného 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu boli:
Teplota topenia: 161,0-161,5 °C
Elementárna analýza: uhlík 79,1 %, vodík 4,54 %, dusík 9,76 % [Teoretický výpočet (C19Hi3N2F): uhlík 79,15 %, vodík 4,54 %, dusík 9,72 %]
CI-MS (m/e): 289 (M+l)
IR(KBr,cm‘): 2225, 1605, 1561, 514, 1493, 1222,1162, 846, 769 ’H-NMR(CDCI3, ô(ppm)): 1,71-1,24 (2H,m), 1,37-1,43 (2H,m), 2,66-2,72(lH,m), 7,25-7,32 (2H,m), 7,41-7,49(3 H,m), 7,58(lH,d,J=6,8 Hz), 7,27-7,79 (lH,m), 7,99 (1H, d,J=8,5 Hz).
Príklad 2
Do sklenej banky s vnútorným objemom 10 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nadstavcom, sa vnesie 5 ml diizopropyléteru do atmosféry dusíka a k tomu sa počas miešania a pri izbovej teplote pridá 0,82 g (4,6 mmol) kyseliny pyrofosforečnej, 0,29 g (2,5 mmol) 3-cyklopropyl-3oxopropannitrilu a 0,50 g (2,3 mmol) 2-amino+ľ-fluórbenzofenónu. Potom sa zvýši teplota na 70 °C a reakcia prebieha počas 3 hodín, pokiaľ dochádza k destilácii tvoriacej sa vody. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu a analyzuje sa kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (celková kvantitatívna analýza), na čo sa následne získa 0,60 g (výťažok: 91 %) 2-cyklopropyl4-(4 '-fluórfenyl)chmolín-3-karbonitrilu.
Príklad 3
Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tou výnimkou, že rozpúšťadlom je dichlóretán a reakčná teplota a reakčná doba sa zmení na 70 °C počas 3 hodín a 90 °C počas 3 hodín. Tým sa získa 0,54 g (výťažok: 82 %) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.
Príklad 4
Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tou výnimkou, že kyselinou je monochlóroctová kyselina a reakčná doba sa zmení na 9 hodín. Tým sa získa 0,40 g (výťažok:60 %) %) 2-cyklopropyl4-(4'-fluórofenyl)chinolín-3-karbomtrilu.
Príklad 5
Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tou výnimkou, že množstvo kyseliny je zmenené na 0,22 g (2,3 mmol) 96 hmotn. % kyseliny sírovej a ako rozpúšťadlo sa použije 2-butanol. Tým sa získa 0,49 g (výťažok: 75 %) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.
Príklad 6
Do sklenenej banky s vnútorným objemom 50 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nadstavcom, sa vnesie v atmosfére dusíka 0,72g (6,6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu a 1,92 g (6,0 mmol) 2-amino-4'-fluórbenzoenón-metánsulfonátu s čistotou 97,3 % a 10 ml toluénu a reakcia sa uskutočňuje pri 80 °C počas 2 hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, pridá sa k nej 7,0 ml (7,0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 1 mol/1, aby sa reakčná zmes stala bázickou, po čom nasleduje oddelenie kvapalín a získaná organická vrstva sa analyzuje kvapalinou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (celková kvantitatívna analýza) a získa sa 1,70 g (výťažok: 98 %) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbomtrilu.
Príklad 7
Do sklenenej banky s vnútorným objemom 300 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nadstavcom, sa dá v atmosfére dusíka 11,6 g (106,6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu a 31,0 g (96,9 mmol) 2-amino-4'-fluórbenzofenón-metánsulfonátu s čistotou 97,3 % a 121 ml toluénu a reakcia sa uskutočňuje za tlaku 0,04 MPa pri 80 °C počas 2 hodín, pričom sa destiláciou odstraňuje vznikajúca voda. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, pridá sa k nej 60 ml vody a 13,3 ml (106,4 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 8 mol/1, aby sa reakčná kvapalina stala bázickou, po čom nasleduje oddelenie kvapalín a získaná organická vrstva sa analyzuje kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišovaciou schopnosťou (celková kvantitatívna analýza) a získa sa 27,9 g (výťažok: 99 %) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.
Príklad 8
Do sklenenej banky s vnútorným objemom 50 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nadstavcom, sa vnesie v atmosfére dusíka 10,72 g (6,6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopro5
SK 287721 Β6 pánnitrilu a 1,92 g (6,0 mmol) 2-amino-4'-fluórbenzofenón-metánsulfonátu s čistotou 97,3 % a 10 ml toluénu a reakcia sa uskutočňuje pri 110 °C počas 2 hodín, pričom sa destiláciou odstraňuje vznikajúca voda. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, pridá sa k nej 7,0 ml (7,0 mmol) vodného hydroxidu sodného s koncentráciou 1 mol/1, aby sa reakčná kvapalina stala bázickou, po čom nasleduje oddelenie kvapalín a získaná organická vrstva sa analyzuje kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (celková kvantitatívna analýza) a získa sa 15,7 g (výťažok: 91 %) 2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.
Príklad 9
Do sklenenej banky s vnútorným objemom 50 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom a prikvapkávajúcim lievikom sa vnesie v atmosfére argónu 0,29 g (1,0 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolm-3-karbonitrilu, pripraveného podľa príkladu 1 a 2,5 ml toluénu a ochladí sa na -10 °C v ľadovom kúpeli. Potom pri udržovaní teploty kvapaliny od -10 do 0 °C sa pridá po kvapkách 0,68 ml (1,0 mmol) roztoku diizobutylalumíniumhydridu s koncentráciou 1,5 mol/1, v toluéne. Po ukončení prikvapkávania sa zvýši teplota na izbovú, na čo sa zmes 1 hodinu mieša. Po ukončení reakcie sa pridá 1 ml metanolu, aby sa zmes stala kvapalnou, mieša sa 10 minút a potom sa pridá 15 ml kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/1, kvôli neutralizácii. Potom sa reakčná kvapalina zakoncentruje počas zníženého tlaku, pridá sa 15 ml vody a vytrepe sa trikrát 30 ml chloroformu. Potom sa oddelí a zhromaždí organická vrstva, po čom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii sa filtrát skoncentruje počas zníženého tlaku, čím sa získa 0,30 g 2-cyklopropyl4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu ako žltá pevná látka s čistotou 99 % (plocha percent podľa kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou) (výťažok:88 %).
Fyzikálne vlastnosti získaného 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu boli:
CI-MS (m/e): 292 (M+l) ‘H-NMR (CDC13, ô(ppm)): 1,07-1,13 (2H,m), 1,36-1,58 (2H,m), 3,19-3,24(lH,m), 7,23-7,72 (6H,m), 7,73-7,77 (lH,m), 7,97 (lH,d,J=8,7Hz), 10,07 (lH,s).
Príklad 10
Do sklenenej banky s vnútorným objemom 5 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom a prikvapkávajúcim lievikom, sa vnesie v atmosfére dusíka 500 mg (1,7 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu, pripraveného podľa príkladu 1, 5,0 ml vodného roztoku kyseliny mravčej, 95 obj. %, a 750 mg (6,4 mmol podľa atómu niklu) hydratovaného penového Raneyvho niklu (vyrobeného spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT_90 (obsah niklu: 50 hmotn. %)) a reakcia sa uskutočňuje pri 40 °C počas 7 hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, katalyzátor sa sfiltruje cez celit a reakčná kvapalina sa skoncentruje. K získanému koncentrátu sa potom pridá 5 ml kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/1, potom sa následne uskutoční vytrepanie dvakrát 50 ml toluénu. Organická vrstva sa oddelí a analyzuje sa pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovocou schopnosťou (celková kvantitatívna analýza) a získa sa 218 mg (výťažok: 43 %) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu.
Príklad 11
Do polykarbonátového autoklávu s vnútorným objemom 100 ml, vybaveného miešadlom, sa dá 300 mg (1,0 mmol) ) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu pripraveného podľa príkladu 1,526 mg (5,2 mmol) kyseliny sírovej s koncentráciou 97 hmotn. %, 150 mg (1,3 mmol na atóm niklu) hydratovaného penového Raneyvho niklu (vyrobeného spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (obsah niklu:50 hmotn. %)) a 15 ml etanolu a reakcia sa uskutočňuje za tlaku vodíka od 0,2 do 0,4 MPa za izbovej teploty počas 2 hodín. Získaná reakčná kvapalina bola analyzovaná kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (celková kvantitatívna analýza) a získa sa 105 mg (výťažok: 36 %) 2-cyklopropyl4-(4 '-fluórfenyl)chinolín-3 -karboxaldehydu.
Priemyselná využiteľnosť
Podľa vynálezu sa derivát chinolínkarboxaldehydu získa vo vysokom výťažku pri použití jednoducho dostupnej zlúčeniny a jednoduchým postupom. Preto je spôsob výroby chinolínkarboxaldehydu podľa vynálezu priemyselne výhodný.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu, vyznačujúci sa tým, že 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitril reaguje s 2-amino-4'-fluórbenzofenónom v prítomnosti orga5 nickej sulfónovej kyseliny, čím sa získa 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril a ten sa redukuje hydridom hlinitým alebo kyselinou mravčou alebo formiátom amónnym v prítomnosti Raneyvho niklu.
  2. 2. Spôsob výroby podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako organická sulfónová kyselina používa metánsulfónová kyselina.
  3. 3. Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chmolín-3-karboxyaldehydu, vyznačujúci 10 sa tým, že sa redukuje 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril hydridom hlinitým alebo kyselinou mravčou alebo formiátom amónnym v prítomnosti Raneyvho niklu.
  4. 4. 2-Cyklopropyl-4-(4 '-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril.
  5. 5. Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu, vyznačujúci sa tým, že 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitril reaguje s 2-amino-4'-fluórbenzofenónom v prítomnosti orga15 nickej sulfónovej kyseliny.
  6. 6. Spôsob výroby podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako organická sulfónová kyselina používa metánsulfónová kyselina.
    20 _
    Koniec dokumentu
SK1113-2003A 2001-02-14 2002-02-14 Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof SK287721B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001036357 2001-02-14
PCT/JP2002/001261 WO2002064569A1 (fr) 2001-02-14 2002-02-14 Procede d'obtention d'un derive de quinoline carboxyaldehyde et son intermediaire

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11132003A3 SK11132003A3 (sk) 2004-02-03
SK287721B6 true SK287721B6 (en) 2011-07-06

Family

ID=18899637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1113-2003A SK287721B6 (en) 2001-02-14 2002-02-14 Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6841681B2 (sk)
EP (1) EP1361215B1 (sk)
JP (1) JP4321065B2 (sk)
KR (1) KR100714735B1 (sk)
CN (1) CN1237053C (sk)
AT (1) ATE550325T1 (sk)
AU (1) AU2002232190B2 (sk)
CA (1) CA2437954C (sk)
CY (1) CY1112599T1 (sk)
CZ (1) CZ305024B6 (sk)
DK (1) DK1361215T3 (sk)
ES (1) ES2383667T3 (sk)
HU (1) HU230371B1 (sk)
IL (2) IL157342A0 (sk)
MX (1) MXPA03007233A (sk)
NO (1) NO326000B1 (sk)
NZ (1) NZ527552A (sk)
PT (1) PT1361215E (sk)
RU (1) RU2264391C2 (sk)
SI (1) SI1361215T1 (sk)
SK (1) SK287721B6 (sk)
TW (1) TWI309644B (sk)
UA (1) UA75113C2 (sk)
WO (1) WO2002064569A1 (sk)
ZA (1) ZA200306225B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4590749B2 (ja) * 2001-02-14 2010-12-01 宇部興産株式会社 キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
CN102442997B (zh) * 2010-10-12 2015-04-08 上海医药工业研究院 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用
CN103204807B (zh) * 2013-04-08 2015-12-23 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法
CN103508949B (zh) * 2013-10-22 2015-12-09 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JPH0340632A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Canon Inc ターミナルアダプタ装置
RU2214402C2 (ru) * 1998-07-23 2003-10-20 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Способ получения 3-((2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-хинолил)проп-2-еналя и промежуточное соединение

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002232190B2 (en) 2006-07-13
NZ527552A (en) 2005-08-26
EP1361215A1 (en) 2003-11-12
CZ305024B6 (cs) 2015-04-01
CN1237053C (zh) 2006-01-18
US20040077866A1 (en) 2004-04-22
RU2003127743A (ru) 2005-03-20
KR20030071892A (ko) 2003-09-06
NO20033592L (no) 2003-10-06
JPWO2002064569A1 (ja) 2004-06-10
CZ20032251A3 (cs) 2003-12-17
HU230371B1 (hu) 2016-03-29
SK11132003A3 (sk) 2004-02-03
UA75113C2 (uk) 2006-03-15
IL157342A0 (en) 2004-02-19
HUP0303846A3 (en) 2013-06-28
JP4321065B2 (ja) 2009-08-26
NO326000B1 (no) 2008-09-01
EP1361215B1 (en) 2012-03-21
DK1361215T3 (da) 2012-06-11
CA2437954A1 (en) 2002-08-22
ATE550325T1 (de) 2012-04-15
CA2437954C (en) 2009-07-28
SI1361215T1 (sl) 2012-05-31
HUP0303846A2 (hu) 2004-03-29
US6841681B2 (en) 2005-01-11
IL157342A (en) 2009-08-03
CY1112599T1 (el) 2016-02-10
WO2002064569A1 (fr) 2002-08-22
TWI309644B (sk) 2009-05-11
MXPA03007233A (es) 2005-07-01
ES2383667T3 (es) 2012-06-25
PT1361215E (pt) 2012-04-12
ZA200306225B (en) 2004-08-12
NO20033592D0 (no) 2003-08-13
CN1491215A (zh) 2004-04-21
EP1361215A4 (en) 2004-03-17
KR100714735B1 (ko) 2007-05-07
RU2264391C2 (ru) 2005-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006080555A1 (ja) （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
SK287721B6 (en) Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof
AU777959B2 (en) Process for preparing quinolylacrylonitrile and intermediates therefor
JP4173599B2 (ja) ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法
JP4609610B2 (ja) ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
JP4083842B2 (ja) Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法
US7038091B2 (en) Process for producing acetylene compound
EP1661894A1 (en) Process for production of 4-aminotetrahydropyrans and salts thereof with acids, intermediates for the process, and process for production thereof
JP4496584B2 (ja) キノリルプロペナールの製造法
CA2398138C (en) Process for the preparation of quinolylpropenal
JP4590749B2 (ja) キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
JP4084501B2 (ja) α−メルカプトカルボン酸およびその製造方法
JP4831897B2 (ja) （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法
JP4937442B2 (ja) ５−フルオロオキシインドールの製造法
WO2010004580A2 (en) Process for preparing indole derivatives
KR20030034406A (ko) 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법
JP2004244362A (ja) １，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法
JPH07126260A (ja) ２−アルキル−３−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法
JPH07133270A (ja) クロマン誘導体およびその製法
JPH07309845A (ja) ピラジン誘導体の新規製造法
JPH0827138A (ja) テトラヒドロフラン誘導体の製造方法
JP2001354664A (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
JPH06239791A (ja) キノン誘導体の製造法および中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160214