SK11132003A3

SK11132003A3 - Spôsob výroby derivátov chinolínkarboxaldehydu a jeho medziproduktov

Info

Publication number: SK11132003A3
Application number: SK1113-2003A
Authority: SK
Inventors: Katsumasa Harada; Shigeyoshi Nishino; Kenji Hirotsu; Hidetaka Shima; Naoko Okada; Takashi Harada; Akira Nakamura; Hiroyuki Oda
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2004-02-03
Also published as: NO20033592L; AU2002232190B2; MXPA03007233A; ATE550325T1; EP1361215A1; NO20033592D0; CA2437954A1; JPWO2002064569A1; TWI309644B; UA75113C2; WO2002064569A1; IL157342A; EP1361215A4; KR100714735B1; NZ527552A; US6841681B2; PT1361215E; JP4321065B2; DK1361215T3; CZ305024B6

Description

Spôsob výroby derivátov chinolinkarboxaldehydu a jeho medziproduktov

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa vyznačuje spôsobom výroby derivátov chinolinkarboxaldehydu, ktorý je významný ako medziprodukt prostriedku na znižovanie hladiny cholesterolu (inhibítorov HMG-CoA reduktázy). Zvlášť sa vyznačuje spôsobom výroby 2cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu.

Doterajší stav techniky

Ako spôsob výroby derivátov chinolinkarboxaldehydu popisujú JP-A-1-279866, EP-A-304063 a U.S.P.5011930 proces, ktorý sa vyznačuje reakciou 2-amino-4'-fluobenzofenónu s etyliobutyrylacetátom za vzniku derivátu chinolínkarboxylátu, kde redukovaný diisobutylalumíniumhydridom poskytne derivát chinolínmetanolu, ktorého ďalšou oxidáciou pyridiniumchlorochromátom sa získa požadovaný derivát chinolinkarboxaldehydu. Tento spôsob výroby však zahŕňa množstvo reakčných krokov a nie je výhodný ako priemyselný výrobný proces.

Predkladaný vynález sa vyznačuje tým, že predkladá spôsob, umožňujúci výrobu 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorofenyl)chinolín-3karboxaldehydu nižšie uvedeného vzorca pomocou priemyselne výhodného jednoduchého procesu.

CH O

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa vyznačuje spôsobom výroby 2cyklopropy1-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu, ktorý obsahuje reakciu 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu s 2-amino4'-fluórbezofenónom za vzniku 2-cyklopropyl-4-(4 'fluórfenyl)chinolin-3-karbonitrilu a následnou redukciou, s výhodou v prítomnosti kyseliny. Vo výrobnom procese sa s výhodou používajú ako kyseliny organické sulfónové kyseliny.

Predkladaný vynález sa ďalej vyznačuje spôsobom výroby 2cyklopropy1-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu, ktorý obsahuje redukciu 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3karbonitrilu. Tento 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolin-3karbonitril je nová látka, ktorú je možné získať napríklad reakciou 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu s 2-amino-4'fluórbezofenónom, s výhodou v prítomnosti kyseliny.

Spôsob výroby 2-cykiopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolin-3karboxaldehydu podlá vynálezu sa uskutočňuje podľa nasledujúcej reakčnej schémy.

(X): Cyklizácia, (Y): Redukcia

Teraz bude každá z reakcií uvedených v tejto reakčnej schéme vysvetlená.

(A) Reakčný krok cyklizácie

Reakčný krok cyklizácie podľa vynálezu sa vyznačuje reakciou 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu vzorca (1) s 23 amino-4'-fluórbenzofénonom vzorca (2) s výhodou uskutočňovanou za prítomnosti kyseliny za vzniku derivátu chinolinkarbonitrilu [2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolin-

3-karbonitril] vzorca (3).

Príklady kyselín s výhodou použitých pri tomto reakčnom kroku cyklizácie zahŕňajú organické sulfónové kyseliny ako metánsulfónová kyselina, etánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-brómbenzénsulfónová kyselina a ptoluénsulfónová kyselina;

anorganické kyseliny ako kyselinu fosforečnú, kyselinu pyrofosforečnú, kyselinu polyfosforečnú, kyselinu sírovú a kyselinu chlorovodíkovú; a halogénové organické karboxylové kyseliny ako monochlóroctová kyselina, dichlóroctová kyselina a trifluóroctová kyselina. Zvlášť výhodná je organická sulfónová kyselina.

Množstvo kyseliny použitej v reakčnom kroku cyklizácie je s výhodou od 0,1 do 5,0 mol, s väčšou výhodou od 0,5 do 4,0 mol a so zvláštnou výhodou od 1,0 do 3,0 mol na 1 mol 2-amino4 '-fluórbenzofenónu.

Použité množstvo 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu je s výhodou od 0,8 do 2,0 mol, s väčšou výhodou od 1,0 do 1,5 mol na 1 mol 2-amino-4'-fluórbenzofénu .

Reakčný krok cyklizácie podľa vynálezu sa uskutočňuje v prítomnosti alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. Pri použití rozpúšťadla nie je jeho druh nijako obmedzený, pokiaľ neinhibuje reakciu. Príklady rozpúšťadiel, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú alifatické uhľovodíky ako pentán, hexán, heptán, 2-metylbután, 2-metylpentán, 2-metylhexán, cyklopentán, cyklohexán a cykioheptán; halogénové alifatické uhľovodíky ako metylénchlorid, chloroform a dichlóretán; aromatické uhľovodíky ako benzén, toluén, xylén a mesitylén;

halogénované aromatické uhľovodíky ako chlórbenzén a dichlórbenzén; étery ako diisopropyléter, tetrahydrofurán a dioxán, alkoholy ako metanol, etanol, isopropylalkohol, 2butylalkohol a t-butylalkohol; a organické karboxylové kyseliny ako octovú kyselinu a propiónovú kyselinu.

Množstvo použitého rozpúšťadla je s výhodou od 2 do 50 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 3 do 10 hmotn. dielov na 1 hmotn.diel 2-amino-4'-fluórbenzofenónu. Tieto rozpúšťadla môžu byť použité buď samostatne alebo v zmesiach obsahujúcich najmenej 2 rozpúšťadlá.

Reakčný krok cyklizácie podľa vynálezu sa s výhodou uskutočňuje reakciou 2-amino-4'-fluórbenzofenônu s 3cyklopropyl-3-oxopropánnitrilom v kvapalnej fáze, s výhodou v prítomnosti kyseliny. Napríklad sa uskutočňuje zmiešanie kyseliny, 3-cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu, 2-amino-4'fluórbenzofenônu a rozpúšťadla s následným zmiešaním pri zahrievaní v atmosfére dusíka, počas normálneho tlaku, počas vyššieho tlaku či nižšieho tlaku. V takomto prípade je reakčná teplota s výhodou od 50 do 160°C, s väčšiu výhodou od 70 do 140°C. Ďalej môže byť cyklizačná reakcia uskutočňovaná podľa potreby počas odstraňovania vody, ktorá sa tvorí počas reakcie. 2-amino-4'-fluórbenzofenón sa môže do reakčného systému dodať v takej forme, že vytvorí s vyššie uvedenou kyselinou soľ (napríklad sa môže použiť 2-amino-4'~ fluórbenzofenón-metánsulfonát).

Derivát chinolínkarbonitrilu [2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilJ vyššie uvedeného vzorca (3) , ktorý sa získa reakčným krokom cyklizácie, je novou látkou a môže byť izolovaný bežnou separačnou/čistiacou metódou, naprí klad destiláciou, rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou po ukončení opísanej reakcie.

(B) Reakčný krok redukcie

Reakčný krok redukcie použitý v predkladanom vynáleze je redukciou derivátu chinolínkarbonitrilu vzorca (3), čím sa získa derivát chinolínkarboxaldehydu vzorca (4).

Reakčný krok redukcie sa uskutočňuje použitím všeobecného redukčného postupu, pri ktorom sa kyanoskupina prevádza na formylovú skupinu. Napríklad sa môže použiť redukcia alumínium hydridovou látkou (napríklad diizobutylalumíniumhydridom), redukcia vodíkom, mravčou kyselinou alebo amóniumformiátom v prítomnosti Raneyovho niklu, redukcia chloridom cínitým alebo redukcia vodíkom v prítomnosti paládia. S výhodou sa používa redukcia diizobutylalumíniumhydridom (od tohoto miesta označovanou ako redukčná reakcia (a)), redukcia mravčou kyselinou v prítomnosti Raneyovho niklu (od tohoto miesta označovanou ako redukčná reakcia (b) ) alebo redukcia vodíkom v prítomnosti Raneyovho niklu (od tohoto miesta označovanou ako redukčná reakcia (c)).

(1) Redukčná reakcia (a): Redukcia diizobutylalumíniumhydridom

Množstvo diizobutylalumíniumhydridu použitého v redukčnej reajci (a) je s výhodou od 0,5 do 5,0 mol, s väčšou výhodou od 0,9 do l,m5 mol, na 1 mol derivátu chinolínkarbonitrilu.

Redukčná reakcia (a) sa uskutočňuje v prítomnosti alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. Použité rozpúšťadlo nie je nijako obmedzené, pokiaľ neinhibuje reakciu a jeho príklady zahŕňajú aromatické uhľovodíky ako benzén, toluén a xylén; a étery ako diizopropyléter, tetrahydrofurán a dioxán. S výhodou sa používa aromatický uhľovodík, s väčšou výhodou toluén.

Množstvo použitého rozpúšťadla je s výhodou od 2 do, 50 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 3 do 20 hmotn. dielov na 1 hmotn. diel derivátu chinolínkarbonitrilu. Rozpúšťadla môžu byť požité samostatne alebo v zmesiach minimálne dvoch rozpúšťadiel.

Redukčná reakcia (a) sa uskutočňuje s výhodou reakciou diizobutylaluminiumhydridu s derivátom chinolínkarbonitrilu v kvapalnej fáze. Napríklad sa uskutočňuje zmiešaním diizobutylaluminiumhydridu, derivátu chinolínkarbonitrilu a rozpúšťadla s výhodou počas chladenia a v atmosfére inertného plynu, počas normálneho tlaku alebo za zvýšeného tlaku. V takomto prípade je reakčná teplota s výhodou od -50 do 60°C, s väčšou výhodou od -20 do 40 °C.

(2) Redukčná reakcia (b): Redukcia mravčou kyselinou v prítomnosti Raneyovho niklu

Raneyov nikel sa v redukčnej reakcii (b) používa ako zliatina obsahujúca ako hlavné zložky nikel a hliník, pričom obsah niklu tvorí s výhodou od 10 do 90 hmot.%, s väčšou výhodou od 40 do 80 hmotn.%. Obvykle sa používa penový Raneyov nikel, avšak môže sa použiť aj Raneyov nikel vopred ošetrený rôznymi spôsobmi alebo stabilizovaný Raneyov nikel. Ďalej sa môžu použiť aj také zliatiny Raneyovho niklu, ktoré obsahujú kov ako kobalt, železo, olovo, chróm, titán, molybdén, vanád, mangán, cín či wolfrám.

Množstvo použitého Raneyovho niklu je s výhodou od 0,30 do 2 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 0,30 do 1,2 hmotn. dielu,

počítané na atóm niklu,	na	1	hmotn.	diel	derivátu
chinolínkarbonitrilu.

Mravčia kyselina použitá v redukčnej reakcii (b) môže byť samotná mravčia kyselina, avšak s výhodou sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti mravčej kyseliny a vody v množstve od 0,25 do 1 obj. dielu na 1 obj. diel mravčej kyseliny.

Množstvo použitej mravčej kyseliny je s výhodou od 0,25 do hmotn. dielov, s väčšiu výhodou od 1 do 40 hmotn. dielov na hmotn. diel derivátu chinolinkarbonitrilu.

Redukčná reakcia (b) sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla iného ako ktoré možno použiť, neinhibuje reakciu mravčia kyselina a voda. Rozpúšťadlo, nie je nijako limitované, pokiaľ jeho príklady zahŕňajú amidy ako N,Ndimetylformamid;

alkoholy ako metanol, etanol, isopropylalkohol a t-butylalkohol; alifatické uhľovodíky ako pentán a cyklohexán; aromatické uhľovodíky ako toluén a xylén;

a organické karboxylové kyseliny ako octovú kyselinu propiónovú kyselinu.

Množstvo použitého rozpúšťadla je s výhodou od 0 do hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 0 do 10 hmotn.

dielov na hmotn diel derivátu chinolinkarbonitrilu. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo v zmesiach aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Redukčná reakcia (b) sa s výhodou uskutočňuje reakciou mravčej kyseliny a vody s derivátom chinolinkarbonitrilu v kvapalnej fáze v prítomnosti

Raneyovho niklu. Napríklad sa uskutočňuj e zmiešaním

Raneyovho niklu, derivátu chinolinkarbonitrilu, mravčej kyseliny a vody, následným zmiešaním pri zahrievaní v atmosfére inertného plynu, za

V takomto normálneho tlaku a za zvýšeného tlaku.

reakčná teplota s výhodou od 20 do 110°C, s väčšou do 80°C.

prípade výhodou je od

Ďalej sa môže podľa potreby do reakčného systému pridať anorganická báza, organická báza, sol platiny, sol olova alebo soľ kadmia, na zvýšenie reaktivity [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, „Raney catalyst (publikované spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), str. 123-147, HU 45958].

Derivát chinolínkarboxaldehydu ako konečný produkt sa oddelí a čisti všeobecným spôsobom ako destiláciou, rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografíou po ukončení reakcie.

(3) Redukčná reakcia (c): redukcia vodíkom v prítomnosti

Raneyovho niklu.

Raneyov nikel sa v redukčnej reakcii (c) používa ako zliatina obsahujúca ako hlavné zložky nikel a hliník, pričom obsah niklu je s výhodou od 10 do 90 hmotn.%, s väčšou výhodou od 40 do 80 hmotn.%. Obvykle sa používa penový Raneyov nikel, avšak môže sa použiť i Raneyov nikel vopred ošetrený rôznymi spôsobmi alebo stabilizovaný Raneyov nikel. Ďalej sa môžu použiť aj také zliatiny Raneyovho niklu, ktoré obsahujú kov ako kobalt, železo, olovo, chróm, titán, molybdén, vanád, mangán, cín či wolfrám.

Množstvo použitého Raneyovho niklu je s výhodou od 0,001 do 2 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 0,01 do 1,2 hmotn. dielov, počítané na atóm niklu, na 1 hmotn. diel derivátu chinolínkarbonitrilu.

Redukčná reakcia (c) sa výhodou uskutočňuj e v prítomnosti kyseliny napríklad je možné použiť kyselinu sírovú, metánsulfónovú kyselinu, octovú kyselinu alebo trifluóroctovú kyselinu.

Použité množstvo je s výhodou od 1 do mol, s väčšou výhodou od 1,5 do 5 mol na mol derivátu chinolínkarbonitrilu.

Redukčná reakcia (c) sa uskutočňuje v rozpúšťadle.

použitie rozpúšťadla nie je nijako obmedzené, pokiaľ neinhibuje reakciu a jeho príklady metanol, etanol, isopropylalkohol N,N-dimetylformamid; alifatické aromatické zahŕňajú vodu; alkoholy amidy pentán a t-butylalkohol; uhľovodíky ako ako ako cyklohexán; karboxylové propiónovú kyseliny ako kyselinu;

uhľovodíky ako mravčiu kyselinu, ako a étery a xylén; kyselinu a diizopropyléter, toluén octovú tetrahydrofurán a dioxán.

Množstvo použitého rozpúšťadla je s výhodou od 1 do 50 hmotn. dielov, s väčšou výhodou od 2 do 20 hmotn. dielov na 1 hmotn. diel derivátu chinolínkarbonitrilu. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo v zmesi aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Redukčná reakcia (c) sa s výhodou uskutočňuje reakciou vodíka s derivátom chinolínkarbonitrilu v kvapalnej fáze v prítomnosti Raneyovho niklu. Napríklad sa uskutočňuje zmiešaním Raneyovho niklu, derivátu chinolínkarbonitrilu a rozpúšťadla, následným zmiešaním pri zahrievaní, v atmosfére vodíka, (ktorý môže byť nariedený inertný plynom), počas tlaku od 0,1 do 5 MPa, v uzatvorenom reakčnom systéme alebo počas cirkulácie vodíka. V takomto prípade je reakčná teplota s výhodou od 10 do 100°C, s väčšou výhodou od 20 do 70°C.

Podľa potreby sa môže do reakčného systému pridať anorganická báza, organická báza, soľ platiny, sol olova alebo sol kadmia, na zvýšenie reaktivity [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, „Raney catalyst (publikované spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), str. 123-147, HU 45958].

Derivát chinolínkarboxaldehydu ako konečný produkt sa oddelí a čistí všeobecným spôsobom ako destiláciou, rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou po ukončení reakcie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do sklenenej banky s vnútorným objemom 200 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nástavcom, sa dá 80 ml toluénu, 20 ml cyklohexánu do atmosféry dusíka a k tomu sa počas miešania pridá 2,94 g (30,6 mmol) metánsulfdnovej kyseliny, 3,50 g (32,1 mmol) 3-cyklopropyl-3oxopropánnitrilu a 6,59 g (30,6 mmol) 2-amino-4'fluórbenzofenónu. Potom sa zvýši teplota a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 90 do 95°C počas 4 hodín, dokedy dochádza k destilácii tvoriacej sa vody. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 100 ml vody a 5,5 ml (44 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 8 mol/1, aby sa reakčná kvapalina stala bázickou. Získaná reakčná kvapalina sa dvakrát vytrepe 200 ml etylacetátu, potom sa oddelí organická vrstva a pridajú sa 2 g bezvodého síranu horečnatého, 2 g silikagélu a 2 g aktívneho uhlia, po čom sa následne zmes mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Po odfiltrovaní sa filtrát skoncentruje počas zníženého tlaku a získa sa 8,45 g 2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolin-3-karbonitrilu ako svetlo žltej pevnej látky s čistotou 99% (plocha percent podlá kvapalinovej chromatografie s vysokou rozličnosťou)(výťažok: 95%).

Fyzikálne vlastnosti získaného 2-cyklopropyl-4-(4 ' fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu boli:

Bod topenia: 161,0-161,5°C

Elementárna analýza: uhlík 79,1%, vodík 4,54%, dusík 9,76% [Teoretický výpočet (C19H13N2F) : uhlík 79,15%, vodík ‘4,54%, dusík 9,72%]

2225, 1605, 1561, 514,

1493, 1222, 1162,

846, 769 'H-NMR (CDCI3,

1,37-1,43 (2H,m),

7,25-7,32 (1H,

Príklad 2

Do sklenej banky s vnútorným objemom 10 ml, vybavenej azeotropickým miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a nástavcom, sa dá 5 ml diizopropyléteru do atmosféry dusíka tomu sa počas miešania a pri izbovej teplote pridá

0,82 g mmol) kyseliny pyrofosforečnej, 0,29 g (2,5 mmol)

3cyklopropyl-3-oxopropannitrilu a 0,50 g (2,3 mmol)

2-amino-4'fluórbenzofenónu. Potom sa zvýši teplota na 70°C a reakcia prebieha počas 3 hodín, pokiaľ dochádza k destilácii tvoriacej ochladí sa vody.

na izbovú

Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina teplotu a analyzuje sa kvapalinovou chromatografiu s vysokou rozlišovosťou (celkom kvantitatívna cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.

Príklad 3

Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že rozpúšťadlom je dichlóretán a reakčná teplota a reakčná doba sa zmení na 70°C počas 3 hodín a 90°C počas doby 3 hodín. Tým sa získa 0,54 g (výťažok: 82%) 2cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.

Príklad 4

Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že kyselinou je monochlóroctová kyselina a reakčná doba sa zmení na 9 hodín. Tým sa získa 0,40 g (výťažok:60%) %) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórofenyl)chinolin-3karbonitrilu.

Príklad 5

Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že množstvo kyseliny je zmenené na 0,22 g (2,3 mmol) 96 hmotn.% kyseliny sírovej a ako rozpúšťadlo sa použije 2-butanol. Tým sa získa 0,49 g (výťažok: 75%) 2-cyklopropyl-4(4 ' - fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrílu.

Príklad 6

Do sklenenej banky s vnútorným objemom 50 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nástavcom, sa dá v atmosfére dusíka 0,72g (6,6 mmol) 3cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu a 1,92 g (6,0 mmol) 2-amino-4'fluórbenzoenón-metánsulfonátu s čistotou 97,3% a 10 ml toluénu a reakcia sa uskutočňuje pri 80°C počas 2 hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, pridá sa k nej 7,0 ml (7,0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 1 mol/1, aby sa reakčná zmes stala bázickou, po čom nasleduje oddelenie kvapalín a získaná organická vrstva sa analyzuje kvapalinou chromatografiou s vysokou rozličnosťou (celkom kvantitatívna analýza) a získa sa 1,70 g (výťažok: 98%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.

Príklad 7

Do sklenenej banky s vnútorným objemom 300 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nástavcom, sa dá v atmosfére dusíka 11,6 g (106,6 mmol) 3cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu a 31,0 g (96,9 mmol) 2-amino4'-fluórbenzofenón-metánsulfonátu s čistotou 97,3% a 121 ml toluénu a reakcia sa uskutočňuje za tlaku 0,04 MPa pri 80°C počas 2 hodín, pričom sa destiláciou odstraňuje vznikajúca voda. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, pridá sa k nej 60 ml vody a 13,3 ml (106,4 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 8 mol/1, aby sa reakčná kvapalina stala bázickou, po čom nasleduje oddelenie kvapalín a získaná organická vrstva sa analyzuje kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišnosťou (celkom kvantitatívna analýza) a získa sa 27,9 g (výťažok: 99%) 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitrilu.

Príklad 8

Do sklenenej banky s vnútorným objemom 50 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom, spätným chladičom a azeotropickým nástavcom, sa dá v atmosfére dusíka 10,72 g (6,6 mmol) 3cyklopropyl-3-oxopropánnitrilu a 1,92 g (6,0 mmol) 2-amino-4'fluórbenzofenón-metánsulfonátu s čistotou 97,3% a 10 ml toluénu a reakcia sa uskutočňuje pri 110°C počas 2 hodín, pričom sa destiláciou odstraňuje vznikajúca voda. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, pridá sa k nej 7,0 ml(7,0 mmol) vodného hydroxidu sodného s koncentráciou 1 mol/1, aby sa reakčná kvapalina stala

bázickou,	po čom nasleduje oddelenie kvapalín a získaná
organická	vrstva sa analyzuje kvapalinovou chromatografiou
s vysokou	rozlišovacou schopnosťou (celkom kvantitatívna
analýza) a	získa sa 15,7 g (výťažok: 91%) 2-cyklopropyl-4-(4'-
fluórfenyl)	chinolín-3-karbonitrilu.

Príklad 9

DO sklenenej banky miešadlom, teplomerom a v atmosfére argónu 0,29 s vnútorným objemom 50 ml, vybavenej prikvapkávajúcou nálevkou sa vnesie g (1,0 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolin-3-karbonitrilu,

Príkladu 1 a

2,5 ml toluénu a ochladí sa na pripraveného

-10°C podľa v ľadovom kúpeli. Potom pri udržovaní teploty kvapaliny od -10 do 0°C sa pridá

PO kvapkách

0,68 ml mmol) roztoku diizobutylalumíniumhydridu s koncentráciou

1,5 mol/1, v toluéne.

Po ukončení prikvapkávania sa zvýši teplota.

na izbovú, na čo sa zmes 1 hodinu mieša.

Po ukončení reakcie sa pridá 1 ml metanolu, aby sa zmes stala kvapalnou, mieša sa minút a potom sa pridá 15 ml kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/1, kvôli neutralizácii. Potom sa reakčná kvapalina zakoncentruje počas zníženého tlaku, pridá sa 15 ml vody a vytrepe sa trikrát 30 ml chloroformu. Potom sa oddelí a zhromaždí organická vrstva, po čom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii sa filtrát skoncentruje počas zníženého tlaku, čím sa získa 0,30 g

2-cyklopropyl-4-(4 fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu ako žltá pevná látka s čistotou

99% (plocha percent podľa kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou) (výťažok:88%).

Fyzikálne vlastnosti získaného

2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu boli:

CI-MS (m/e): 292 (M+l) ¹H-NMR (CDC1₃, δ (ppm)): 1,07-1,13 (2H,m), 1,36-1,58 , 7,73-7,77 (lH,m),

Príklad 10

DO sklenenej banky s vnútorným objemom 5 ml, vybavenej miešadlom, teplomerom a prikvapkávacou nálevku, sa dá v atmosfére dusíka 500 mg (1,7 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4 ' fluórfenyl)chinolin-3-karbonitrilu, pripraveného podľa Príkladu 1, 5,0 ml vodného roztoku mravčej kyseliny, 95 obj.%, a 750 mg (6,4 mmol podľa atómu niklu) hydratovaného penového Raneyvho niklu (vyrobeného spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT_90 (obsah niklu: 50 hmotn.%)) a reakcia sa uskutočňuje pri 40°C počas 7 hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná kvapalina ochladí na izbovú teplotu, katalyzátor sa sfiltruje cez celit a reakčná kvapalina sa skoncentrúje. K získanému koncentrátu sa potom pridá 5 ml kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/1, potom sa následne uskutoční vytrepanie dvakrát 50 ml toluénu. Organická vrstva sa oddelí a analyzuje sa pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovocou schopnosťou (celkom kvantitatívna analýza) a získa sa 218 mg (výťažok: 43%) 2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolín-3-karboxaldehydu.

Príklad 11

Do polykarbonátového autoklávu s vnútorným objemom 100 ml, vybaveným miešadlom, sa dá 300 mg (1,0 mmol) ) 2-cyklopropyl-

4-(4'-fluórfenyl)chinolin-3-karbonitrilu pripraveného podľa Príkladu 1,526 mg (5,2 mmol) kyseliny sírovej s koncentráciou 97 hmotn. %, 150 mg (1,3 mmol na atóm niklu) hydratovaného penového Raneyvho niklu (vyrobeného spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (obsah niklu:50 hmotn.%)) a 15 ml etanolu a reakcia sa uskutočňuje za tlaku vodíka od 0,2 do 0,4 MPa za izbovej teploty počas 2 hodín. Získaná reakčná kvapalina bola analyzovaná kvapalinovou chromatorafiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (celkom kvantitatívna analýza) a získa sa 105 mg (výťažok:36%) 2-cyklopropyl-4-(4'fluórfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu.

Priemyselná využiteľnosť

Podľa vynálezu sa derivát chinolínkarboxaldehydu získa vo vysokom výťažku pri použití jednoducho dostupnej zlúčeniny a jednoduchým postupom. Preto je postup výroby chinolínkarboxaldehydu podľa vynálezu priemyselne výhodný.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3- karboxaldehydu, vyznačujúci sa tým, že 3-cyklopropyl-3oxopropánnitril reaguje s 2-amino-4'-fluórbenzofenónom, čím sa získa 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3karbonitril a ten sa redukuje.
2. Spôsob výroby podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že 3cyklopropyl-3-oxopropánnitril reaguje s 2-amino-4'fluórbenzofenónom v prítomnosti kyseliny.
3. Spôsob výroby podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyselina používa organická sulfónová kyselina.
4. Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3- karboxyaldehydu, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje 2cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril.
5 . 2-Cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-karbonitril.
6. Spôsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3- karbonitrilu, vyznačujúci sa tým, že 3-cyklopropyl-3oxopropánnitril reaguje s 2-amino-4'-fluórbenzofenónom.
7. Spôsob výroby podľa nároku 6, vyznačujúci s tým, že 3cyklopropyl-3-oxopropánnitril reaguje s 2-amino-4'fluórbenzofenónom v prítomnosti kyseliny.
8. Spôsob výroby podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyselina používa organická sulfónová kyselina.