HU230371B1 - Eljárás kinolin-karboxaldehid-származék és közbenső termék előállítására - Google Patents
Eljárás kinolin-karboxaldehid-származék és közbenső termék előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230371B1 HU230371B1 HU0303846A HUP0303846A HU230371B1 HU 230371 B1 HU230371 B1 HU 230371B1 HU 0303846 A HU0303846 A HU 0303846A HU P0303846 A HUP0303846 A HU P0303846A HU 230371 B1 HU230371 B1 HU 230371B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- quinoline
- cyclopropyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCMUOFQHZLPHQP-UHFFFAOYSA-N L-L-Ophthalmic acid Natural products OC(=O)CNC(=O)C(CC)NC(=O)CCC(N)C(O)=O JCMUOFQHZLPHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCMUOFQHZLPHQP-BQBZGAKWSA-N ophthalmic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O JCMUOFQHZLPHQP-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- HVVLQPOCRDLFGA-UHFFFAOYSA-N ophthalmic acid Natural products CCC(NC(=O)C(N)CCC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O HVVLQPOCRDLFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010088490 ophthalmic acid Proteins 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 2-cyclopropyl Chemical group 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTNQJCVFNFQFI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C=O WZTNQJCVFNFQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNZFVZTZOZGEA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C#N MKNZFVZTZOZGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Chemical compound CCCCC(C)C GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRVEUKQSXUATK-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoline-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)CC=CC2=C1 BBRVEUKQSXUATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1CC1 SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical class FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZANHPQJIQFAX-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2N=NC(C=O)=CC2=C1 IVZANHPQJIQFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEVBBHLHYFALIW-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N=NC(C#N)=CC2=C1 OEVBBHLHYFALIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical group 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ELJÁRÁS KlbÖLiK-KARBOXALDEHlD-SZÁRRáZÉK ÉS KÖZBENSŐ TERMÉK
ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A jelen találmány tárgya eljárás egy kinolin-karboxaide--hid-származék előállítására, amely különösen koleszterin-esők ken tő szerek ÍHMG-Coá reduktáz-gátlek) közbeeső termékeként használható, A találmány közelebbről 2-cikiopropii~4~(4' -fluor-fenéi) -kinoiin-3-karboxaldehid előállítására vonatkozik,
A JR-A-l”27aS66 szama japán és az ΒΒ~Α~304'0δ.3 számú európai közrebocsátást iratban és az 5 011 S30 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kínoiin-karboxaidehid-azármazék előállítására olyan eljárást közölnek, amely szerint 2- amino ·· 4 * -f luor-benzofenent és etil-ízobatiril-seetá tót reagáltatnak, és a reakciótermék· kinclin-karboxiiét··származékot diízobotil-aluminium-hidríddel redukálják. A redukciő e redmény e ké n t képződö11 kino1in~.me ta női-s zá rma zekot p i rí din1um-klór-kromáttal oxidálják, így a kiránt kinoiin-karboxaldehíd-származékot kapják. Ez az előállítási eljárás azonban nagyszámú lépésből, áll, és mint ipari előállítási eljárás nem előnyös.
A jelen táiálmáhy olyan eljárást bocsát, rendelkezésre, amely a képletö 2---cíklopropil-4- (4f -fiuor-feni 1) -kinolin-3-karboxaldehid előállítását', .iparilag előnyös egyszerű módon teszi lehetővé.
A jelen találmány tárgya eljárás 2-ciklopropil---4----Kz -“· ~fluor-fenil)-kinőlin-3-karbomaldehíd előállításáraf amely során 3^ciklopropii^3^ozo^propán-nitríit és 2~-amino-4f~
-fluor---benzofenont reagáitatunk, Így r-ciklopropii-4-14f-íiuor-fenil)-kinolÍn-3-karfoonitrílt kapunk, amelyet - előnyösen sav jelenlétében - redukálunk, Az- előállítási eljárásban savként előnyösen egy szerves szulfonsavat alkalmazunk,
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás 2-cikiopropí1-4- (.47 ,-fluor-fenil) -kinoiin-S-fcatböKaidehid előállítására^ amely a 2-cíkiopröpii-l- (.41-fluor-fenil) -kínoiín-3-karbo-” nitril redukcióját foglalja magában,
A fenti 2~ci kiopropi 1-4-í 4? -f laor~feni 1) -kinolin-3~ ~karbonitr.il egy új anyag, amely előállítható például 3~cikiopropil-3~oxo-propán~ni tril és 2~amino~4 ’’ ~fluor-benzo-fenon -- előnyösen sav jelenlétében - végzett reagáltatásával,
A 2-cikiopropíi-4- (4f luor-fenil; -kínolin-3-kurboxaldehid előállítására alkalmas jelen találmány szerinti eljárás lépései a következő reakotővázlaton láthatók:
b .
Ό , \ / ~τ
V ί Α'ί \ . · ,
S
Η)
.. .Λί?
-•'Άχ,νŰH
18) «XwVWXtíkXAxJjOM
O τ
uH £5
Vyk
V (3) \}: györűzárás; (Y); redukció
A fenti reakeiővázlafcbaa szereplő reakeíökat a következők ben magyarázzuk meg.
{Aj Gyűrüzárási reakciőlépés
A jelen találmány szerinti gyűrüzárási reakciólépés egy olyan lépes, amelyben az (1) képletü 3-cíklopropii--3-cxö-propán-nitriit és a (2) képietű O-amino-s^ -fiuor-benzofenont - előnyösen sav jelenlétében ~ reagáltatjuk a (3) kép 1 e t ű ki η o 1.1 n - k arfooni t r 5.1- s z á rma z é k, a 2 - c í k 1 op t op 5.5.-4-{4f -fluor-feniJJ ~kinolín-l-karboxaldehid előállítására.
A fenti gyürőzárásl. reá kel ő lépésben előnyösen alkalmazott sav lenzt szerves .szül fon sav, például metán-szál fonsav, etán-szulfónsav, benzol-szulfönsav, p-foröm-benzol-sznlíonsav és p-tolaol-szuifonsav; szervetlen sav, például foszforsav, pirososzforsav, poiifoszsorsav, kénsav és hidrogén-kioriő; és halogénezett szerves karbonsav, például monokiór-sűetsav, diklor-eoetsav és trífiuor-eoetssv. Különösen előnyős sav egy szerves szülfonsav,
A gyűrüzárási reakeiolépésben alkalmazott savnak a z-araíno-é'-fluor-benzofenon 1 móljára számított mennyisége előnyösen 0,1 és 5,0 mól, előnyösebben 0,5 és 4,0 mól.
különösen előnyösen 1,,0 és 3,0 mól között van.
Az al ka .1 m z o t t 3 ™ c i k 1opzoρ 11 - 3 - p xp ~ p r o p á η * n i t rí 1 ne k a
2~amino~4'-fíuor-henzcfenon I. móljára számított mennyisége előnyösen 0>8 és 2,0 mól, előnyösebben 1,0 és 1,5 mól között ven.
A jelen találmány gyűrüzázási reakei.őíépését oldószer jelenlétében vagy távoilétében végezzük. Ha oldószert alkalmazunk, az oldószer típusa nincs korlátozva, ha az nem akadályozza a reakciót. Az alkalmazható oldószerek többek között az alifás szénhidrogének, így a pentán, a hexán, a kaptán, a 2-metil-bután, a 2-mefil~pentán, a .S-ntetil-hexán,, a ciklopentán, a ciklohézán és a cíkloheptán; a halogénezett alifás szénhidrogének, igy a metilén-klorid, a kloroform és a díklőretán; az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a silói és a mezitílén; a halogénezett aromás szénhidrogének, igy a klór-benzol és a diklőr-benzol; az éterek, így a diizopropíl-éter, a tetrahidroforán és a díoxán; az alkoholok így a metanol, az: etanol, az izopropil-alkohol, a 2-butil~ alkohol; és a szerves karbonsavak, igy az ecetsav és a propíonsav.
Az alkalmazott oldószer mennyisége a 2-amino~4'-fluor-benzofenon 1 móljára számítva előnyösen 2 és 50 tömegrész között, előnyösebben 3 és 10 tömegrész között van. Ezek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy legalább kettő kombinációjaként,
A jelen találmány szerinti gyürnzárásr reakciólépést előnyösen a 2~amino~if -£iuor-benzofsnon és a 3~cíklopropíI~-3~
-oxo-propán-nitrol folyadékf'ázisban, előnyösen sav jelenlétében való reagál tatásává). végezzük. Például úgy, hogy a savat, a S-ciklopropli-ü-oxo-propán-nitr üt és a 2~amino~4f~
-£iuor-bsnzofenont egy oldószerrel Összekeverjük, majd az elegyek nítrogénatmoszférában, normális, foKes-ott vagy csökkentett nyomáson melegítés közben keverjük. Ebben az esetben a reakcióhömérséklet előnyösen 50 <?C és ISO ÖC, előnyösebben 7 0 °O és 140 °C között van. A gyürűzárásí reakciölépés kivitelezhető továbbá a reakció alatt képződő viz eltávolításával is, ha ezt a helyzet megkívánja, A 2-amino-4f ~£ lüor-bénzöfenont hozzáadhatjuk a reá ke íőe légyhez, a fenti savval alkotott só formájában, például 2-aminO“4f“fíuor“
-benzofenon-metán-szuifonétként is.
A fenti gyűrűzárási reakciólépében kapott (3) képietü klnoiin-karboníttil-származék, a S-cxklopropil-á-(4f ~
-fluer-fenii) -kxnolin-3-karbonítrxI egy új vegyület, és a reakció befejeződése után egy szokásos szeparáeíős/tísztxtási eljárással, például öesztiXiáciöval, átkristályosítással vagy osz1opkrómato g r á f x á s eljárással elkü1ön11 h e t ö.
(B) .Redukciós reákciólepés
A jelen találmányban alkalmazott redukciós reakciölépés a kinolin~karbonitrí 1-szárma zék redukciójábc-1 all, amely során (4) képietü kinolin-karboxaldehid-származóköt kapunk.
ό
A fenti redukciós reakciólépést egy szokásos redukciós eljárással hajtjuk végre, amellyel egy cianocsoportot íprmilcsoporttá alakítunk. A redukciót végezhetjük például egy aiuminium~hidriddel (például diizobutíi-aluminíum-hidriddel), hidrogénnel, hangyasavval vagy ammónium-formáttál Eaney-nikkel jelenlétében, ón(II)•-kioriddal, vagy hidrogénnel palládium jelenlétében . El őnyösén dl i z.obut 11-a 1 urain í um~h 1 ár 1 ddel vég zet t redukciót (amelyre ezután (a) redukciós reakcióként hivatkozunk}, hangyasavval Raney-nikkei jelenlétében végzett redukciót (amelyre ezután (b) redukciós reakcióként hivatkozunk) vagy hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében végzett redukciót alkalmazunk (amelyre ezután (c) redukciós reakcióként hivatkozunk}.
(1) (a) Redukciós reakció: redukció dilzobutil-alumíniuan-hídriddel
A reakcióban használt dlizobutil-aluminium-hidrid mennyisége előnyösen 0,5 és 5,0 mól között, előnyösebben 0,9 és 1, S mól között van a kinolin-karbonitril-származék móljára számítva.
Az (a) redukciós reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében végezzük. Az oldószer típusa nincs korlátozva, ha az nem akadályozza a reakciót; az alkalmazható oldószerek többek között az aromás szénhidrogének, mint a benzol, a toiucl és a xiloi; az éterek, mint a diízopropil-éter, a tétrahidrofurán és a dioxán. Előnyösen aromás szénhidrogéneket, különösen előnyösen toiuol.t használunk.
Az alkalmazott oldószer mennyisége a kinoiin-karbonitril-származék 1 tömegrészére számítva előnyösen 2 és 50 tömegrész közöttf előnyösebben 3 és 20 tömegrész között van. Ezek az oldószerek alkalmazhatók Önmagukban vagy legalább kettő kombi náció j aként.
Az (a) redukciós reakciót előnyösen klnolin-karbonltril-származék diizobutil-aluminium-hidriddel folyadékfázisban való érint kéztörésével végezzük; például diizobutii-aluminium-hídrid, a kinolin-karfoonitríi-származék és egy oldószer összekeverésével, előnyösen hűtés közben, közömbös gázatmoszférában, normál vagy fokozott nyomáson. Ebben az esetben a reakcióhomérséklet előnyösen -50 °€ és 60 <;C, előnyösebben
-20 °C és 40 c'C között van.
{2} (b) Redukciós reakció: redukció hangyasavval Raney-nikkel jelenlétében
A (fo) redukciós reakcióban alkalmazott Raney-nikkel egy olyan ötvözet, amelynek fő összetevője a nikkel és az aluminium, és amelynek nikkeltartalma előnyösen 10 és 10 tömeg! között, még előnyösebben 40 és 80 tömeg% között van.
Általában expandált Raney-nikkelt alkalmazunk, de különböző módokon előkezelt vagy stabilizált Raney-nikkelt is használhatunk. Ezen túlmenően más fémeket, Így kobaltot, vasat, ólmot, krómot, titánt, moiíbdént, vanádiumot, mangánt, ónt ov ' vvlfrar^ ~a Güu c i- h t , nkd w/ «tu k.
Az alkalmazott Raney-nikkel mennyisége a kinolin-karbon-itril-származék 1 tömegrészére számítva előnyösen ö, 30 és 2 tömegrész között, előnyösebben 0,30 és 1,2 tömegrész között van.
A (b) redukciós reakcióbén a hangya-sav alkalmazható önmagéban, azonban a reakciót előnyösen hangyasav és víz jelenlétében végezzük, ahol a víz -mennyisége 0,25 és 1 térfogatrést a hangyasav I térfogatrészére számítva.
A :(b) redukciós reakcióban alkalmazott hangya sav mennyisége a kinoiin-karbonitriI•-származék 1 tömegrészére számítva előnyösen 0,25 és 50 tömegrész között, előnyösebben és 40 tömegrész között van.
A ífo) redukciós reakció hangyasavtól és víztől eltérő oldószer jelenlétében is megvalósítható. Az alkalmazható oldószer típusa nincs különösebben korlátozva, ha az oldószer nem gátolja a reakciót, ilyen oldószerek például az amidok, így az M,N-dimetii-formamid; az alkoholok, így a Metanol, az etanol, az izopropil-alkohol és a terc-butii-alkohol; az alifás szénhidrogének, igy a pentán és a ciklohexán; az aromás szénhidrogének, így a toluci és a xilol; és a szerves karbonsavak, igy az ecetsav és a propicnsav.
Az alkalmazott oldószer mennyisége a kinoiih-kárbönitril~ •“Származék 1 tömegrészére számítva előnyösen 0 és 60 tömegrész között, előnyösebben 0 és 10 tömegrész között van. Ezek az oldószerek önmagukban vagy legalább kettő kombinációjaként használhatók.
A (b) redukciós reakciót előnyösen a kínolin-karbonitrii9
-származék hángyasavvai és vázzal íolyadékfázásban,
Raney-nikkel. jelenlétében való érintkeztetésével. végezzük. A.
reakciót megvalósíthatjuk például úgy, hogy a Raney-nikkeit, a kínoiín-karbonitril-származéköt, a hangyasavat és a vizet Összekeverjük, majd az elegyek melegítés közben, közömbös gázatmoazférában, normál vagy fokozott nyomáson keverjük.
Ebben az esetben a reakcíónőmérsékiet előnyösen 20 °C és 110 °C, előnyösebben 30 °C és 80 °C között, van.
Továbbá, ha á helyzet megkívánja, szervetlen bázist, szerves bázist, piátinasöt, ólomsőt vagy fcadmíumsőt is adhatunk a reafccíörendsserhez a reaktivitás beáilitása céljából [Terou Kubomsv.su, Shia.ioh.iro Komatsu, „Raney
Catalyst ikrádé: Kawaken Fine Ghemícals üo., Ltd.) 123--147.
olda1, HU 459-5 8 J.
A kitolin-karboxaldehid-származékot mint végterméket a reakció befejeződése után elkülönítjük és egy szokásos eljárással, például desztiliácícval, átkristályositássai vág oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, (3) (c) Redukciós el járás: Redukció: hidrogénnel Raney-ai ktei jelenlétében
A (c) redukciós reakcióban alkalmazott Rahey-hikkei egy olyan ötvözet, amelynek fő összetevője a nikkel és. az alumínium, és amelynek nikkeitartalma előnyösen 10 és 90 tömegé között, előnyösebben 40 és 80 tömegé között van. Általában expandált Raney-níkkelt alkalmazunk, de különböző módokon előkezelt vagy stabilizált Raney-níkkelt is használhatunk, Emellett más fémeketf igy kobaltot, vasat, ólmot, krómot, titánt, moiibdént, vanádínmot, mangánt, ónt vagy volframot tartalmazó Raney-níkkelt is alkalmazhatunk.,
A reakcióban használt Raney-nikkel mennyisége: a kí.nolín-karbonitríl-származák 1 tömegrészére számítva előnyösen 0,001 és 2 tömegrész között, előnyösebben 0,01 és 1,2 tömegrész között van,
A (c) redukciós reakciót előnyösen sav jelenlétében végezzük, alkalmazható sav például a kén sav, a me tán- szül fonsav, az eeetsav vagy a. trirlncr^ecatsav. A sav mennyisége a kinolin-karbonitríl-származék 1 móljára számítva 1-10 mól, e 1 ön yö s ebbe n 1,5--5 mól.
A (c.í redukciós reakciót oldószer jelenlétében végezzük.
Az alkalmazható oldószer típusa nincs különösebben korlátozva, ha az oldószer nem gátolja a reakciót, ilyen oldószer például a víz? az alkoholok, így a metanol, az etanol, az ízopropil-alkohol és a terc-foutii-alkohol; az amldok, így az -dimetil-formamid; az alifás szénhidrogének, így a pentán és a cíkiohexán; az aromás szénhidrogének, így a tolnai és a xíloi;
a karbonsavak, így a hangyasav, az ecetsav és: a propicnsav; és az éterek, így a diízopropil-éfcer, a tetrahídrofnrán és a dioxán.
Az alkalmazott fenti oldószer mennyisége a kinolin-karbonitríl-származék 1 tömegrészére számítva előnyösen I és 50 tömegrész között, előnyösebben 2 és: 20 tömegrész között van. Ezeket az oldószereket Önmagukban vagy legalább kettő koirtb i ná c i ó j a kén t ha s z π á 1 h a t j u k.
A (ejredukciós reakciót cidnyösen úgy végezzük, hogy a kinő ián - ka rbon í t r i 1 - s zár ma z éke t h í dr ©génnel föl y a de fcf á z: i sban űaney-nikkei jelenlétében érintkeztekjük. A reakciót megvalósíthatjuk például úgy, hogy a Raney-níkkelt, a kínolín-karbouitrii-származéköt és egy oldószert összekeverünk, majd az elegyet melegítés közben hidrogénatmoszférában (amelyet egy közömbös gázzal hígíthatunk) 0,1 és 5 MFa közötti nyomáson, zárt rendszerben vagy hidrogén áramoltatása közben keverjük. Ebben az esetben a reakcíóhőmérséklet előnyösen 10 ®C és '100 dl, előnyösebben 20 c'ü és ?ü °C között, van.
Ha a helyzet megkívánja, például egy szervetlen bázist, szerves bázist, platinasót, óiomsőt vagy kadmiumsot is adhatunk a reakciórsndszerhez a reaktivitás beállításához [Téren Kubomatsn, Shínichíro Komatan, „Raney Catályst (kiadó; Kawaken Rite Chemicals Có., Ltdii 123-147. oldal, HU 459551.
A kinolin-karboxaldehid-származék végterméket a reakció befejeződése után elkülönítjük és egy szokásos eljárással, például deszfcíiláeíóvai, átkristályosítással vagy oszlopkrcmazo gr á £iás eljárássa1 tisztítjuk.
A jelen találmány további részleteit példákra való hivatkozással írjuk le.
1.2
1. pélua.
Egy 200 ml~es üveglombikba, amely keverővei, hőmérővel, v j ss/a í c, ya t e hűtővel s„~ »gy 2ρ«;.“'ί«· v', / I ev«x-3s ó^a 1 H” ellátva, nitrogénatmószféra alatt 80 ml toluolt és 20 ml ciklohexánt helyesünk, majd a fenti eiegyhez keverés körben
2,94 g (30,6 mmol) metán-szulíonsavat, 3,50 g (32,1 mmol)
3---eíkIopropil™3~oxo~'propán-nitrÍit és 6,59 $ (30,6 mmoil
2~amino~4'~fluor-benzofenont adunk. Ezután a hőmérsékletet emeljük, és a reagáltatást 90-95 °C-®a 4 őrá··· át végezzük, miközben a képződött vizet az ©légyből kidesstilláljuk. A reakció befejeződése után a folyékony reakeíőelegyet szobahőmérsékletre hütjük, lOv ml vízzel hígítjuk és 5,5 ml (44,0 mól) 8 mol/liter koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglűgositjuk. ezután 200 ml etil-acetáttal két alkalommal extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk, és 2 g vízmentes magnézium-szulfát, 2 g szilikagél és 2 g aktív szén hozzáadása után egy órán át keverjük. Ezt követően szűrjük, és a szőrieket csökkentett hyömásön bepótoljuk. így 8,4 5 g 2 ~ eí k iopr opi 1- 4 - (4' - f luo r - f en 11} - kinő I in- 3 - karbon!tri11 kapun k halványsárga szilárd anyag alakjában, amelynek tisztasága 99% (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással meghatározott területi) (hozam: 95%).
A kapott 2-cíkloptepíl“-4---i4f ~fiuor-feníi) ~kínolin~3karbonitril fizikai tulajdonságai a következők: olvadáspont: 161,0-161,5 f,C;
élemanaiizís a Cáfol E összegképletre:
számított: szén: 79,15 %; hidrogén: 4,54 U nitrogén: 9,72 %;
tctlált: szén: 79,17 %; hidrogén: 4,54 %; nitrogén: 9,76 % „
CI-MS (Wei : 28 9 (M-U)
1E -KBr, cm;): 2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 1162, 846,
769
U-NHE (CDCi<, Ő ppm): 1,71-1,24 (2H, m) ; 1, 37-1, 43 (2H, m) ;
2, 66-2,72 UH, mi; 7,25-7,32 (28, m) ; 7,41-7,4:9 (3H, m) ;
7,58(12, d, 0' - 6,8 Hz); 7,72-7,79 ilE, m); 7,99 Un, d,
J ::: 8,5: H z) .
2. példa
Egy 10 ml-es üveglombikba, amely keverővei, hőmérővel, visszafolyatő hűtővel é& egy Dean-Sta.rk vízleválasztóvai van ellátva, nitrogénatmoszféra: alatt 5 ml diizopropil-étert helyezünk, majd szobntomersékleten, keverés közben 0,82 g (4,6 mmol) pirofoszforsavat, 0,29 g (2,5 mmol) 3-ciklopropí 1-3'-oxo-propán-nítrilt és 0,50 g (2,3 mmol) 2~aroino~4'-fluor-benzofenont mérünk. Ezután a hőmérsékletet 70 U-ra emeljük, és a reagáltatást 3 órán át végezzük, A reakció befejeződése: után a folyékony reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nagytóljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk (abszolút mennyiségi analízis), amely szerint
0,60 g (hozam; 91 %) k-ciklopropli-á-(4f-fiuor-fenii)-kinolín-3-karbonttriI képződik.
3. pél da
A reakciót a 2, példa szerinti módon végezzük, de oldószerként diklór-etánt alkalmazónk, és a reagáltatást 70 ÖC reakcióhőiaérséklet és 3 óra reakcióidő helyett 90 °C hőmérsékleten és 3 órán át végezzük, ilyen körülmények között
Ö, 54 g (hozam: 82 %) 2~cxkXopTopll~4“· (47 £iuor~fenii}:-kinolin-3-harboni tr17 kép zódik.
4, példa
A reakciót a 2, példa szerinti módon végezzük, de savként ö,6€g (7,0 mmol) monoklór-eeetsavat alkalmazunk, és a reakcióidőt 9 órára változtatjuk, ilyen körülmények között
0,40 g (hozam: 60 %) 2~ciklGpropil~4~(V'-£luor-fenil)-kinoIin-3-karbonitril képződik,
5, példa
A reakciót a 2. példa szerinti módon végezzük, de savként
0,22 g (2,3 mmol) 98 %-os kénsavat, oldószerként 2-butanolt alkalmazunk, ilyen körülmények között 0,49 g (hozam: 75 %}
2~ciklopropil~4~(4f-fluor-ienii}-kinoiin-3-karbonitril
6, példa
Egy 50 mi-es üveglombikba, amely keverővei, hőmérővel és visszaroiyatő hűtővel van ellátva, nitrogénatmoszféra alatt,
0,72 g (£, 6 mmol.) 3-CikioprópiÍ-3~ox.ű-propán-nitrilt, 1,92 g (6,0 mmci) 97,3 % tisztasági 2-amino-4f-fiuor-benzofenon-metán-sznlfonátot és 1.0 ml toluo.lt helyezünk, és a.
reagáitatást 30 °C~on g órán át végezzük. A reakció befejeződése után a folyékony reakeiőelegyef szobahőmérsékletre hatjuk, 7,0 ml {7,0 mmol) 1. mól/11 tér koncentráció jú vizes nátrium-hidroxid^oldattal meglügositjak, ezután a. fázisokat elválasztják, és a szerves réteget nagyiéijesitményú folyadék kromatográfiás eljárással (abszolút mennyiségi analízis) analizáljuk, amely szerint 1,70 g (hozam: 98 %) 2-ciklopropil -4-(4'-fiuor-fenil)-klnoiin-3-karbonitril képződik,
7. példa
Egy 300 ml-es nveglombíkba, amely keverővei, hőmérővel, visszafölyató hűtővel és egy Dean-Stark vizleválasztővai van ellátva, nitrogématmoszféra alatt 1.1, S g (106,6 mmol) l-oikiopröpil-d-oxo-propán-nitriit, 31,0 g (96,9 mmol)
97,3 %-cs tisztaságú 2~amino~4f-fluor-benzofenon-metán-szn! hónától és 121 ml toluo.lt helyezünk, majd a reagaitatást 0,04 MPa nyomáson, 80 ü-on 2 órán. át végezzük, miközben a képződött vizet az elegyből kidesztllláljuk. A reakció befejeződése után a folyékony reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml vízzel hígítjuk és 13,3 ml (106,4 mmol) moi/iiter koncentrációjú vizes nátrium-hídrotíd-oidattal megiúgosítjuk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget nagytelj esi tményű. í.olyadékkromatögrá fiás élj árássa 1 (abszolút mennyiségi analízis) analizáljuk, amely szerint
27,9 g (hozamí 92 %) 2~ciklopropii-4--fluor-fenil)-kínolin-3 - karboni t r. i I kep z od í k,
8. példa
Egy 50 ml~es üvegiomhikba, amely követövei, honerovd, visszafolyatő hűtővel és egy Bean-Stark vízleválasztóval van ellátva, nítrogénatmoszféra alatt 10,72 g (6,6 mmol) d-ciklopropil-S-oxo-propán-nitrilt, 1,92 g (6,0 tol
97,3; %~os tisztaságú 2-aminb-i' -fluor-benzofenon-Kíezánszül fonatot és 10 ml toiuolt helyezünk. A reagáltatást 110 uC~on 2 órán át végezzük, miközben a képződött vizet az elegyből kidesztilláljuk, A reakció befejeződése után a folyékony reakeióslegyet szobahőmérsékletre hütjük, 7,0 ml (7,0 mmol) 1 mol/liter koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosltjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget nagyiéijesitményü folyadékkromatográfiás eljárással (abszolút .mennyiségi analízis; analizáljuk, amely szerint 1,57 g (hozam· 91 íj 2-eiklopropil-M:- (4f ~fluor-fenil) - k 1 η ο 1 in.~ 3 - ka rbon. 11 r i 1 k ép z ód i k.
9. példa
Sgy 50 ml-es üveglombikba, amely keverővei, hőmérővel és osepegtetötölcaérrei van ellátva, argonatmoszféra alatt 0,29 g (1,0 mmol) 1. példában kapott 2-ci.klopropil-i- (4f~fiuor17
-fenil) “'kinoiin-3-ksrfoönitriIt és 2,5 mi toiuoit helyezünk, majd az elegyet jégfürdőben -10 °Ü-ra hütjük. Ezután a folyadé hömérsékletét -10 '1' és 0 °C között tartva, 0,68 mi (1,0 mmol)
1. példában kapott 2~ciklopropii~i~(4'~fiuor-fenil)-kinolin~3-karbonítrilf és 2,5 mi toiuoit helyesünk, majd az elegyet jégfürdőben ~lö °C-ra hütjük. Ezután a folyadék hőmérsékletét ~lö VC és 0 °C között tartva, 0,66 mi (1,0 mmol) 1,5 mol/í koncentrációjú toiuoios diizobut il-amümínium-hídríd-oldatot adunk hozzá cseppenként. A cseppenkénti adagolás befejezése után a folyékony reakciöelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy órán át keverjük. A reakció befejeződése után a kapott folyékony reakcióéi egyhez 1 ml metanolt adunk, majd 10 perces keverés után az -elegyet 15 mi 1 mai/liter koncentrációjú sósavval semlegesítjüfc. Ezután a folyékony reakciöelegyet csökkentett nyomáson bepereljük, A maradékhoz mi vizét adunk, és az éiegyét 30 ml kloroformmá! háromszor extránáljuk. Ezt követően a szerves réteget elválasztjuk, kinyerjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűrl.etet csökkentett nyomáson bepótoljuk, így 0,30 g 99 tisztaságú ?~ck 1 opn npl j- -fo- pv-f - t i -kxool^n-3-karboxaldehid terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában (nagyte1. jes ítményü fο1yadék kroma fográfiás eljárássa1 meghatározott területszázalék; ,
A kapott 2-cikicpropi1-4-(4/-flucr-fenil}-kinolin-3-karboxaldehid fizikai tulajdonságai a következők;
Cl-MS (m/e); 292 (M+l) (CDCLS, 6 ppm) : 1,07-1,13 (2H, m) , 1,30-1,53 (2H, m) ,
3,19-3,21 (IH, m) , 7,2 3-7,72 (8H, m) , 7,73-7,77 (1H, m) ,
7,97 (1H, d, J ~ 8,7 Hz), 10, 07 (1H, s)
10, példa
Egy 5 ml-es üveglombikba, amely keverővei, hőmérővel és csepegtetőtőlcsérrel van ellátva, nitrogénatmoszféra alatt
500 mg (1,7 mmol) 1, példában kapott 2-ciklopropil-4-(4>~
-fiuot-fenil)-kinolín-3~karbonitrílt, 5,0 ml (141 mmol) %-os vizes hangyasavoidatot és 750 mg (3,4 mmol a nrkkelatomokra számiévá) hidratált expandált Rsney-nikkelt
[.Ka-waken. Fine Chemicals Co., Ltd. terméke, NDHT-00 (nikkeltartalom: 50 B tömegszázalék) 1 helyezünk, és a reagáltatást 40 cC~on 7 órán át végezzük. A reakció befejeződése után a folyékony reakcióelegyet szobahőmérséklet re hűtjük, a katalizátort celiten át kiszűrjük, és a reakcióelegyet bepároljuk. Ezután 5 ml 1 mol/I koncentrációjú sósavat adunk a visszamaradó koncentrárumhoz, és az elegyet Sö mi toiuollal kétszer extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, és nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk (abszolút kvantitatív analízis), amely szerint 218 mg (hozam: 4 3 %) 2-oikiorpopiÍ-4~(4f-fiaor-ienzl)
-kibőlin-3-karboxaIdeáid képződik.
11, példa
Egy '100 ml-es polikarbonát autoklávba, amely leverővel van ellátva, 300 mg ;I,0 rámol) 1. példában kapott 2-ciklöp<opil~4~
- (éf --f lnor---fenil)- kinolin---3-karbonit.riIt, 526 mg (5,2 mrool) tömeg%-~os kén savat, ISO mg (1,3 mmol a. nikkelatomokra számítva) hidratált expandált Eaney-nikkelt [Kawaken Fi.ne
Chemicals Co., Lúd. terméke, hDHT-90 (nikkeltartalom: 50 % tömegszázalék)1 és 15 ml etanoit helyesünk, és a reagáItatást
0,2 és 0,4 MPa közötti hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten órán át végezzek. A kapott folyékony reakciöelegyet n a g y t e i j e s i t menyé f ο 1 y a de k k r oma t og r á,f i á s e 1 j á r á s s a 1 analizáljuk (abszolút mennyiségi analízis), amely szerint
105 mg (hozam: 36 %) l-ciklopropii-á-(4^-fluör-fenil) -kinölin3 - ka rboza idehi d kép z ödi k,
A jelen találmány szerint egy kinoiin---karboxaldehld~
-származék nagy hozamban állitható elő egy könnyen hozzáférhető vegyületPŐl, egyszerű eljárással. Ennek megfelelően az eljárás a jelen találmány szerinti kinolin-karboxaldehid~s aárma zék e lőá 1.11 fására ipa r 1 s z empontfeöl előnyös,
Claims (8)
1, Eljárás 2“Gití.opropiÍ”4“- (4/ -f luor-fenü) ---kinolin---3--karboxaldehid előállítására, aszal jellemezve, hogy 2cikiopropil---4--' (4ΐ -fiuor-feníl) -kinolín-3-karfoonitrilt redukálünk„
2, ás 1. igénypont szerinti el járás 2“Ciklopropil-4-(4' fluor-fenil) •--kinoiin-S--karboxaldehid előállítására, aszal j el 1 emez ve, hogy 3 - c i ki opr opí 1 - 3-oxo-propán -ni t r ί 11 2 ~ amino4'-fluor-benzofénonnal reagáltatunk, és a kapott 2ciklopropíl-i- (41 -fluor-ienii) -kinolin-3--karbonitrilt redukáljuk,
3, A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-n-1 Ceprop j ~3-oxo-g rop nj-n i ti: It es á 2:-and nő--4? -fluorbenzofenont sav jelenlétében reagáltakjuk.
4, A 3. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy savként szerves .s-znlfon.ssvat alkalmazunk:..
5« 2~Üifclopropii~4~ (4F-fluor-fenili ~kinolin-3~ka.rfoonitríl,
6, Eljárás 2~cí klopropil-4--- (4' --£iuor-fenili -kinolin-3karfconitril előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-oikiopropii-3-oxo-propán-nitrii t 2-amino~4í -f luor-benzof e η ο η n al r e a u a 11; a. t u n k
7,. A: 6, Igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy a 3---eiklöpr'öpíl-3~OKO'“propán~nitriit és a 2-amino-4í -fluorbenzofenont sav jelenlétében reagáltatjak.
8. A 3, igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy savként szerves szulfonsavai alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001036357 | 2001-02-14 | ||
| JP2001-36357 | 2001-02-14 | ||
| PCT/JP2002/001261 WO2002064569A1 (fr) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Procede d'obtention d'un derive de quinoline carboxyaldehyde et son intermediaire |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303846A2 HUP0303846A2 (hu) | 2004-03-29 |
| HUP0303846A3 HUP0303846A3 (en) | 2013-06-28 |
| HU230371B1 true HU230371B1 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=18899637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303846A HU230371B1 (hu) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Eljárás kinolin-karboxaldehid-származék és közbenső termék előállítására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6841681B2 (hu) |
| EP (1) | EP1361215B1 (hu) |
| JP (1) | JP4321065B2 (hu) |
| KR (1) | KR100714735B1 (hu) |
| CN (1) | CN1237053C (hu) |
| AT (1) | ATE550325T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002232190B2 (hu) |
| CA (1) | CA2437954C (hu) |
| CY (1) | CY1112599T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ305024B6 (hu) |
| DK (1) | DK1361215T3 (hu) |
| ES (1) | ES2383667T3 (hu) |
| HU (1) | HU230371B1 (hu) |
| IL (2) | IL157342A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03007233A (hu) |
| NO (1) | NO326000B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ527552A (hu) |
| PT (1) | PT1361215E (hu) |
| RU (1) | RU2264391C2 (hu) |
| SI (1) | SI1361215T1 (hu) |
| SK (1) | SK287721B6 (hu) |
| TW (1) | TWI309644B (hu) |
| UA (1) | UA75113C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002064569A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200306225B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4590749B2 (ja) * | 2001-02-14 | 2010-12-01 | 宇部興産株式会社 | キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法 |
| CN102442997B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-04-08 | 上海医药工业研究院 | 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用 |
| CN103204807B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-12-23 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
| CN103508949B (zh) * | 2013-10-22 | 2015-12-09 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| JP2569746B2 (ja) | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| JPH0340632A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Canon Inc | ターミナルアダプタ装置 |
| ES2247813T3 (es) * | 1998-07-23 | 2006-03-01 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedimiento para producir un derivado de quinoleina y producto intermediario para este procedimiento. |
-
2002
- 2002-02-08 TW TW091102496A patent/TWI309644B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 JP JP2002564502A patent/JP4321065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 RU RU2003127743/04A patent/RU2264391C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 HU HU0303846A patent/HU230371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 PT PT02712360T patent/PT1361215E/pt unknown
- 2002-02-14 WO PCT/JP2002/001261 patent/WO2002064569A1/ja active IP Right Grant
- 2002-02-14 ES ES02712360T patent/ES2383667T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 MX MXPA03007233A patent/MXPA03007233A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 CN CNB028048229A patent/CN1237053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 SK SK1113-2003A patent/SK287721B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 IL IL15734202A patent/IL157342A0/xx unknown
- 2002-02-14 EP EP02712360A patent/EP1361215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 CZ CZ2003-2251A patent/CZ305024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 NZ NZ527552A patent/NZ527552A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 DK DK02712360.3T patent/DK1361215T3/da active
- 2002-02-14 CA CA002437954A patent/CA2437954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 US US10/468,062 patent/US6841681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 AT AT02712360T patent/ATE550325T1/de active
- 2002-02-14 UA UA2003087498A patent/UA75113C2/uk unknown
- 2002-02-14 AU AU2002232190A patent/AU2002232190B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 SI SI200230978T patent/SI1361215T1/sl unknown
- 2002-02-14 KR KR1020037010708A patent/KR100714735B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-11 IL IL157342A patent/IL157342A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 ZA ZA200306225A patent/ZA200306225B/en unknown
- 2003-08-13 NO NO20033592A patent/NO326000B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-23 CY CY20121100304T patent/CY1112599T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190084921A1 (en) | Method of preparation of 4-isopropylamino-1-butanol | |
| HU230371B1 (hu) | Eljárás kinolin-karboxaldehid-származék és közbenső termék előállítására | |
| US20080015365A1 (en) | Method for Producing 1,3-Dioxolan-4,6-Dione Compound | |
| JPS6046104B2 (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
| EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| EP0990647B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| EP0086678A1 (fr) | Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires | |
| JP4442107B2 (ja) | インドール化合物の製造方法 | |
| WO2003082860A1 (fr) | Procedes de production de compose indole | |
| JP4590749B2 (ja) | キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法 | |
| WO2010004580A2 (en) | Process for preparing indole derivatives | |
| JPH09286777A (ja) | ３−（ジアリールメチレン）オキシインドール誘導体の製造方法 | |
| JP4496584B2 (ja) | キノリルプロペナールの製造法 | |
| JP4896539B2 (ja) | ３−アルキル−４，４’−ビフェノールの製造方法及び３−アルキル−４，４’−ビフェノールと３，３’−ジアルキル−４，４’−ビフェノールとの混合物の製造方法 | |
| JP2000344722A (ja) | ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法 | |
| JP2006508082A (ja) | ２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法 | |
| CN116655520A (zh) | 6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法 | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
| WO2001053265A1 (fr) | Procede de preparation de quinolylpropenal | |
| JPH0820577A (ja) | 水性媒質中でエナミンを製造する方法 | |
| JP2002193896A (ja) | ２−ベンジルアニリンの製造法 | |
| JP2002128761A (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |